АЛЬДУРАЗИМ®

Состав

Действующее вещество: ларонидаза;

1 мл раствора содержит 100 единиц действия (ОД) (приблизительно 0,58 мг) ларонидазы;

Другие составляющие: натрия хлорид, натрия дигидрофосфат моногидрат, натрия гидрофосфат гептагидрат, полисорбат 80, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесцирующий раствор, бесцветный или бледно-желтый цвет.

Фармакотерапевтическая группа

Ферменты. Лоронидаза. Код АТХ А16А В05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Заболевания, характеризующиеся накоплением мукополисахаридов, возникают при дефиците специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ). Мукополисахаридоз I типа (МПС I) – гетерогенное и многосистемное заболевание, характеризующееся дефицитом α-L-идуронидазы – лизосомальной гидролазы, катализирующей гидролиз дерматансульфата и гепарансульфата путем отщепления α-L-идуроновых конечных остатков. Уменьшение активности α-L-идуронидазы или ее отсутствие приводят к накоплению гликозаминогликанов, а именно дерматансульфата и гепарансульфата, во многих типах клеток и тканей.

Механизм деяния.

Основной принцип ферментозамещающей терапии состоит в восстановлении уровня ферментативной активности, достаточной для гидролиза накопленного субстрата и предотвращения его дальнейшего накопления. После введения путем внутривенной инфузии ларонидаз быстро покидает систему кровообращения и, увлекаясь клетками, попадает к лизосом – вероятнее всего, через манноза-6-фосфатные рецепторы.

Очищенная ларонидаза – гликопротеин с молекулярной массой 83 кДа. Ларонидаза образуется из 628 аминокислот после расщепления N-конца молекулы. Молекула содержит 6 N соединенных олигосахаридных сайтов модификаций.

Клиническая эффективность и безопасность.

Для оценки эффективности и безопасности лекарственного средства ^{Альдуразим} было проведено три клинических исследования. В одном из них оценивался главным образом эффект лекарственного средства ^{Альдуразим} на системные проявления МПС I, такие как высокая утомляемость, рестриктивное поражение легких, обструктивное поражение верхних дыхательных путей, уменьшение амплитуды движения суставов, гепатомегалия и нарушение зрения. Другое исследование было посвящено преимущественно изучению безопасности и фармакокинетики лекарственного средства ^{Альдуразим} у пациентов в возрасте до 5 лет; кроме того, оценивались некоторые показатели эффективности препарата. Третье исследование проводилось с целью изучения фармакодинамики и безопасности различных режимов дозирования лекарственного средства ^{Альдуразим} .

На сегодняшний день нет никаких клинических доказательств наличия преимуществ данного препарата для лечения неврологических проявлений заболевания.

Безопасность и эффективность лекарственного средства ^{Альдуразим} оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании третьей фазы с участием 45 пациентов в возрасте от 6 до 43 лет. К исследованию были привлечены пациенты со всеми фенотипами заболевания, однако у подавляющего большинства из них был представлен промежуточный фенотип и только у одного пациента был тяжелый фенотип. До исследования включали пациентов с форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ) менее 80% от расчетной величины, которые могли стоять в течение 6 минут и пройти расстояние в 5 метров. Пациенты получали либо лекарственное средство Альдуразим в дозе 100 ЕД/кг массы тела, либо плацебо 1 раз в неделю в течение 26 недель. Первичными конечными точками эффективности были изменения ФЖЕЛ (в процентах от расчетной нормальной ФЖЕЛ) и абсолютного расстояния, преодоленного пациентом во время теста с 6-минутной ходьбой (6МWТ). После этого все пациенты были вовлечены в открытую расширенную фазу этого исследования, где все они получали лекарственное средство ^{Альдуразим} в дозе 100 ЕД/кг массы тела 1 раз в неделю в течение еще 3,5 года (182 недель).

Через 26 недель терапии у пациентов, принимавших лекарственное средство ^{Альдуразим} , наблюдалось улучшение респираторной функции и способности к ходьбе по сравнению с группой, где применяли плацебо, как показано ниже.

Во время открытой расширенной фазы исследования наблюдалось улучшение и/или стабилизация этих эффектов в течение периода до 208 недель в группе Альдуразим^® /Альдуразим^® и в течение 182 недель в группе плацебо/Альдуразим^® , как показано в таблице ниже.

¹ Уменьшение процента от расчетной ФЖЕЛ не является клинически значимым за данный период времени, и абсолютный объем легких продолжал увеличиваться в соответствии с увеличением роста у пациентов детской популяции, продолжавших расти.

² В обеих группах полученные показатели превысили значение минимальной клинически значимой разницы (–0,24).

Из 26 пациентов, которые на момент включения в исследование имели чрезмерный объем печени, 22 пациента (85%) в конце исследования уже имели нормальные размеры печени. Также наблюдалось быстрое уменьшение уровня гликозаминогликанов в моче (мкг/мг креатинина) в первые 4 недели, и этот эффект удерживался до завершения исследования. Уровни ГАГ в моче уменьшились соответственно на 77% и 66% в группах плацебо/ ^{Альдуразим®} и ^{Альдуразим®} / ^{Альдуразим®} ; В конце исследования у 1/3 пациентов (15 из 45 пациентов) уровни ГАГ в моче достигли нормы.

Для учета гетерогенности в проявлениях заболевания у разных пациентов была разработана комбинированная конечная точка, объединившая клинически значимые изменения по 5 показателям эффективности (процент от расчетной нормальной ФЖЕЛ, дистанция 6MWT, амплитуда флексии в плечевом суставе, индекс апноэ-гипопное АГИ и остр ). Общая оценка ответа на терапию была такой: улучшение – у 26 пациентов (58%), без изменений – у 10 пациентов (22%) и ухудшение – у 9 пациентов (20%).

Открытое исследование второй фазы продолжительностью 1 год было направлено главным образом на оценку безопасности и фармакокинетики лекарственного средства ^{Альдуразим} у 20 пациентов в возрасте до 5 лет на время включения в исследование (из них 16 пациентов – с тяжелым фенотипом и 4 пациента – с промежуточным фенотипом). Пациенты получали инфузии лекарственного средства ^{Альдуразим} в дозе 100 ЕД/кг 1 раз в неделю в течение 52 недель. У 4 пациентов на 22 неделе исследования увеличились уровни ГАГ в моче, поэтому им была увеличена доза до 200 ЕД/кг, которую они принимали в течение последних 26 недель исследования.

Завершили исследование 18 пациентов. Лекарственное средство Альдуразим удовлетворительно переносилось при обеих схемах лечения. Средний уровень ГАГ в моче уменьшился на 50% на 13 неделе исследования и на 61% - на момент его завершения. После окончания исследования у всех пациентов наблюдалось уменьшение объема печени, а у 50% пациентов (9/18) объем печени был в рамках нормы. Доля пациентов с легкой гипертрофией левого желудочка снизилась с 53% (10/19) до 17% (3/18), а средняя масса левого желудочка с поправкой на площадь поверхности тела уменьшилась на 0,9 Z-баллов (n = 17). У нескольких пациентов наблюдалось увеличение роста (n=7) и массы тела (n=3) по возрастной Z-шкале. У самых молодых пациентов с тяжелым фенотипом (

Исследование четвертой фазы проводилось для оценки фармакодинамических эффектов на уровне ГАГ в моче, объем печени и показатель 6МWТ при применении различных режимов дозирования лекарственного средства Альдуразим^® . В ходе этого открытого исследования продолжительностью 26 недель 33 пациента с МПС I получали лекарственное средство ^{Альдуразим} в одном из четырех режимов дозирования: 100 ЕД/кг внутривенно 1 раз в неделю (рекомендуемая доза); 200 ЕД/кг внутривенно 1 раз в неделю; 200 ЕД/кг внутривенно 1 раз в 2 недели и 300 ЕД/кг внутривенно 1 раз в 2 недели. Никаких явных преимуществ применения доз выше рекомендованной выявлено не было. Режим дозирования 200 ЕД/кг внутривенно 1 раз в 2 недели может быть приемлемой альтернативой для пациентов, у которых введение инфузий один раз в неделю затруднено; однако неизвестно, является ли долгосрочная клиническая эффективность этих двух режимов дозировки эквивалентной.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства оценивались на 1-й, 12-й и 26-й неделях внутривенного введения ларонидазы в дозе 100 ЕД/кг массы тела путем инфузии продолжительностью 240 минут.

Сmax увеличивалось со временем. Объем распределения с течением времени уменьшался при продолжении лечения, что может быть связано с образованием антител и/или уменьшением объема печени.

Фармакокинетический профиль у пациентов в возрасте до 5 лет был подобным у пациентов старшего возраста и с менее тяжелым течением заболевания.

Ларонидаза – белок, поэтому следует ожидать, что его метаболическая деградация будет происходить путем пептидного гидролиза. Таким образом, не ожидается какого-либо клинически значимого влияния на нарушение функции печени на фармакокинетику ларонидазы. Элиминация почками считается второстепенным путем клиренса ларонидазы (см. «Способ применения и дозы»).

Показания

Мукополисахаридоз I типа (МПС I, α-L-идуронидазовая недостаточность): длительная ферментозамещающая терапия, лечение проявлений заболевания, не связанных с поражением нервной системы.

Противопоказания

Реакция гиперчувствительности тяжелой степени (например, анафилактическая реакция) на действующее вещество или любое из вспомогательных веществ (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования по изучению лекарственных взаимодействий препарата не проводились. Учитывая особенности метаболизма ларонидазы, лекарственные взаимодействия, опосредованные цитохромом Р450, кажутся маловероятными.

Нельзя применять лекарственное средство ^{Альдуразим} одновременно с хлорохином или прокаином из-за потенциального риска их влияния на внутриклеточный захват ларонидазы.

Особенности применения

Реакции, связанные с инфузией.

У пациентов, принимающих лекарственное средство Альдуразим, могут развиться реакции, связанные с инфузией, определяемые как любые связанные с применением препарата побочные явления, которые имели место непосредственно во время инфузии или возникли в день ее проведения (см. См. раздел «Побочные реакции»). Некоторые из таких реакций могут быть тяжелыми (см. ниже).

Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, получающих лечение лекарственным средством ^{Альдуразим} , и сообщать о любых случаях возникновения реакций, связанных с инфузией, реакций замедленного типа, а также о возможных иммунологических реакциях. Необходимо регулярно контролировать содержание антител и сообщать о результатах контроля.

Сообщалось о тяжелых побочных реакциях, связанных с инфузией, у пациентов с имеющимися в анамнезе тяжелыми заболеваниями верхних дыхательных путей. В связи с этим состояние таких пациентов следует продолжать тщательно контролировать и вводить лекарственное средство ^{Альдуразим} только в соответствующих клинических условиях, при наличии реанимационного оборудования, необходимого для оказания экстренной медицинской помощи.

Пациенты с обострением основных заболеваний имеют повышенный риск возникновения реакций, связанных с инфузией, в период применения лекарственного средства ^{Альдуразим} . Необходимо тщательно оценивать клиническое состояние пациента перед назначением лекарственного средства ^{Альдуразим} .

По данным, полученным при проведении клинического исследования третьей фазы, почти у всех пациентов следует ожидать образования IgG-антител до ларонидазы, обычно в трехмесячный срок с момента начала применения препарата.

При введении лекарственного средства ^{Альдуразим} пациентам, у которых наблюдаются образование антител или признаки побочных реакций, связанных с инфузией, следует проявлять осторожность (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Реакции, связанные с инфузией, которые наблюдались во время проведения клинических исследований, обычно удавалось контролировать путем уменьшения скорости инфузии, а также посредством премедикации антигистаминными и/или жаропонижающими препаратами (парацетамол или ибупрофен), после чего пациенты могли продолжать лечение.

Поскольку нет достаточного опыта восстановления лечения после длительного перерыва, нужно с осторожностью вводить препарат, поскольку существует повышенный риск реакций гиперчувствительности после перерыва в лечении.

В начале лечения лекарственным средством ^{Альдуразим} или при повторном введении после перерыва в лечении рекомендуется перед началом введения, примерно через 60 мин, применить антигистаминные и/или жаропонижающие препараты с целью минимизации возможности возникновения реакций, связанных с введением препарата. Если есть медицинские показания, может быть целесообразно применение премедикационных лекарственных средств с последующими инфузиями лекарственного средства ^{Альдуразим} .

При возникновении реакций легкой или средней степени тяжести, связанных с инфузией, может потребоваться применение антигистаминных препаратов и парацетамола/ибупрофена и/или уменьшение скорости введения до 1/2 по сравнению со скоростью введения, при которой возникли эти реакции.

При возникновении реакции тяжелой степени, связанной с инфузией, впервые инфузию следует приостановить до исчезновения симптомов; может быть целесообразно введение пациенту антигистаминных препаратов и парацетамола/ибупрофена. После этого возможно возобновление инфузии, но со скоростью, уменьшенной до 1/2–1/4, по сравнению со скоростью, при которой возникла эта реакция.

В случае повторных реакций средней степени тяжести, связанных с инфузией, или при повторном назначении препарата после первой реакции, связанной с инфузией, тяжелой степени следует рассмотреть целесообразность премедикации (антигистаминные средства и парацетамолом/ибупрофеном и/или кортикостероиды). введение до 1/2–1/4 от скорости, при которой реакция возникла в прошлый раз.

Как и при применении других белковых лекарственных средств для введения, при применении данного препарата возможно возникновение серьезных аллергоподобных реакций гиперчувствительности. При возникновении таких реакций рекомендуется немедленно прекратить введение лекарственного средства ^{Альдуразим} и начать соответствующее лечение. При этом следует руководствоваться действующими медицинскими стандартами оказания неотложной помощи.

Вспомогательные вещества.

Это лекарственное средство содержит 30 мг натрия на флакон, что эквивалентно 1,5% рекомендованного ВОЗ максимального суточного потребления с пищей 2 г натрия на взрослого человека и вводится в виде внутривенного раствора, разведенного в 0,9% растворе хлорида натрия (см. раздел « Способ применения и дозы. Следует быть осторожным при применении пациентам, применяющим натрий-контролируемую диету.

Отслеживание

С целью улучшения отслеживания биологических лекарственных средств, название и номер принимаемого препарата следует четко записывать.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность. На сегодняшний день нет достаточных данных о применении лекарственного средства ^{Альдуразим} беременным женщинам. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного опасного воздействия этого препарата на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поскольку потенциальный риск для человека неизвестен, не рекомендуется применять лекарственное средство ^{Альдуразим} в период беременности, кроме случаев, когда необходимость его применения очевидна.

Кормление грудью. Ларонидаза может проникать в грудное молоко. Поскольку данные о влиянии на новорожденных ларонидазы, попадающей с грудным молоком, отсутствуют, рекомендуется отказаться от грудного кормления на время лечения лекарственным средством ^{Альдуразим} .

Фертильность. На сегодняшний день нет достаточных данных о влиянии лекарственного средства ^{Альдуразим} на фертильность. Доклинические исследования не выявили никаких существенных негативных последствий.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Никаких исследований влияния этого лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось.

Способ применения и дозы

Способ применения и дозы

Терапия лекарственным средством ^{Альдуразим} должна проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с МПС I или с другими наследственными метаболическими заболеваниями.

Введение лекарственного средства ^{Альдуразим} необходимо проводить в соответствующем клиническом отделении с оборудованием для реанимации и интенсивной терапии, готовым к применению на случай возникновения неотложных состояний.

Дозировка

Рекомендуемый режим дозировки – 100 ЕД на 1 кг массы тела 1 раз в неделю путем внутривенной инфузии. Начальная скорость инфузии составляет 2 ЕД/кг/ч, которую можно увеличивать через каждые 15 мин при нормальной переносимости до максимальной скорости – 43 ЕД/кг/ч. Весь требуемый объем раствора необходимо ввести в течение примерно 3–4 часов. Информация о мерах премедикации приведена в разделе «Особенности применения».

Пациентам детского возраста не требуется корректировка дозы.

Безопасность и эффективность лекарственного средства ^{Альдуразим} для пациентов в возрасте от 65 лет не установлены, поэтому нет специальных рекомендаций по режиму дозирования для этих пациентов.

Безопасность и эффективность лекарственного средства ^{Альдуразим} для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не установлены, поэтому нет специальных рекомендаций по режиму дозирования для этих пациентов.

Приготовление и введение раствора

Каждый флакон лекарственного средства ^{Альдуразим} предназначен только для одноразового использования. Концентрат для приготовления раствора для инфузий разводить 0,9% раствором хлорида натрия для инфузий в асептических условиях. При введении приготовленного раствора рекомендуется использовать систему для внутривенных инфузий, оборудованную фильтром с размером пор 0,2 мкм.

Подготовка к инфузии лекарственного средства ^{Альдуразим®}

■ Определить необходимое количество флаконов препарата ^{Альдуразим} в соответствии с массой тела пациента. Приблизительно за 20 мин до применения необходимо вынуть флаконы из холодильника, чтобы раствор нагрелся до комнатной температуры (не выше 30 °C).

■ Перед разведением необходимо осмотреть каждый флакон относительно наличия частиц и прозрачности. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или бледно-желтого цвета без видимых частиц. Не использовать флаконы с раствором с видимыми частицами или измененной окраской.

■ Определить полный объем 0,9% раствора натрия хлорида, необходимый для введения в соответствии с массой тела пациента: 100 мл – если масса тела меньше или равна 20 кг, или 250 мл – если масса тела больше 20 кг.

■ Из флакона с 0,9% раствором натрия хлорида набрать количество раствора, равное объему лекарственного средства Альдуразим ^® , которое следует добавлять.

■ Набрать требуемый объем лекарственного средства Альдуразим ^® из флаконов и смешать набранные объемы.

■ Добавить необходимый объем концентрата лекарственного средства ^{Альдуразим} до 0,9% раствора хлорида натрия для инфузий.

■ Аккуратно перемешать полученный раствор для инфузий.

■ Перед использованием провести визуальную проверку полученного раствора и убедиться в отсутствии посторонних частиц. Использовать раствор, только если он прозрачен, бесцветен и не содержит посторонних частиц.

Разбавленный раствор необходимо применить немедленно. Разбавленный раствор пригоден к применению в течение не более 24 часов при хранении при температуре 2–8 °C (только в случае, когда приготовление раствора было выполнено в контролируемых и подтвержденных асептических условиях).

Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Применяют в педиатрической практике.

Передозировка

В настоящее время никаких сообщений о случаях передозировки не поступало.

Побочные реакции

Большинство побочных явлений, связанных с применением этого препарата, во время клинических испытаний были классифицированы как реакции, связанные с инфузией, и наблюдались у 53% пациентов, принявших участие в клиническом исследовании 3 фазы (с продолжительностью применения препарата до 4 лет). ), и у 35% пациентов в возрасте до 5 лет (с продолжительностью применения препарата до 1 года). Некоторые из этих реакций были тяжелыми. Со временем количество случаев таких реакций уменьшалось. Чаще наблюдались следующие побочные реакции (ПР) на препарат: головная боль, тошнота, боль в животе, сыпь, артралгия, боли в спине, боли в конечностях, приливы, пирексия, реакции в месте введения инфузии, повышение артериального давления, уменьшение насыщенности крови кислородом, тахикардия и озноб. По данным послерегистрационного надзора за реакциями, связанными с инфузией, сообщалось о случаях цианоза, гипоксии, тахипноэ, пирексии, рвоты, озноба и эритемы, при этом некоторые из этих реакций были тяжелыми. Побочные реакции, наблюдавшиеся в течение исследования 3 фазы и его расширенного периода у 45 пациентов в возрасте от 5 лет (продолжительность лечения – до 4 лет), приведены в таблице с использованием следующих критериев частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до редко (от ≥ 1/10 000 до редко (

У одного пациента с уже имеющимся обструктивным поражением дыхательных путей через 3 ч после начала введения инфузии (на 62-й неделе лечения) развилась тяжелая побочная реакция, проявившаяся крапивницей и обструкцией дыхательных путей и требовавшая проведение трахеостомии. Этот пациент имел положительную реакцию на IgE.

Кроме того, у нескольких пациентов, имевших в анамнезе тяжелые поражения верхних дыхательных путей и легких, обусловленные МПС I, развились тяжелые реакции, в частности бронхоспазм, остановка дыхания и отек лица (см. раздел «Особенности применения»).

Детская популяция

Список побочных реакций на лекарственное средство Альдуразим^® , зарегистрированных во время исследования второй фазы с участием в общей сложности 20 пациентов в возрасте до 5 лет, в основном с тяжелыми фенотипическими проявлениями заболевания, получавших препарат в течение периода до 12 месяцев, приведен ниже. Все эти побочные реакции были от легкой до средней степени тяжести.

В исследовании 4 фазы 33 пациента с МПС I получали лечение согласно одному из четырех режимов дозирования: 100 ЕД/кг массы тела внутривенно 1 раз в неделю (рекомендуемая доза); 200 ЕД/кг внутривенно 1 раз в неделю; 200 ЕД/кг внутривенно 1 раз в 2 недели или 300 ЕД/кг внутривенно один раз в 2 недели. Пациенты в группе рекомендуемой дозы имели наименьшее количество случаев ПР, а также реакций, связанных с инфузией. Профиль реакций, связанных с инфузией, был подобен тем, которые наблюдались в других клинических исследованиях.

Описание отдельных побочных реакций.

Иммуногенность

Практически у всех пациентов образовывались антитела IgG к ларонидазе. У большинства пациентов сероконверсия проходила в трехмесячный период после начала лечения; однако у пациентов до 5 лет с более тяжелыми фенотипическими проявлениями заболевания сероконверсия наблюдалась в большинстве случаев уже в первый месяц применения препарата (в среднем 26 дней по сравнению с 45 днями у пациентов в возрасте от 5 лет). До окончания исследования 3 фазы (или на момент преждевременного выбывания из исследования) по результатам радиоиммунной преципитации (РИП) антител не выявлялось у 13 из 45 пациентов, из них у трех пациентов отсутствовала сероконверсия. У пациентов с отсутствием или низким уровнем антител наблюдалось стабильное снижение уровня гликозаминогликанов (ГАГ) в моче, тогда как у пациентов с высокими титрами антител снижение уровня ГАГ было вариабельным. Клиническая значимость этого наблюдения неизвестна, поскольку последовательной взаимосвязи между уровнем IgG-антител и конечными точками клинической эффективности не наблюдалось.

Дополнительно во время исследований второй и третьей фазы у 60 пациентов был проведен тест на реакцию нейтрализации in vitro . У 4 пациентов (из которых 3 – участники исследования 3 фазы и один – по исследованию второй фазы) наблюдался пороговый или низкий уровень угнетения ферментативной активности ларонидазы in vitro , что, следует полагать, не влияет на клиническую эффективность и/или уменьшение уровня гликозаминогликанов в моче.

Наличие антител не кажется связанным с частотой возникновения реакций, связанных с инфузией, хотя момент наступления этих реакций обычно совпадал по времени с образованием IgG-антител. Образование антител IgE в достаточной степени не изучалось.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» при применении лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях в Государственный экспертный центр Минздрава Украины.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре 2–8 ºС (в холодильнике) в недоступном для детей месте.

Несовместимость

При отсутствии исследований оценки несовместимости этот препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

№1: по 5 мл во флаконе, по одному флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Заявитель

Джензайм Юроп Б. В., Нидерланды/ Genzyme Europe BV, the Netherlands.

Производитель

Маркировка и вторичная упаковка, контроль качества ГЛС (за исключением теста на стерильность), выпуск серии:

ДЖЕНЗАЙМ ЛИМИТЕД/ GENZYME LIMITED.

Окончательное наполнение флаконов (первичная упаковка), проведение теста на стерильность:

Веттер Фарма-Фертигунг ГмбХ энд Ко. КГ, Германия/ Vetter Pharma-Fertigung GmbH&Co. KG, Германия.

Окончательное наполнение флаконов (первичная упаковка), проведение теста на стерильность:

Джубилент XoллicтерСтиер ЛЛC, США/ Jubilant HollisterStierLLC, USA.

Вторичная упаковка, контроль качества ГЛС и выпуск серии:

Джензайм Ирланд Лимитед, Ирландия/ Genzyme Ireland Limited, Ireland

Адрес

37 ХОЛЛАНДС РОУД, ХАВЕРХИЛ, СВ9 8PU, Великобритания/

37 HOLLANDS ROAD, HAVERHILL, СВ9 8PU, Великобритания.

Эйзенбенштрассе 2-4, 88085 Лангенарген, Германия/

Eisenbahnstrasse 2-4, 88085 Langenargen, Германия.

3525 Норт Риджал Стрит, Спокан, WА 99207, США/

3525 North Regal Street, Spokane, WA 99207, США.

ИДА Индастриал Парк, Олд Килмеаден Роуд, Ватерфорд, Ирландия/ IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ирландия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины