ВОРИКАЗ

Состав

Действующее вещество: вориконазол;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит 50 мг или 200 мг вориконазола;

Другие составляющие: крахмал прежелатинизированный, лактозы моногидрат, натрия кроскармелоза, повидон К-30, тальк, магния стеарат, Opadry II white (лактозы моногидрат, гипромелоза, титана диоксид (Е 171), триацетин).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 50 мг: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «73» с одной стороны и «G» с другой;

Таблетки по 200 мг: белые или почти белые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «573» с одной стороны и «G» с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.

Код ATX J02A C03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния.

Вориконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность широкого спектра против видов Candida (включая резистентный к флуконазолу вид С. krusei и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans ) и проявляет фунгицидную активность против всех исследованных видов Aspergillus . Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидную активность против новых патогенных грибков, включая такие виды как Scedosporium или Fusarium, характеризующиеся ограниченной чувствительностью к существующим противогрибковым средствам. Механизм действия препарата заключается в угнетении реакции деметилирования 14α-стерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, являющимся главным звеном биосинтеза эргостерола.

Микробиологическая активность.

Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом, см. ниже подраздел «Клинический опыт применения») вориконазола была продемонстрирована в отношении различных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, ограниченное количество штаммов видов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii , различных видов Scedosporium spp. , включая S. apiospermum, S. prolificans и различных видов Fusarium .

Другие грибковые инфекции, против которых эффективный вориконазол (с частым частичным или полным ответом, см. ниже подраздел «Клинический опыт применения»), включают частные случаи инфекций, вызванных различными видами Alternaria , Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus , различными видами Clados Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera , Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus , различными видами Penicillium spp., включая P. marneffeiи, phyalophora richardsia, Phialophora richardsia . .

In vitro активность против клинических штаммов наблюдалась в отношении различных видов Acremonium , разных видов Alternaria , различных видов Bipolaris, различных видов Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола в диапазоне от 0,05 до 2 мкг/мл.

Продемонстрирована in vitro активность препарата против разных видов Curvularia и различных видов Sporothrix , но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.

Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, которые являются причиной инфекции. Терапию можно приступить к тому, как станут известны результаты культурных и лабораторных исследований; однако, как только результаты этих исследований станут доступны, следует соответственно скорректировать этиотропную терапию.

Виды, наиболее часто вызывающие инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei , причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л. .

Однако in vitro активность вориконазола против различных видов Candida не одинакова. В частности, для С. glabrata MIК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пределов чувствительности, установленных Европейским комитетом по тестированию чувствительности возбудителей к антимикробным средствам [EUCAST].

Пределы чувствительности EUCAST Таблица 1

Виды Candida и Aspergillus		Пределовые значения MIК (мг/л)
≤ S (чувствительный)	> R (резистентный)
Candida albicans 1		0,06	0,25
Candida dubliniensis 1		0,06	0,25
Candida glabrata		Доказательные данные недостаточны	Доказательные данные недостаточны
Candida krusei		Доказательные данные недостаточны	Доказательные данные недостаточны
Candida parapsilosis 1		0,125	0,25
Candida tropicalis 1		0,125	0,25
Candida guilliermondii 2		Доказательные данные недостаточны	Доказательные данные недостаточны
Предельные значения Candida, не связанные с видом 3		Доказательные данные недостаточны	Доказательные данные недостаточны
Aspergillus fumigatus 4		1	1
Aspergillus nidulans 4		1	1
Aspergillus flavus		Доказательные данные недостаточны 5	Доказательные данные недостаточны 5
Aspergillus niger		Доказательные данные недостаточны 5	Доказательные данные недостаточны 5
Aspergillus terreus		Доказательные данные недостаточны 5	Доказательные данные недостаточны 5
Предельные значения, не относящиеся к виду 6		Доказательные данные недостаточны	Доказательные данные недостаточны
1 Штаммы с величинами МИК, превышающие предельные значения «чувствительный/промежуточный», редки, или о них еще не сообщалось. Идентификацию любого из таких штаммов и тестирование его чувствительности к противогрибковым средствам необходимо выполнить повторно, и в случае подтверждения полученного результата штамм следует направить в референтную лабораторию. Штамм следует считать резистентным, пока не будут получены доказательства клинического ответа подтвержденных изолятов с показателем МИК, выше текущего граничного значения резистентности. В случае инфекций, вызванных нижеперечисленными видами, удавалось достичь клинического ответа на уровне 76%, если показатели МИК были ниже или равнялись эпидемиологическим предельным значениям. Следовательно, популяции C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis и C. tropicalis дикого типа считаются чувствительными. 2 Эпидемиологические предельные значения (эпидемиологические cut-off values (ECOFF)) для этих видов в целом выше, чем для C. albicans. 3 Предельные значения, не связанные с видом, были установлены главным образом на основе данных ФК/ФД и не зависят от распределения МИК конкретного вида Candida . Их используют только для микроорганизмов, для которых не существует собственных граничных значений. 4 Зона технической неопределенности составляет 2. Регистрировать как «R» со следующим примечанием: «В некоторых клинических ситуациях (неинвазивные формы инфекции) вориконазол можно применять при обеспечении достаточной экспозиции». 5 ECOFF для этих видов в целом выше, чем для A. fumigatus , на одно двухкратное разведение. 6 Предельные значения, не связанные с видом, не установлены.

Клинический опыт применения. В рамках этого раздела благоприятный результат применения препарата определен как полный или частичный ответ.

Инфекции, вызванные Aspergillus: эффективность в случае аспергиллеза у пациентов с неблагоприятным прогнозом. Вориконазол проявляет in vitro фунгицидную активность против различных видов Aspergillus . Эффективность вориконазола и его преимущества по выживанию пациентов по сравнению со стандартным препаратом амфотерицин В в качестве терапии первой линии острого инвазивного аспергиллеза были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием пациентов с нарушением иммунитета, получавших лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно с дозой нагрузки 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, после чего применяли поддерживающую дозу 4 мг/кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Путь введения мог быть изменен пероральным применением дозы 200 мг каждые 12 часов. Медиана продолжительности терапии вориконазолом внутривенно составляла 10 дней (2–85 дней). После терапии внутривенно медиана длительность применения вориконазола перорально составляла 76 дней (2-232 дня). Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных симптомов и рентгенографических/бронхоскопических изменений, которые были до начала лечения) наблюдался у 53% пациентов, применявших вориконазол, по сравнению с 31% пациентов, применявших препарат сравнения. Выживаемость пациентов за 84-дневный период на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем на фоне применения препарата сравнения, и были продемонстрированы клинически и статистически значимые преимущества вориконазола как относительно продолжительности периода до наступления летального исхода, так и продолжительности периода до отмены. препарата из-за его токсичности. Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования, в рамках которого был получен положительный результат применения препарата пациентам с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию трансплантат против хозяина и особенно церебральные инфекции (обычно ассоциированные со 100% летальностью). В этих исследованиях препарат изучали при лечении аспергиллеза придаточных пазух носа, церебрального, легочного и диссеминированного аспергиллеза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, злокачественными опухолями и СПИДом.

Кандидемия у пациентов без нейтропении. Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином B с последующим применением флуконазола в качестве терапии первой линии кандидемии была продемонстрирована в ходе открытого сравнительного исследования. Исследовались пациенты без нейтропении (в возрасте от 12 лет) с документально подтвержденной кандидемией. Пациенты с почечной недостаточностью не включались в исследование. Медиана продолжительности лечения в обеих исследуемых группах составляла 15 дней. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение согласно оценке Комитета по контролю данных слепого исследования был определен как исчезновение/уменьшение всех клинических симптомов инфекции вместе с эрадикацией Candida из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат для пациентов, не оценивавшихся через 12 недель после завершения терапии, рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа, благоприятный результат лечения наблюдался у 41% пациентов в обеих группах терапии.

В рамках вторичного анализа, в котором были использованы оценки Комитета по контролю данных исследования на момент последней точки времени, которая может быть оценена (завершение терапии или через 2, 6 или 12 недель после завершения терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составляла 65% и 71% соответственно. Частота благоприятного результата лечения по оценке исследователей в каждой из этих точек времени, которые могут быть оценены, приведена в таблице 2.

Таблица 2

Точка времени	Вориконазол (N=248)	Амфотерицин B → флуконазол (N=122)
Завершение терапии	178 (72 %)	88 (72 %)
2 недели после завершения терапии	125 (50 %)	62 (51 %)
6 недель после завершения терапии	104 (42 %)	55 (45 %)
12 недель после завершения терапии	104 (42 %)	51 (42 %)

Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida. Исследовали пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предыдущая противогрибковая терапия, в частности флуконазолом, была неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (у 15 – полный ответ, у 9 – частичный ответ). У пациентов, инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами, не относящимися к виду Candida albicans , благоприятный результат лечения вориконазолом наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированных C. krusei (у всех – полный ответ), и у 6 из 8 пациентов, инфицированных С. glabrata (у 5 – полный ответ, у 1 – частичный ответ). Данные по клинической эффективности подтверждались ограниченными данными по определению чувствительности возбудителей к препарату.

Инфекции, вызванные разными видами Scedosporium и Fusarium. Была продемонстрирована эффективность вориконазола против таких редких патогенных грибов, как Scedosporium и Fusarium .

У большинства пациентов, применявших вориконазол для лечения указанных выше редких инфекционных заболеваний, наблюдалась непереносимость или резистентность к ранее применявшимся противогрибковым средствам.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций – эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Вориконазол сравнивали с итраконазолом как средство первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании с участием взрослых и подростков, являющихся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Успех был определен как возможность проводить профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (непрерывно в течение > 14 дней) и выживаемость без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических. В модифицированную группу «выборка пациентов, которым было назначено лечение» (ИТТ-группа) вошли 465 реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, из которых 45% пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Кондиционирование было назначено 58% всех пациентов. Профилактика с использованием исследуемого препарата начиналась сразу после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток: 224 пациента получали вориконазол и 241 пациент получал итраконазол. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в

ИВС-группе составляла 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола.

Коэффициенты эффективности и другие вторичные критерии оценки эффективности представлены в таблице 3.

Таблица 3

Критерии эффективности	Вориконазол N=224	Итраконазол N=241	Разница в соотношениях и 95% доверительный интервал (ДИ)	P-значение
Эффективность в день 180*	109 (48,7%)	80 (33,2%)	16,4% (7,7%, 25,1%)**	0,0002**
Эффективность в день 100	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4% (6,6%, 24,2%)**	0,0006**
Продолжительность профилактики исследуемым препаратом не менее 100 дней	120 (53,6%)	94 (39,0 %)	14,6% (5,6%, 23,5%)	0,0015
Коэффициент выживания ко дню 180	184 (82,1 %)	197 (81,7%)	0,4% (-6,6%, 7,4%)	0,9107
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции ко дню 180	3 (1,3%)	5 (2,1%)	–0,7 % (-3,1%, 1,6%)	0,5390
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции ко дню 100	2 (0,9%)	4 (1,7%)	–0,8 % (-2,8%, 1,3%)	0,4589
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в период применения исследуемого препарата	3 (1,2%)	–1,2 % (-2,6%, 0,2%)	0,0813

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Разница в соотношениях, значения 95% ДИ и P-значения, полученные после поправки на рандомизацию.

Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции ко дню 180 и первичный критерий эффективности исследования, то есть эффективность на день 180, для пациентов с острым миелоидным лейкозом и кондиционированием соответственно представлены в таблице 4.

Таблица 4

Острый миелоидный лейкоз

Критерии эффективности	Вориконазол (N=98)	Итраконазол (N=109)	Разница в соотношениях и 95% доверительный интервал (ДИ)
Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180	1 (1,0%)	2 (1,8%)	–0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **
Эффективность в день 180*	55 (56,1 %)	45 (41,3 %)	14,7% (1,7%, 27,7%)***

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5%.

*** Разница в соотношениях и 95% ДИ получены после поправки на рандомизацию.

Таблица 5

Миелоаблативный режим кондиционирования.

Критерии эффективности	Вориконазол (N=125)	Итраконазол (N=143)	Разница в соотношениях и 95% доверительный интервал (ДИ)
Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180	2 (1,6%)	3 (2,1%)	–0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **
Эффективность в день 180*	70 (56,0 %)	53 (37,1 %)	20,1% (8,5%, 31,7%)***

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5%.

*** Разница в соотношениях и 95% ДИ получены после поправки на рандомизацию.

Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции – эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Вориконазол исследовали как средство вторичной профилактики в открытом несравнимом многоцентровом исследовании с участием взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Первоначальным критерием эффективности была частота развития предварительно подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В ИВС-группу входило 40 пациентов с предварительными инвазивными грибковыми инфекциями, в том числе 31 – с аспергиллезом, 5 – с кандидозом и 4 – с другими видами инвазивной грибковой инфекции. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ИВС-группе составляла 95,5 дня.

ПредварительноПодтвержденные или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции возникли у 7,5% (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориоза (оба были рецидивами предыдущей инвазивной грибковой инфекции). Коэффициент выживания в день 180 составил 80,0% (32/40), а в течение 1 года – 70,0% (28/40).

Продолжительность терапии. Во время исследований 705 пациентов применяли вориконазол дольше 12 недель, а 164 пациента – дольше 6 месяцев.

Дети. Группа, в состав которой входил 61 педиатрический пациент в возрасте от 9 месяцев до 15 лет с подтвержденными или подозреваемыми инвазивными грибковыми инфекциями, получала вориконазол. Эта группа включала 34 пациента в возрасте 2–12 лет и пациентов в возрасте 12–15 лет. Для большинства пациентов (57 из 61) предварительное применение противогрибковых препаратов было неэффективным. В терапевтических исследованиях принимали участие 5 пациентов в возрасте 12–15 лет, а остальные применяли вориконазол в рамках других программ. Основные заболевания этих пациентов включали злокачественные заболевания крови и апластическую анемию (27 пациентов) и хронический гранулематоз (14 пациентов). Самым распространенным грибковым заболеванием был аспергилез (43 из 61 пациента, 70%).

Исследование по определению интервала QTс. Для оценки влияния изучаемых средств на интервал QTс у здоровых добровольцев было проведено плацебо-контролируемое рандомизированное перекрестное исследование с разовым применением исследуемого препарата. В ходе исследования применялись три дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с начальным уровнем составляло 5,1, 4,8 и 8,2 мс после применения 800, 1200 и 1600 мг вориконазола и соответственно 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазола. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не достигло ≥ 60 мс относительно начального уровня. Превышение потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного участника исследования не наблюдалось.

Фармакокинетика

Общие фармакокинетические свойства. Фармакокинетика вориконазола исследовалась у здоровых добровольцев, у лиц с определенными особенностями и у пациентов. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергиллеза (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) фармакокинетические характеристики, которые исследовались, а именно: абсорбция, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики – были аналогичны соответствующим фармакокинетическим показателям у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола нелинейна благодаря его насыщенному метаболизму. При повышении дозы увеличение экспозиции более высокое, чем пропорциональное. Подсчитано, что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUCτ) в среднем в 2,5 раза. При пероральном применении препарата в режимах нагрузочных доз его плазменная концентрация, близкая к равновесной, достигается в течение первых 24 часов терапии. Если режим погрузочных доз не используют, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства лиц происходит его кумуляция с достижением равновесной плазменной концентрации вориконазола на 6 сутки.

Абсорбция.

Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с достижением Cmax через 1–2 ч. Абсолютная биодоступность вориконазола после перорального применения составляет 96%. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни Cmax и AUCτ снижались на 34% и 24% соответственно. Изменения рН желудочного сока не влияют на абсорбцию вориконазола.

Деление. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, что свидетельствует о значительном его распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58%.

Вориконазол был обнаружен в количестве, которое можно измерить, во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительно-исследовательской программы.

Метаболизм. Исследования in vitro показали, что вориконазол метаболизируется изоферментами цитохрома P450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Вориконазол характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью фармакокинетики.

В исследованиях in vivo было продемонстрировано, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что у 15–20 % пациентов азиатского происхождения будет присущ медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной расы количество лиц с медленным метаболизмом составляет 35%. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что у медленных метаболизаторов вориконазола экспозиция препарата (AUCτ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения – у гомозиготных быстрых метаболизаторов вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза более высокую экспозицию препарата, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, составляющий 72% всего количества меченных радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее 2% применяемой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось примерно 80% радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83% после многократного перорального применения. Большая часть (>94%) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения препарата.

Продолжительность полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч после перорального применения 200 мг препарата. Благодаря нелинейной фармакокинетике период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола.

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики. В 10 клинических исследованиях медианы средней и максимальной плазменных концентраций в плазме крови каждого отдельного пациента составляли 2425 нг/мл (интерквартальный диапазон 1193–4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (интерквартальный диапазон 2027–630). Связь между средней, максимальной и минимальной плазменной концентрацией вориконазола и его эффективностью не установлена.

Фармакокинетический и фармакодинамический анализ данных клинических исследований позволил идентифицировать связь между уровнем плазменных концентраций вориконазола и отклонением от нормы со стороны показателей функции печени и нарушениями зрения.

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Пол. В исследовании многократного применения вориконазола перорально уровни Cmax и AUCτ у здоровых молодых женщин были на 83% и на 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет) . В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥65 лет). В клинической программе не производилась коррекция дозы в зависимости от пола участников исследований. Профили безопасности и плазменные концентрации у женщин и мужчин были аналогичными. Следовательно, нет необходимости корректировать дозу препарата в зависимости от пола пациента.

Пациенты пожилого возраста. В клиническом исследовании многократного применения препарата перорально уровни Cmax и AUCτ у здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет) были соответственно на 61% и на 86% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых отличий уровней Cmax и AUCτ у здоровых женщин пожилого возраста (≥65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет).

В клинической программе не производилась коррекция дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между плазменной концентрацией и возрастом. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пожилых людей были подобными, поэтому нет необходимости корректировать дозу для пациентов пожилого возраста.

Дети. Рекомендованная доза препарата для перорального применения детям базируется на фармакокинетическом анализе данных, полученных от 112 детей с нарушением функции иммунной системы в возрасте от 2 до 12 лет и 26 детей с нарушением функции иммунной системы в возрасте от 12 до 17 лет. Применение многократных доз 3, 4, 7 и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно и многократных доз 4 мг/кг, 6 мг/кг и 200 мг 2 раза в сутки перорально (порошок для приготовления суспензии для перорального применения) оценивалось в 3 фармакокинетических исследованиях с участием детей. Нагрузочная доза 6 мг/кг 2 раза в сутки в первый день со следующими дозами 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно и 300 мг 2 раза в сутки перорально (таблетки) оценивалась в 1 фармакокинетическом исследовании с участием детей. У детей наблюдалась более выраженная межиндивидуальная вариабельность по сравнению со взрослыми.

Сравнение фармакокинетических параметров у детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUCτ) у детей после введения дозы нагрузки 9 мг/кг внутривенно была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения нагрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно. AUCτ у детей после применения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно сопоставима с AUCτ у взрослых после применения 3 и 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно. AUCτ у детей после применения поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 раза в сутки перорально сопоставима с AUCτ у взрослых после применения 200 мг 2 раза в сутки перорально. Экспозиция вориконазола после применения дозы 8 мг/кг внутривенно в 2 раза выше, чем при дозе 9 мг/кг перорально. Более высокая, чем для взрослых, поддерживающая доза для внутривенного применения детям отражает большую способность к элиминации в связи с большей массой печени относительно массы тела.

При приеме внутрь биодоступность препарата может быть снижена у детей с мальабсорбцией и очень низкой относительно возраста массой тела. В таких случаях рекомендуется использовать вориконазол внутривенно.

Нарушение функции почек. В исследовании применения разовой дозы 200 мг пациентам с нормальной функцией почек, пациентам с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина 41–60 мл/мин) и тяжелой степени (клиренс креатинина)

Нарушение функции печени. После разового перорального применения препарата (200 мг) у пациентов с легким или умеренным циррозом печени (классы А и В по классификации Чайлда – Пью) уровень AUC был на 233% выше, чем у лиц с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не оказывает влияния на связывание вориконазола с белками крови. В клиническом исследовании многократного применения препарата перорально уровень AUCτ был подобным у лиц с умеренным циррозом печени, применявших дозу 100 мг 2 раза в сутки, и у лиц с нормальной функцией печени, которые применяли по 200 мг 2 раза в сутки. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлда – Пью) отсутствуют.

Показания

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вориказ применяют взрослым и детям для лечения:

- инвазивного аспергиллеза;

- кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией;

- тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая С. krusei ), резистентных к флуконазолу;

- тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium .

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и потенциально угрожающими инфекциями вориконазол следует применять как стартовую терапию.

Противопоказания

- Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата.

- Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, хинидином или ивабрадином, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к удлинению интервала QTс и изредка – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт».

- одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать плазменную концентрацию вориконазола.

- Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг/сут, поскольку применение эфавиренза в таких дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрацию эфавиренза в плазме крови.

- Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раза в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению плазменной концентрации вориконазола у здоровых добровольцев (при необходимости применения более низких доз ритонавира см. раздел «Особенности применения»).

- Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к эрготизму.

- одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать плазменную концентрацию сиролимуса.

- одновременное применение с препаратами зверобоя.

- Одновременное применение с венетоклаксом в начале и во время фазы титрования дозы венетоклакса, поскольку вориконазол, вероятно, значительно повышает концентрацию венетоклакса в плазме крови и увеличивает риск развития синдрома лизиса опухоли (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий) .

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Вориконазол ингибирует активность и метаболизируется с помощью изоферментов цитохрома P450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны соответственно повышать или понижать плазменные концентрации вориконазола. Вориконазол имеет потенциал повышать плазменные концентрации субстанций, метаболизирующихся этими изоферментами цитохрома P450, в частности, это касается веществ, метаболизирующихся CYP3A4, поскольку вориконазол является мощным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу 6).

Исследования врачебного взаимодействия проводились с участием здоровых добровольцев, применявших вориконазол многократно перорально в дозе 200 мг 2 раза в сутки до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также применимы к другим группам пациентов и способам применения.

Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, одновременно принимающим другие лекарственные средства, пролонгирующие QTс-интервал. Также при наличии потенциала повышать плазменные концентрации субстанций, метаболизирующихся этими изоферментами цитохрома P450 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид и ивабрадин), одновременное применение противопоказано.

Информация о взаимодействии вориконазола и других лекарственных средств приведена в таблице 6. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики базируется на доверительном интервале 90% среднего геометрического коэффициента.

Символы и сокращения, использованные в таблице 6, и их значения:

↔ – находится в пределах 80–125 %;

↑ – выше 80–125 %;

↓– ниже 80–125 %;

* – двусторонние взаимодействия;

AUCτ – площадь под кривой над дозовым интервалом;

AUCt – площадь под кривой от времени «0» до времени с определяемым показателем;

AUC0-∞ – площадь под кривой от времени «0» до бесконечности;

Н/з – не применено.

Таблица 6

Лекарственное средство (механизм взаимодействия)	Взаимодействие, Среднее геометрическое изменений (%)	Рекомендации по одновременному применению
Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин и ивабрадин (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие исследования не проводились, повышение концентраций этих веществ в плазме крови может приводить к удлинению интервала QTс и редко – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт».	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Карбамазепин и барбитураты длительного действия, например фенобарбитал, мефобарбитал (мощные индукторы CYP450)	Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, вероятно, карбамазепин и барбитураты длительного действия могут значительно снижать плазменную концентрацию вориконазола.	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) 400 мг 1 раз в сутки вместе с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в день* 300 мг 1 раз в сутки одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки*	Cmax эфавиренза ↑ 38 % AUCτ эфавиренза ↑ 44 % Cmax вориконазола ↓ 61 % AUCτ вориконазола ↓ 77 % По сравнению с 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки: Cmax эфавиренза ↔ AUCτ эфавиренза ↑ 17 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 23 % AUCτ вориконазола ↓ 7 %	Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг 1 раз в сутки или выше противопоказано (см. «Противопоказания») При одновременном применении вориконазола и эфавиренза поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а дозу эфавиренза следует снизить до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует вернуться к начальной дозе эфавиренза (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»)
Алкалоиды спорыньи, например эрготамин и дигидроэрготамин (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать плазменные концентрации алкалоидов спорыньи и приводить к развитию эрготизма.	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Рифабутин (мощный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 350 мг 2 раза в сутки) 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки)	Cmax вориконазола ↓ 69 % AUCτ вориконазола ↓ 78 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↓ 4 % AUCτ вориконазола ↓ 32 % Cmax рифабутина ↑ 195 % AUCτ рифабутина ↑ 331 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 104 % AUCτ вориконазола ↑ 87 %	Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не преобладает. Поддерживающую дозу вориконазола можно повысить до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 до 350 мг перорально 2 раза в сутки (от 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки пациентам с массой тела ниже 40 кг) (см. См. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном применении рифабутина и вориконазола рекомендуется тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с рифабутином (таких как увеит).
Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) (мощный индуктор CYP450)	Cmax вориконазола ↓ 93 % AUCτ вориконазола ↓ 96 %	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Ритонавир (ингибитор протеаз) (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) Высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) Низкие дозы (100 мг 2 раза в сутки)*	Cmax и AUCτ ритонавира ↔ Cmax вориконазола ↓ 66 % AUCτ вориконазола ↓ 82 % Cmax ритонавира ↓ 25 % AUCτ ритонавира ↓ 13 % Cmax вориконазола ↓ 24 % AUCτ вориконазола ↓ 39 %	Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано (см. «Противопоказания»). Одновременное применение вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) следует избегать, если только польза не преобладает.
Препараты зверобоя (индуктор CYP450; индуктор P-гликопротеина) 300 мг трижды в сутки (одновременное применение из 400 мг вориконазола разово)	В независимом опубликованном исследовании AUC0-∞ вориконазола ↓ 59 %	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Венетоклакс (субстрат CYP3A)	Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать плазменные концентрации венетоклакса.	Одновременное применение вориконазола противопоказано в начале и во время фазы титрования дозы венетоклакса (см. «Противопоказания»). Для пациентов, принимающих стабильную суточную дозу венетоклакса, при одновременном применении с ингибиторами CYP3A дозу венетоклакса следует уменьшить, как указано в инструкции для медицинского применения венетоклакса. Состояние пациентов следует тщательно контролировать при появлении признаков токсичности.
Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат р-гликопротеина)	Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повлечь за собой значительное повышение плазменной концентрации эверолимуса.	Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку вориконазол может приводить к значительному повышению концентрации эверолимуса (см. «Особенности применения»).
Налоксегол (субстрат CYP3A4)	Хотя соответствующие исследования не проводились, вероятно, что вориконазол может повлечь за собой значительное повышение плазменной концентрации налоксегола.	Одновременное применение налоксегола и вориконазола не рекомендуется, поскольку недостаточно данных для предоставления четких указаний относительно дозирования налоксегола в такой ситуации (см. раздел «Особенности применения»)
Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4) 200 мг 1 раз в сутки	Cmax вориконазола ↑ 57 % AUCτ вориконазола ↑ 79 % Cmax флуконазола – н/з AUCτ флуконазола – н/з	Не установлено, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола необходимо во избежание этого эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом.
Фенитоин (Субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки)*	Cmax вориконазола ↓ 49 % AUCτ вориконазола ↓ 69 % Cmax фенитоина ↑ 67 % AUCτ фенитоина ↑ 81 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 34 % AUCτ вориконазола ↑ 39 %	Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не преобладает. При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при повышении поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 мг до 400 мг перорально 2 раза в сутки (со 100 мг до 200 мг в сутки перорально 2 раза в сутки пациентам с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»)
Летермовер (индуктор CYP2C9 и CYP2C19)	Cmax вориконазола ↓ 39 % AUC0-12 вориконазола ↓ 44 % С12 вориконазола ↓ 51 %	Если нельзя избежать одновременного применения вориконазола и летермовера, необходим мониторинг возможной потери эффективности вориконазола.
Антикоагулянты Варфарин (субстрат CYP2C9) 30 мг варфарина разово (одновременно с 300 мг вориконазола 2 раза в сутки) Другие пероральные кумарины, такие как фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9 и CYP3A4)	Максимальное протромбиновое время увеличивалось примерно вдвое Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов и, таким образом, вызвать продление протромбинового времени.	Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время и другие соответствующие показатели свертывания крови и соответствующую коррекцию доз антикоагулянтов.
Ивакофтор (субстрат CYP3A4)	Хотя исследования не проводили, вероятно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации ивакафтора и при этом будет возрастать риск побочных эффектов.	Рекомендовано снижение дозы ивакафтора
Бензодиазепины, например мидазолам, триазолам, алпразолам (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, вероятно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A4, и приводить к удлинению седативного эффекта.	Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов.
Толваптон (субстрат CYP3A4)	Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, вероятно, что вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации толваптана.	Если нельзя избежать одновременного применения вориконазола и толваптана, рекомендуется снизить дозу толваптана.
Иммуносупрессанты (субстраты CYP3A4) Сиролимус 2 мг разово Циклоспорин (при применении реципиентам, которые находятся в стабильном состоянии после трансплантации почек и постоянно получают циклоспорин) Такролимус 0,1 мг/кг разово	В независимом опубликованном исследовании Cmax сиролимуса ↑ в 6,6 раза, AUC0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз Cmax циклоспорина ↑ 13 % AUCτ циклоспорина ↑ 70 % Cmax такролимуса ↑ 117 % AUCt такролимуса ↑ 221 %	Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания») В начале терапии вориконазолом пациентам, уже применяющим циклоспорин, рекомендуется снижение дозы циклоспорина в 2 раза и тщательное наблюдение за его уровнем. Повышенный уровень циклоспорина ассоциируется с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень циклоспорина и при необходимости повысить его дозу. В начале терапии вориконазолом пациентам, уже применяющим такролимус, рекомендуется снижение дозы такролимуса до трети от начальной дозы и тщательный мониторинг уровня такролимуса. Повышенный уровень такролимуса ассоциировался с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса и повышать его дозу согласно показаниям
Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4) Оксикодон 10 мг разово	В независимом опубликованном исследовании Cmax оксикодона ↑ в 1,7 раза AUC0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раза	Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например гидрокодона). Рекомендуется тщательный и частый мониторинг побочных реакций, связанных с опиатами.
Метадон (субстрат CYP3A4) 32–100 мг 1 раз в сутки	Cmax R-метадона (активного) ↑ 31 % AUCτ R-метадона (активного) ↑ 47 % Cmax S-методона ↑ 65 % AUCτ S-метадона↑ 103 %	Рекомендуется постоянное наблюдение за развитием побочных реакций и токсических эффектов, ассоциированных с повышенной плазменной концентрацией метадона, включая удлинение интервала QT. Может потребоваться снижение дозы метадона
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (субстраты CYP2C9) Ибупрофен 400 мг разово Диклофенак 50 мг разово	Cmax S-ибупрофена ↑ 20 % AUC0-∞ S-ибупрофена ↑ 100 % Cmax диклофенака ↑ 114 % AUC0-∞ диклофенака ↑ 78 %	Рекомендуется частый мониторинг развития побочных реакций и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Может быть необходима коррекция дозы НПВП
Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) 40 мг 1 раз в сутки*	Cmax омепразола ↑ 116 % AUCτ омепразола ↑ 280 % Cmax вориконазола ↑ 15 % AUCτ вориконазола ↑ 41 % Метаболизм других ингибиторов протонной помпы, являющихся субстратами CYP2C19, также может подавляться вориконазолом, что может привести к повышению плазменных концентраций.	Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. В начале терапии вориконазолом пациентам, уже применяющим омепразол (40 мг или выше), рекомендуется снижение дозы омепразола вдвое.
Пероральные контрацептивы (субстраты CYP3A4, ингибиторы CYP2C19) Норетистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,035 мг 1 раз в сутки)	Cmax этинилэстрадиола ↑ 36 % AUCτ этинилэстрадиола ↑ 61 % Cmax норетистерона ↑ 15 % AUCτ норетистерона ↑ 53 % Cmax вориконазола ↑ 14 % AUCτ вориконазола ↑ 46 %	Рекомендуется частый мониторинг развития побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.
Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4) Альфентанил 20 мкг/кг разово (одновременно с налоксоном) Фентанил 5 мкг/кг разово	В независимом опубликованном исследовании AUC0-∞ альфентанила ↑ в 6 раз В независимом опубликованном исследовании AUC0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза	Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других структурно сходных с альфентанилом опиатов короткого действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например суфентанила). Рекомендуется частый мониторинг угнетения дыхания и побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов.
Статины, например ловастатин (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, вориконазол, вероятно, способен повышать плазменные уровни метаболизированных статинов CYP3A4, что может приводить к рабдомиолизу.	Рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы статинов
Производные сульфонилмочевины, например толбутамид, глипизид, глибурид (субстраты CYP2C9)	Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать уровень производных сульфонилмочевины в плазме крови и, таким образом, вызывать гипогликемию.	Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови. Рекомендовано рассмотреть целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины.
Алкалоиды барвинка, например винкристин и винбластин (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, известно, что вориконазол может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к развитию нейротоксических эффектов.	Рекомендовано рассмотреть целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка
Другие ингибиторы ВИЧ-протеазы, например саквинавир, ампренавир и нелфинавир* (ингибиторы CYP3A4)	Клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы, а метаболизм вориконазола может ингибироваться ингибиторами ВИЧ-протеазы.	Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов в отношении каких-либо проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности, а также следует рассмотреть целесообразность коррекции дозы.
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), например делавирдин, невирапин (субстраты и ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450)	Клинические исследования не проводились. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что метаболизм вориконазола может подавляться ННИОТ, а вориконазол может подавлять метаболизм ННИОТ. По результатам исследований влияния эфавиренза на вориконазол можно предположить, что метаболизм вориконазола может быть индуцирован ННИОТ	Рекомендуется проводить тщательный мониторинг состояния пациентов в отношении каких-либо проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности, а также следует рассмотреть возможность коррекции дозы.
Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450, повышающий рН желудочного сока) 400 мг 2 раза в сутки	Cmax вориконазола ↑ 18 % AUCτ вориконазола ↑ 23 %	Не требует коррекции дозы
Дигоксин (субстрат P-гликопротеина) 0,25 мг 1 раз в сутки	Cmax дигоксина ↔ AUCτ дигоксина ↔	Не требует коррекции дозы
Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4) 800 мг 3 раза в день	Cmax вориконазола ↔ AUCτ вориконазола ↔ Cmax индинавира ↔ AUCτ индинавира ↔	Не требует коррекции дозы
Антибиотики группы макролидов Эритромицин (ингибитор CYP3A4) 1 г 2 раза в сутки Азитромицин 500 мг 1 раз в сутки	Cmax и AUCτ вориконазола ↔ Cmax и AUCτ вориконазола ↔ Действие вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно	Не требует коррекции дозы
Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы) 1 г разово	Cmax и AUCt микофеноловой кислоты ↔	Не требует коррекции дозы
Кортикостероиды Преднизолон (субстрат CYP3A4) 60 мг разово	Cmax преднизона ↑ 11 % AUC0-∞ преднизона ↑34 %	Не требует коррекции дозы. За состоянием пациентов, проходящих длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (в том числе ингаляционными, например будесонидом и интраназальными кортикостероидами), следует внимательно наблюдать по дисфункции коры надпочечников как во время лечения, так и после его завершения (см. раздел «Особенности применения» )
Ранитидин (повышает рН желудочного сока) 150 мг 2 раза в сутки	Cmax и AUC вориконазола ↔	Не требует коррекции дозы

Особенности применения

Гиперчувствительность. Вориказ следует применять с осторожностью пациентам с гиперчувствительностью к другим производным азолам.

Продолжительность применения. Не следует применять вориконазол внутривенно дольше 6 месяцев.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTс. У пациентов с такими факторами риска, как кардиотоксическая химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт». Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с потенциально проаритмическими состояниями, такими как:

· врожденное или приобретенное удлинение интервала QTс;

· кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности;

· синусовая брадикардия;

· наличие симптомных аритмий;

· одновременное применение лекарственных средств, способных удлинять интервал QTс.

При применении вориконазола следует проводить мониторинг электролитных нарушений, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости нормализовать электролитный баланс. Исследование влияния на интервал QT разового применения вориконазола в дозах, до 4 раз превышавших обычную суточную дозу, было проведено с участием здоровых добровольцев. Ни у одного участника исследования продолжительность этого интервала не превышала потенциально клинически значимого порога 500 мс.

Гепатотоксичность. В клинических исследованиях при применении вориконазола редко наблюдались случаи тяжелых реакций со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались в первую очередь у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, такими как злокачественные заболевания крови. Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов с отсутствием других идентифицированных факторов риска. Функции печени обычно нормализовались после отмены терапии.

Мониторинг функций печени. Пациентов, применяющих Вориказ, следует регулярно осматривать гепатотоксичность. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функций печени (в частности, АСТ и АЛТ) в начале применения препарата Вориказ и по меньшей мере 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако если учитывая оценку соотношения риск-польза лечения продолжается, частота мониторинга может быть уменьшена до 1 раза в месяц при отсутствии изменений результатов печеночных проб.

Если результаты печеночных проб демонстрируют значительное повышение, применение препарата Вориказ следует прекратить, за исключением случаев, когда после медицинской оценки соотношения риск-польза целесообразно продолжение применения препарата.

Мониторинг функционального состояния печени следует проводить как для детей, так и для взрослых.

Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва.

Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии ОПН при применении препарата пациентами с тяжелыми заболеваниями. Эти пациенты одновременно с вориконазолом применяли нефротоксические лекарственные средства и сопутствующие заболевания, которые могли ухудшать функции почек.

Мониторинг функции почек. Следует проводить мониторинг состояния пациентов по поводу возможного нарушения функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов (особенно детей) с факторами риска развития острого панкреатита, как недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может потребоваться наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Серьезные побочные реакции со стороны кожи.

§ Фототоксичность. Применение вориконазола дополнительно связывалось с появлением таких реакций фототоксичности, как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Всем пациентам, включая детей, во время применения вориконазола рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей, носить защитную одежду и пользоваться солнцезащитным средством с высоким фактором защиты (SPF).

§ Плоскоклеточная карцинома кожи. Среди пациентов, у которых была зафиксирована плоскоклеточная карцинома кожи, были пациенты, ранее имевшие проявления реакций фототоксичности. При появлении реакций фототоксичности необходимо провести междисциплинарные консультации врачей, прекратить применение вориконазола, а также рассмотреть возможность применения других противогрибковых средств и направить пациента к дерматологу. Если лечение вориконазолом продолжается, врач-дерматолог должен регулярно и регулярно осматривать пациента с целью раннего выявления и лечения возможных предраковых поражений. При обнаружении предраковых поражений кожи или плоскоклеточной карциномы применение вориконазола необходимо прекратить (см. раздел «Длительное лечение» ниже).

§ Эксфолиативные реакции со стороны кожи. При применении вориконазола сообщали о случаях тяжелых побочных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. За состоянием пациентов с проявлениями сыпи необходимо тщательно наблюдать и прекратить применение вориконазола при наличии признаков прогрессирования заболевания.

Явления со стороны надпочечников. Надпочечниковая недостаточность возникала у некоторых пациентов вследствие применения других азолов (например кетоконазола).

Обратимые случаи недостаточности надпочечников наблюдались у пациентов, получавших вориконазол.

За состоянием пациентов, которые проходят длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (в том числе ингаляционными, например будесонидом и интраназальными кортикостероидами), следует внимательно наблюдать по дисфункции коры надпочечников как во время лечения вориконазолом, так и после его завершения (см. раздел «В другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Длительное лечение. При необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска; врачам следует рассмотреть возможность ограничения экспозиции препарата Вориказ.

О развитии нижеперечисленных тяжелых побочных реакций сообщалось в связи с длительным применением препарата Вориказ.

- Плоскоклеточная карцинома кожи наблюдалась у пациентов, некоторые из которых ранее сообщали о реакциях фототоксичности.

– Случаи неинфекционного периостита с повышением уровней фторидов и щелочной фосфатазы наблюдались у пациентов после трансплантации. При появлении боли в костях и рентгенографической картины, характерной для периостита, после консультации с соответствующими специалистами следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата Вориказ.

Дети. Безопасность и эффективность применения Вориказа детям до 2 лет не установлены. Вориконазол рекомендуется применять детям от 2 лет. У детей повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще. Как взрослым, так и детям необходим мониторинг функции печени. У пациентов в возрасте 2–12 лет пероральная биодоступность препарата может быть ограничена в связи с мальабсорбцией и очень низкой массой тела. Таким пациентам рекомендуется применять препарат внутривенно.

Частота развития реакций фототоксичности у детей выше. Поскольку сообщалось об эволюции к плоскоклеточной карциноме, необходимо принять строгие меры по обеспечению фотопротекции для этой категории пациентов. Детям, пострадавшим от фотостарения, например лентигиноз и эфелиды, необходимо избегать пребывания на солнце и рекомендовано дерматологическое наблюдение даже после окончания лечения.

Профилактика В случае возникновения связанных с лечением побочных реакций (гепатотоксичности, тяжелых кожных реакций, включая фототоксичность и плоскоклеточной карциномы, тяжелых или длительных расстройств зрения и периостита) следует рассмотреть возможность прекращения приема вориконазола и применения альтернативных противогрибковых препаратов.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450). При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный контроль уровня фенитоина. Одновременное применение вориконазола и фенитоина следует избегать, если только польза не преобладает над риском (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). При одновременном применении вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует повысить до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренза – уменьшить до 300 мг каждые 24 часа (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» другие виды взаимодействий»).

Рифабутин (мощный индуктор CYP450). При одновременном применении вориконазола и рифабутина необходим тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, которые могут вызвать рифабутин (например, увеит). Одновременное применение вориконазола и рифабутина следует избегать, если только польза не преобладает (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). Следует избегать одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), если только польза для пациента от применения вориконазола не преобладает над риском (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эверолимус (субстрат CYP3А4, субстрат р-гликопротеина). Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол влечет за собой значительное повышение концентрации эверолимуса. До сих пор информации о дозовом режиме недостаточно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Налоксегол (субстрат CYP3A4). Одновременное применение вориконазола и налоксегола не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол значительно повышает концентрацию налоксегола. Пока недостаточно данных для предоставления четких указаний по дозировке налоксегола в такой ситуации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метадон (субстрат CYP3A4). При одновременном применении метадона и вориконазола рекомендуется тщательное обследование развития побочных реакций и проявлений токсичности, которые могут вызвать метадон (включая удлинение интервала QTс), поскольку уровни метадона повышаются при одновременном применении вориконазола. Может возникнуть необходимость снижения дозы метадона (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов короткого действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, сходных по структуре альфентанила и метаболизирующихся CYP3A4 (таких как суфентанил). Может быть необходим частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (включая более длительную продолжительность мониторинга дыхательных функций), поскольку при одновременном применении опиатов короткого действия с вориконазолом период полувыведения альфентанила продлевается в 4 раза, а также с обзора данных одного исследования одновременное применение фентанила и вориконазола привело к повышению среднего уровня AUC0-∞ фентанила.

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов длительного действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия метаболизирующихся CYP3A4 (например гидрокодона). Может быть необходим частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводит к значительному снижению Сmax и AUCτ вориконазола у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола обеспечило бы исчезновение этого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом.

Вспомогательные вещества.

Лактоза. Препарат содержит лактозу, поэтому не следует применять пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, общая недостаточность лактазы и мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Натрия. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль/л натрия (23 мг) на таблетку. Пациентам, соблюдающим диету с низким содержанием натрия, следует сообщить, что это лекарственное средство практически не содержит натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность. Доказательные данные применения препарата Вориказ беременным женщинам отсутствуют.

В исследованиях на животных наблюдались токсические эффекты со стороны репродуктивной функции. Потенциальный риск применения препарата для человека не установлен.

Вориконазол можно назначать в период беременности только в том случае, если польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть при применении препарата, всегда следует применять эффективные противозачаточные средства.

Период кормления грудью . Экскреция вориконазола в грудное молоко не исследовалась, поэтому в случае начала терапии препаратом Вориказ кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшение фертильности у самцов и самок животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Применение Вориказа может умеренно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Применение препарата может вызвать транзиторные и обратимые нарушения зрения, включая нечеткость зрения, измененное/усиленное зрительное восприятие и/или фотофобию. При возникновении таких симптомов следует избегать потенциально опасной активности, например, управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Вориказ следует применять не менее 1 часа перед или после приема пищи.

Перед началом применения препарата и в течение его применения необходим мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости – их коррекция.

Лечение.

Взрослые. Для достижения в первый день плазменных концентраций, близких к равновесным, терапию препаратом следует начинать с соответствующего режима доз нагрузки перорально или внутривенно. Учитывая высокую биодоступность препарата при его пероральном применении (96%), при наличии клинических показаний можно изменять путь введения препарата с в/в на пероральный и наоборот.

Подробные рекомендации по дозировке приведены в таблице 7.

Таблица 7

Схема применения	При пероральном применении
	Пациенты с массой тела 40 кг или более *	Пациенты с массой тела менее 40 кг *
Погрузочные дозы (в течение первых 24 часов лечения)	400 мг каждые 12 часов	200 мг каждые 12 часов
Поддерживающие дозы (через 24 часа от начала лечения)	200 мг 2 раза в сутки	100 мг 2 раза в день

* В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно короче, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. При необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска.

Коррекция дозы для взрослых. Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в день перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально.

Пациентам с непереносимостью применения увеличенных доз препарата следует постепенно уменьшать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг).

Информация о применении препарата для профилактики приведена ниже.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактику следует начать в день трансплантации; Ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, определяемых по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно только в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина».

Дозировка.

Рекомендуемый режим дозирования для профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах (см. таблицы 7 и 8).

Продолжительность профилактики. Безопасность и эффективность использования вориконазола на протяжении более 180 дней не были должным образом изучены в клинических испытаниях.

Использование вориконазола в качестве профилактики в течение более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Нижеследующая информация касается как лечения, так и профилактики.

Корректировка дозы.

При появлении побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения терапии вориконазолом и назначения альтернативных противогрибковых средств.

Подбор дозы при одновременном применении с другими лекарственными средствами. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при повышении поддерживающей дозы вориконазола с 200 мг до 400 мг 2 раза в сутки перорально (со 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг).

Комбинации вориконазола и рифабутина следует избегать. Но при необходимости применения такой комбинации поддерживающую дозу вориконазола можно увеличить с 200 мг до 350 мг 2 раза в сутки перорально (со 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг).

Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при повышении поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижении дозы эфавиренза на 50%, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавиренза.

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетические свойства вориконазола при его пероральном применении. Нет необходимости в коррекции дозы препарата пациентам с нарушениями функций почек от умеренной до тяжелой степени.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, выводимого в течение сеанса гемодиализа длительностью 4 ч, недостаточно для возникновения необходимости в коррекции дозы препарата.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени (классы А или В по классификации Чайлда – Пью) рекомендуется применять обычные режимы погрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо снизить вдвое.

Исследования применения Вориказа пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлда – Пью) не проводились.

Информация о безопасности вориконазола при применении пациентам с отклонениями в результате печеночных проб (аспартаттрансаминаза (АСТ), аланинтрансаминаза (АЛТ), щелочная фосфатаза и общий билирубин более чем в 5 раз превышают верхний предел нормы) ограничена.

Применение препарата Вориказ ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функций печени тяжелой степени следует только тогда, когда польза преобладает над потенциальным риском. Следует осуществлять тщательное наблюдение за состоянием пациентов с нарушением функции печени относительно развития токсических эффектов препарата.

Педиатрические пациенты. Препарат применяют детям от 2 лет. Безопасность и эффективность применения Вориказа детям до 2 лет не установлены.

Дети 2–12 лет и дети 12–14 лет с массой тела 50 кг.

Таблица 8

Схема применения	Внутривенно вориконазол	Перорально вориконазол
Погрузочные дозы (в течение первых 24 часов)	9 мг/кг каждые 12 часов	Не рекомендуется
Поддерживающая доза (после первых 24 часов)	8 мг/кг 2 раза в сутки	9 мг/кг 2 раза в сутки (максимальная доза составляет 350 мг 2 раза в сутки)

Рекомендуется начинать терапию внутривенно, а возможность применения препарата перорально следует рассмотреть только после достижения значимого клинического улучшения состояния. Следует отметить, что внутривенная доза 8 мг/кг обеспечит экспозицию вориконазола, примерно в 2 раза больше при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Детям 12–14 лет с массой тела ≥ 50 кг и 15–17 лет независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазола, как и для взрослых.

Подбор дозы детям 2–12 лет и детям 12–14 лет с массой тела 50 кг. Если ответ пациента на лечение недостаточен, дозу можно увеличивать по 1 мг/кг (или по 50 мг, если первоначально применялась максимальная доза 350 мг перорально). Если пациент не переносит лечение, дозу следует снижать по 1 мг/кг (или по 50 мг, если первоначально применялась максимальная доза 350 мг перорально).

Применение препарата пациентам в возрасте 2–12 лет с почечной или печеночной недостаточностью не исследовали.

Дети.

Вориконазол рекомендуется применять детям от 2 лет. Безопасность и эффективность применения Вориказа детям до 2 лет не установлены. Дозовый режим препарата нельзя установить, основываясь на имеющейся информации. Как взрослым, так и детям необходимо проводить мониторинг функции печени.

У пациентов в возрасте от 2 до 12 лет пероральная биодоступность препарата может быть ограничена в связи с мальабсорбцией и очень низкой массой тела. Таким пациентам рекомендуется применять вориконазол внутривенно.

Передозировка

Сообщалось о 3 случаях непреднамеренной передозировки. Все 3 случая наблюдались у детей при внутривенном применении вориконазола в дозе, до 5 раз выше рекомендованной. Единственной побочной реакцией была фотофобия продолжительностью 10 мин.

Антидот к вориконазолу неизвестен.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма.

Побочные реакции

К наиболее распространенным побочным реакциям относились ухудшение зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, аномальные результаты печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе.

В общем, побочные реакции по своей степени тяжести были от легкого до умеренного. Анализ данных по безопасности не продемонстрировал никаких клинически значимых отличий в зависимости от возраста, расы или пола пациента.

Поскольку большинство исследований были открыты, ниже отмечены все побочные реакции, которые могут иметь причинно-следственную связь с применением препарата. Побочные реакции приведены по системам и классам органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и

Инфекции и инвазии.

Часто синусит.

Нечасто: псевдомембранозный колит.

Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисты и полипы).

Неизвестно: плоскоклеточная карцинома*.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: агранулоцитоз ¹ , панцитопения, тромбоцитопения ² , лейкопения, анемия.

Нечасто: недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия.

Редко: синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто гиперчувствительность.

Редко: анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы.

Нечасто: недостаточность надпочечников, гипотиреоз.

Редко: гипертиреоз.

Расстройства метаболизма и питания.

Очень часто: периферический отек.

Часто: гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики.

Часто депрессия, галлюцинации, тревога, бессонница, ажитация, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: судороги, синкопе, тремор, гипертония ³ , парестезия, сонливость, головокружение.

Нечасто отек головного мозга, энцефалопатия ⁴ , экстрапирамидные расстройства ⁵ , периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия.

Редко: печеночная энцефалопатия, синдром Гийена – Барре, нистагм.

Со стороны органов зрения.

Очень часто: ухудшение зрения ⁶ .

Часто: кровоизлияния в сетчатку.

Нечасто: окулогирный криз, расстройства со стороны зрительного нерва ⁷ , отек диска зрительного нерва ⁸ , склерит, блефарит, диплопия.

Редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Со стороны органов слуха и вестибулярной системы.

Нечасто: понижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердца.

Часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия.

Нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия.

Редко: желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм.

Со стороны сосудов.

Часто: артериальная гипотензия, флебит.

Нечасто: тромбофлебит, лимфангит.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.

Очень часто: затрудненное дыхание ⁹ .

Часто острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны желудочно-кишечной системы.

Очень часто: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

Часто: диспепсия, запор, хейлит, гингивит.

Нечасто: перитонит, панкреатит, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит, отек языка.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто отклонение от нормы результатов печеночных проб.

Часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит ¹⁰ .

Нечасто: печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: сыпь.

Часто: эксфолиативный дерматит, макулопапулезная сыпь, зуд, алопеция, эритема.

Нечасто: синдром Стивенса – Джонсона ⁸ , фототоксичность, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулезная сыпь, макулезная сыпь, экзема.

Редко: токсический эпидермальный некролиз ⁸ , медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) ⁸ , ангионевротический отек, актинический кератоз, псевдопорфирия, мультиформная эритема, псориаз, медикаментозная токсидермия.

Неизвестно: кожная красная волчанка*, веснушки*, лентиго*.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто: боли в спине.

Нечасто: артрит.

Неизвестно: периостит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто острая почечная недостаточность, гематурия.

Нечасто: некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Очень часто: пирексия.

Часто: боль в груди, отек лица ¹¹ , астения, озноб.

Нечасто: реакции в месте введения, гриппоподобные заболевания.

Результаты исследований.

Часто повышение уровня креатинина в крови.

Нечасто повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови.

* Побочные реакции, обнаруженные после выхода препарата на рынок.

¹ Включая фебрильную нейтропению и нейтропению.

² Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.

³ Включая ригидность затылочных мышц и тетанию.

⁴ Включая гипоксически ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию.

⁵ Включая акатизию и паркинсонизм.

⁶ См. пункт "Ухудшение зрения" в разделе "Побочные реакции".

⁷ После выхода препарата на рынок сообщалось о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»).

⁸ См. См. раздел «Особенности применения».

⁹ Включая одышку и одышку при физической нагрузке.

¹⁰ Включая медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность.

¹¹ Включая отек вокруг глаз, отек губ и отек рта.

Ухудшение зрения. В ходе клинических и терапевтических исследований очень часто наблюдалось ухудшение зрения (в частности нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, расстройства со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов гало, ночная слепота, осцилопсия, фотопсия, мерх, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стеклянного тела и ксантопсия), связанное с применением вориконазола. Такое ухудшение зрения носило обратимый характер и в большинстве случаев спонтанно исчезало в течение 60 минут; клинически значимых длительных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазола сообщалось об ослаблении симптоматики. Случаи ухудшения зрения были легкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными окончательными реакциями. Ухудшение зрения может быть связано с высокими концентрациями в плазме крови и/или дозами препарата.

Механизм возникновения расстройств зрения неизвестен, хотя, вероятнее всего, препарат влияет на сетчатку. Применение вориконазола привело к снижению амплитуды волн на электроретинограмме во время клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Изменения на электроретинограмме не прогрессировали в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола.

После выхода препарата на рынок сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения. См. раздел «Особенности применения».

Реакции со стороны кожи. У пациентов, применявших вориконазол в ходе клинических исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, но такие пациенты одновременно применяли многие другие лекарственные средства для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство высыпаний было легким или умеренным по степени тяжести. При применении вориконазола возникали тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса – Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко) и мультиформную эритему (редко).

При развитии сыпи следует тщательно наблюдать за состоянием пациента; при прогрессировании поражений применение препаратов вориконазола следует прекратить.

Сообщалось о редких случаях развития серьезных реакций фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно в течение длительного применения препарата.

Сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы у пациентов, применявших вориконазол в течение длительного времени; механизм этого не установлен.

Функциональные пробки печени. При применении вориконазола в ходе клинического исследования общая частота случаев повышения в > 3 раза от верхнего предела нормы (не обязательно считалось побочной реакцией) уровня трансаминаз составила 18,0% (319/1768) у взрослых и 25,8% (73/ 283) у детей, применявших вориконазол для терапии и профилактики. Отклонение от нормы функции печени может быть связано с высокими плазменными концентрациями и/или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы функции печени исчезали при дальнейшем применении препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применение вориконазола иногда связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, редко – гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом.

Профилактика

В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применения вориконазола и итраконазола с целью первичной профилактики взрослыми и подростками, являющимися реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции % пациентов по сравнению с 39,6 % пациентов в группе приема итраконазола. Побочные реакции со стороны печени, связанные с лечением, привели к окончательному прекращению применения исследуемого препарата у 50 пациентов (21,4%), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1%), получавших итраконазол.

Дети.

Безопасность вориконазола изучалась при участии 288 детей в возрасте 2–12 лет (169) и в возрасте от 12 до 18 лет (119), применявших вориконазол для профилактики (183) и терапии (105) в ходе клинических исследований. Безопасность вориконазола также изучалась с участием 158 детей в возрасте от 2 до 12 лет в рамках благотворительно-исследовательских программ. В целом профиль безопасности вориконазола у детей был аналогичным таковому у взрослых. Однако наблюдалась тенденция, связанная с более частым выявлением повышения уровня печеночных ферментов у детей по сравнению со взрослыми (частота повышения уровней трансаминаз у детей составляла 14,2% по сравнению с 5,3% у взрослых), отмеченная в клинических исследованиях как побочная реакция. Постмаркетинговый опыт указывает на то, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритема) может быть несколько выше, чем у взрослых. У 22 пациентов в возрасте до 2 лет при применении вориконазола в рамках благотворительно-исследовательской программы сообщалось о таких побочных реакциях, причинно-следственная связь которых с вориконазолом не может быть исключена: реакции фоточувствительности (1), аритмия (1), панкреатит (1) ), повышение уровня билирубина в крови (1), повышение уровня печеночных ферментов (1), сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1). Также сообщалось о развитии панкреатита у детей при применении препарата в постмаркетинговый период.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ^° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Гленмарк Фармасьютикалз Лимитед / Glenmark Pharmaceuticals Limited.

Адрес

Участок №2, Фаза-II, Фарма Зона, СЭЗ, Питампур, р-н Дхар, Мадхья Прадеш, 454775, Индия.

Plot No. 2, Phase II, Pharma Zone, SEZ, Pithampur, District Dhar, Madhya Pradesh, IN 454775, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины