ФТОРУРАЦИЛ АККОРД

Состав

Действующее вещество: фторурацил;

1 мл фторурацила 50 мг

Вспомогательные вещества: cоляна кислота, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций или для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или почти бесцветная жидкость во флаконе. При исследовании раствор должен быть без видимых механических включений.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластичес средства. Код АТХ L01В С02.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Фторурацил является аналогом урацила, компонента рибонуклеиновой кислоты. Считается, что препарат работает как антиметаболит. После внутриклеточного преобразования в активный дезоксинуклеотид он препятствует синтезу ДНК, блокируя преобразования дезоксиуридиловои кислоты в тимидиловой кислоту с помощью клеточного фермента тимидилат синтетазы. Фторурацил также может препятствовать синтеза РНК.

Фармакокинетика

После внутривенного применения фторурацил распределяется по жидкостях организма и выводится из крови в течение 3:00. Он преимущественно поглощается тканями, активно делятся, и опухолями после превращения в его нуклеотид. Фторурацил легко проходит через СМЖ и ткани мозга. После введения период полувыведения фторурацила из плазмы крови составляет приблизительно 16 минут и является дозозависимым. После однократного введения фторурацила примерно 15% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 6:00; более 90% дозы выводится из организма в течение часа. Остаток метаболизируется в печени до неактивных метаболитов с помощью обычных механизмов организма для урацила. Нарушение функции печени может замедлить метаболизм фторурацила, что потребует коррекции дозы.

5-фторурацил катаболизируется ферментом дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) в гораздо менее токсичного дигидро-5-фторурацила (FUH2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с получением 5-фтор-уреидопропионовои кислоты (FUPA). Наконец, β-уреидопропионаза расщепляет FUPA к α-фтор-β-аланина (FBAL), который выводится с мочой. Активность ДПД является фактором, ограничивающим скорость абсорбции. Дефицит ДПД может привести к повышению токсичности 5-фторурацила (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Показания

Фторурацил Аккорд показан для лечения таких злокачественных опухолей и состояний:

- в лечении метастатического колоректального рака;

- в качестве адъювантной терапии при раке толстой и прямой кишки;

- в лечении распространенного рака желудка;

- в лечении распространенного рака поджелудочной железы,

- в лечении распространенного рака пищевода

- в лечении распространенного или метастатического рака молочной железы;

- в качестве адъювантной терапии у пациентов с операбельным первичным инвазивным раком молочной железы;

- в лечении неоперабельной местнораспространенного плоскоклеточной карциномы головы и шеи у пациентов без предварительного лечения;

- в лечении местной рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномы головы и шеи.

Противопоказания

Фторурацил противопоказан в следующих случаях:

• повышенная чувствительность к фторурацила или к любой из вспомогательных веществ;

• тяжелые инфекционные заболевания (например, опоясывающий герпес, ветряная оспа);

• состояние тяжелого истощения

• угнетение костного мозга после лучевой терапии или после лечения другими противоопухолевыми препаратами

• лечение доброкачественных опухолей

• тяжелые нарушения функции печени

• применение фторурацила (5-FU) в комбинации с бривудина, соривудином и их аналогами. Бривудин, Соривудин и их аналоги являются мощными ингибиторами метаболизирующего фермента 5-FU дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

• полный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. Раздел «Особенности применения»);

• период беременности и кормления грудью (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особые меры безопасности

Руководство по обращению с цитотоксическими веществами. Фторурацил имеет вводить квалифицированный врач или под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противораковых химиотерапевтических лекарственных средств. Фторурацил для инъекций должен готовить для применения только специалист, прошедший обучение по безопасному применения этого лекарственного средства. Приготовление следует проводить в асептической кабинете или помещении, предназначенном для компоновки цитотоксических средств. В случае разлива работники должны одеть перчатки, маску на лицо, средство для защиты глаз и одноразовый фартук и собрать разлитый материал с помощью абсорбирующего материала, который держится в помещении для этой цели. Затем помещение следует очистить, а все загрязненные материалы следует положить в пакет или корзину для разлитых цитотоксических средств и запечатать его для дальнейшего сжигания.

Загрязнения. Фторурацил является раздражающим средством, поэтому следует избегать контакта с кожей и слизистыми оболочками. В случае контакта с кожей или глазами пораженный участок промыть большим количеством воды или физиологического раствора. Для лечения временного жжение кожи можно использовать крем гидрокортизона 1%. Следует обратиться к врачу в случае поражения глаз или при вдыхании или проглатывания препарата.

Меры первой помощи. При попадании в глаза: немедленно промыть водой и обратиться к врачу. При попадании на кожу: тщательно промыть водой с мылом и снять загрязненную одежду. При вдыхании и проглатывании: обратиться к врачу.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Были сообщения о том, что различные средства биохимически модулируют противоопухолевую эффективность или токсичность фторурацила. Обычно лекарственные средства включают метотрексат, метронидазол, лейковорин, интерферон-альфа и аллопуринол.

Эффективность и токсичность 5-фторурацила могут повыситься, если 5-фторурацил применять в комбинации с фолиновой кислотой. Побочные эффекты могут быть более выраженными, и может появиться тяжелая диарея. При введении 600 мг / м фторурацила (в / в болюсное введение 1 раз в неделю) вместе с фолиновой кислотой наблюдалась диарея с угрозой для жизни.

В сочетании с другими миелосупрессивными веществами требуется корректировка дозы. Сопутствующая или предыдущая лучевая терапия может потребовать снижения дозы. Может повыситься кардиотоксичность антрациклинов.

Следует избегать применения фторурацила в сочетании с клозапином в связи с повышенным риском агранулоцитоза.

О повышенной частоте возникновения церебрального инфаркта сообщали у пациентов с раком ротоглотки, которых лечили фторурацилом и цисплатином.

Были сообщения о значительном повышении ПВ и международного нормализованного отношения (МНО) у нескольких пациентов, которых было стабилизировано на терапии варфарином после начала режимов применения фторурацила.

Фермент дигидропиримидиндигидрогеназы (ДПД) играет важную роль в метаболизме фторурацила. Аналоги нуклеозидов, например, бривудин и Соривудин, могут вызывать повышение концентраций в плазме крови 5-фторурацила или других фторпиримидинов, что сопровождается токсическими реакциями. Поэтому следует выдержать интервал не менее в 4 недели между приемом фторурацила и бривудина, соривудином и их аналогов.

При необходимости следует определять активность фермента ДПД перед началом лечения фторпиримидинами.

Циметидин, метронидазол и интерферон могут повышать уровень 5-фторурацила в плазме крови, что приводит к повышению токсичности 5-фторурацила.

У пациентов, принимавших одновременно фенитоин и фторурацил, были сообщения о повышении концентрации фенитоина в плазме крови, что приводило к появлению симптомов токсичности фенитоина.

Фторурацил усиливает действие других цитостатических препаратов и лучевой терапии (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов, принимавших циклофосфамид, метотрексат и 5-фторурацил, добавление тиазидных диуретиков приводило к более выраженному уменьшению количества гранулоцитов по сравнению с пациентами, которые не принимали тиазиды.

Гепатотоксичность (повышение уровней щелочной фосфатазы, трансаминаз или билирубина) часто наблюдалась у пациентов, принимавших 5-фторурацил в комбинации с левамизолом.

У пациентов, страдающих раком молочной железы, сообщали о том, что комбинированная терапия с циклофосфамидом, метотрексатом, 5-фторурацилом и тамоксифеном повышала риск тромбоэмболических событий.

После одновременного применения винорелбина и 5-фторурацила / фолиевой кислоты может возникать серьезный мукозит с потенциальной угрозой для жизни.

Следует избегать вакцинации живыми вакцинами у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Особенности применения

Натрий: Фторурацил Аккорд содержит 7,78 ммоль (178,2 мг) натрия на максимальную суточную дозу (600 мг / ^м2). Это следует учитывать пациентам, которые соблюдают режим питания с контролем потребления натрия.

Лечение фторурацилом осуществляется под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения антиметаболитов, в условиях стационара, и имеет средства для регулярного мониторинга клинических, биохимических и гематологических эффектов во время и после применения.

Все пациенты должны быть госпитализированы в больницу для стартовой терапии.

При адекватном лечении фторурацилом обычно развивается лейкопения. Минимальное количество лейкоцитов обычно отмечают в период между 7-м и 14-м днем первого курса лечения, но иногда минимум может наблюдаться и через 20 дней. Количество лейкоцитов обычно нормализуется к 30-му дню.

Рекомендуется ежедневно контролировать количество тромбоцитов и лейкоцитов и прекращать лечение в случае уменьшения количества тромбоцитов до уровня менее 100 000 / мм ^3, а лейкоцитов - менее 3500 / мм ^3. При уменьшении количества лейкоцитов до 2000 / мм ^3, особенно при наличии нейтропении, рекомендуется госпитализировать пациента в больничный изолятор и принять меры для предотвращения развития системных инфекций.

Лечение также необходимо прекращать при появлении первых признаков стоматита или язв слизистой оболочки ротовой полости, тяжелой диареи, язв пищеварительного тракта, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, а также при кровотечении и кровоизлияниях любой локализации.

Разница между терапевтическими и токсическими дозами невелика. Маловероятно, что можно достичь терапевтического эффекта без некоторой токсического действия, поэтому необходимо тщательно отбирать пациентов для терапии и подбирать дозы. В случае тяжелой токсичности лечение следует прекратить.

Кардиотоксичность.

С терапией фторпиримидинами ассоциируется кардиотоксичность, включая инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, миокардит, кардиогенный шок, внезапный летальный исход и электрокардиографические изменения (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные явления чаще возникают у пациентов, получающих непрерывную инфузию 5-фторурацила, а не болюсные инъекции. Наличие в анамнезе ишемической болезни сердца является фактором риска возникновения побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Поэтому следует обращать внимание на пациентов, которые жаловались на боль в груди во время курса лечения, и пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе. Во время лечения фторурацилом следует регулярно контролировать функцию сердца. В случае возникновения тяжелой кардиотоксичности лечение следует прекратить.

Фторурацил следует с осторожностью назначать больным с нарушениями функции почек или печени, а также с желтухой. Сообщалось о случаях стенокардии, изменения на ЭКГ, редко - инфаркта миокарда после применения фторурацила. Следует также соблюдать осторожность при лечении пациентов, у которых во время предыдущих курсов терапии возникала боль в груди, а также пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе.

Энцефалопатия.

С постмаркетинговых источников известно о случаях энцефалопатии (включая гиперамонемичну энцефалопатию, лейкоэнцефалопатией), связанные с лечением 5-фторурацилом. Симптомами энцефалопатии является измененный психическое состояние, спутанность сознания, дезориентация, кома или атаксия. Если у пациента развивается любой из этих симптомов, следует немедленно прекратить и проверить уровень сывороточного аммиака. В случае повышенного содержания аммиака в сыворотке крови нужно принять меры для его снижения.

Необходима осторожность при введении фторурацила пациентам с нарушениями функции почек и / или печени, поскольку они имеют повышенный риск гипераммониемии и гиперамонемичнои энцефалопатии.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).

Активность ДПД является фактором, ограничивающим скорость катаболизма 5-фторурацила (см. Раздел «Фармакокинетика»), поэтому пациенты с дефицитом ДПД имеют повышенный риск токсичности, связанной с фторпиримидинами, включая, например, стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность.

Токсичность, связанная с дефицитом ДПД, обычно возникает во время первого цикла лечения или после повышения дозы.

Полный дефицит ДПД.

Полный дефицит ДПД встречается редко (0,01-0,5% представителей европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом ДПД имеют повышенный риск угрожающей жизни или летальной токсичности, поэтому им не следует применять препарат Фторурацил Аккорд (см. Раздел «Противопоказания»).

Частичный дефицит ДПД.

Частичный дефицит ДПД наблюдается у 3-9% представителей европеоидной расы. Пациенты с частичным дефицитом ДПД имеют повышенный риск тяжелой и потенциально угрожающей жизни токсичности. Для уменьшения этой токсичности следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы. Снижение начальной дозы может влиять на эффективность лечения. В случае отсутствия серьезной токсичности следующие дозы могут быть увеличены при условии тщательного мониторинга.

Тестирование для определения дефицита ДПД.

Рекомендуется проводить тестирование на фенотип и / или генотип до начала лечения Фторурацил Аккорд, несмотря на неопределенность относительно оптимальных методик тестирования до начала лечения. Следует рассмотреть соответствующие клинические рекомендации.

Генотипическая характеристика дефицита ДПД.

Предварительное тестирование на редкие мутации гена DPYD позволяет выявить пациентов с дефицитом DPYD. 4 варианта DPYD c.1905 + 1G> A (также известный как DPYD * 2A), c.1679T> G (DPYD * 13), c.2846A> T и c.1236G> A / HapB3 могут быть причиной полного отсутствия или снижения ферментативной активности ДПД. Другие редкие варианты также могут быть связаны с повышенным риском тяжелой или угрожающей жизни токсичности.

Известно, что некоторые гомозиготные и сложные гетерозиготные мутации в локусе гена DPYD (например, комбинации 4 вариантов с хотя бы 1 геном c.1905 + 1G> A или c.1679T> G) вызывают полную или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД.

Пациенты с определенными гетерозиготными вариантами DPYD (включая варианты c.1905 + 1G> A, c.1679T> G, c.2846A> T и c.1236G> A / HapB3) имеют повышенный риск тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами.

Частота гетерозиготного генотипа с.1905 + 1G> А в гене DPYD у представителей европеоидной расы составляет примерно 1%, с.2846A> T - 1,1%, с.1236G> A / HapB3 - 2,6-6,3%, с.1679T> G - 0,07-0,1%.

Данные о частоте 4 вариантов DPYD в других рас, кроме европейской, ограничены. На сегодня 4 варианта DPYD (c.1905 + 1G> A, c.1679T> G, c.2846A> T и c.1236G> A / HapB3) считаются практически отсутствуют у представителей африканской или азиатской расы.

Фенотипическая характеристика дефицита ДПД.

Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется измерения в плазме крови исходного уровня урацила - эндогенного субстрата ДПД.

Повышенные концентрации урацила до начала лечения связаны с повышенным риском его токсичности. Несмотря на неопределенность относительно пороговых значений ДПД, определяющие полный или частичный дефицит ДПД, уровень ДПД в крови ≥ 16 нг / мл и

Нуклеозидные аналоги, такие как бривудин и Соривудин, могут вызвать острое повышение концентрации фторурацила или других фторпиримидинов в плазме крови, что сопровождается токсическими эффектами. По этой причине интервал между применением фторурацила и бривудина или соривудином, а также их аналогов должен составлять 4 недели.

В случае применения бривудина пациентам, которые лечатся фторурацилом, необходимо принять эффективные меры, чтобы уменьшить токсичность фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Все мероприятия следует направить на предотвращение системным инфекциям и дегидратации.

Следует избегать вакцинации с помощью живых вакцин пациентам, которые получают фторурацил, в связи с возможностью развития тяжелых инфекций или инфекций с летальным исходом. Следует избегать контакта с лицами, которые недавно были вакцинированы протиполиомиелитною вакциной.

Пациентам не рекомендуется длительное пребывание на солнце из-за риска фотосенсибилизации.

Препарат следует применять с осторожностью больным, получили высокие дозы лучевой терапии на область таза.

Терапевтический лекарственный мониторинг 5-фторурацила.

Терапевтический лекарственный мониторинг 5-фторурацила может способствовать улучшению клинических результатов у пациентов, регулярно получают инфузии 5-фторурацила, снижению токсичности и увеличению эффективности. Предполагается, что AUC составит от 20 до 30 мг × ч/л.

Комбинация 5-фторурацила и фолиевой кислоты.

Профиль токсичности фторурацила может быть повышен или изменен при одновременном применении фолиевой кислоты. Наиболее распространенными проявлениями являются лейкопения, мукозит, стоматит и / или диарея, которые могут быть дозолимитирующим. При комбинированном применении фторурацила и фолиевой кислоты в случае развития токсичности дозу фторурацила следует уменьшать больше, чем если фторурацил применять отдельно. Токсический эффект наблюдался у пациентов, получавших эту комбинацию, качественно подобный токсического эффекта, который наблюдался у пациентов, получавших только фторурацил.

Желудочно-кишечная токсичность наблюдается чаще и может быть более тяжелой или даже угрожать жизни (особенно стоматит и диарея). В тяжелых случаях фторурацил и фолиновую кислоту следует отменить и начать поддерживающую внутривенную терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу, если наблюдаются стоматит (язвочки легкой и средней степени) и / или диарея (водянистые испражнения).

Особое внимание следует уделять при лечении пациентов пожилого возраста или ослабленных пациентов, поскольку такие пациенты могут иметь повышенный риск тяжелой токсичности.

Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции во время лечения фторурацилом и в течение 6 месяцев после окончания лечения.

По состоянию пациентов, принимающих фенитоин одновременно с фторурацилом, следует установить регулярное наблюдение, поскольку существует возможность повышения концентрации фенитоина в плазме крови.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Фторурацил строго противопоказан беременным женщинам и кормящим грудью. Адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин не проводили; однако сообщали о пороки развития плода и выкидыши у женщин, в период беременности применяли фторурацил. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности и применять эффективные методы контрацепции во время лечения фторурацилом и в течение 6 месяцев после окончания лечения. Если препарат применять в период беременности или если пациентка забеременела во время приема препарата, она должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода и необходимость генетической консультации.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает фторурацил в грудное молоко, поэтому, если женщина применяет фторурацил, кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

Мужчинам, которые получают фторурацил, рекомендуется использовать надежные средства контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после ее прекращения. Вопрос о криоконсервации спермы следует решить до начала лечения из-за вероятности необратимого бесплодия вследствие терапии фторурацилом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследования о влиянии на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводили. Фторурацил может вызывать побочные эффекты, такие как тошнота и рвота. Он может также оказывать неблагоприятное воздействие на нервную систему и зрение, что может препятствовать управлению автотранспортом или со сложным оборудованием.

Способ применения и дозы

Фторурацил Аккорд нужно применять только под наблюдением квалифицированного врача с большим опытом работы в области противоопухолевой химиотерапии.

Во время лечения состояние пациента необходимо тщательно и часто контролировать. Перед лечением следует взвесить риск и пользу для каждого отдельного пациента.

Взрослые

Подбор соответствующей дозы и схема терапии зависят от состояния пациента, типа рака, который необходимо лечить, а также в зависимости от того, применяется фторурацил в качестве монотерапии или в комбинации с другими видами терапии.

Количество применяемых циклов должен определять врач в зависимости от местных лечебных протоколов и руководств, принимая во внимание эффективность лечения и переносимость препарата.

Начинать лечение необходимо в условиях стационара.

Снижение дозы рекомендуется больным в следующих случаях:

- кахексия;

- тяжелая хирургическая операция в предыдущие 30 дней

- ухудшение функции костного мозга

- наличие нарушений функции печени или почек.

У пациентов, в т. ч. больных пожилого возраста, получающих фторурацил, перед введением каждой дозы необходимо контролировать гематологической (количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов), желудочно-кишечную (стоматит, диарея, желудочно-кишечное кровотечение), а также неврологическую токсичность и в случае необходимости уменьшить дозу фторурацила или прекратить.

Необходимость коррекции дозы или отмены препарата зависит от появления побочных реакций. При гематологической токсичности, например снижении лейкоцитов (≤ 3500 / мм) и / или тромбоцитов (≤ 100000 / мм), возможно прекращения лечения. Вопрос о возобновлении лечения должен принимать врач в зависимости от клинической ситуации.

Колоректальный рак

5-фторурацил применяется в лечении рака толстой и прямой кишки в многочисленных видах режима лечения. 5-фторурацил желательно применять вместе с фолиновой кислотой. В режимах лечения, обычно используют, также применяется комбинация

5-фторурацила и фолиевой кислоты с другими химиотерапевтическими средствами, например, иринотекана (FOLFIRI и FLIRI), оксалиплатином (FOLFOX) или иринотекана и оксалиплатином вместе (FOLFIRINOX).

Диапазон доз 5-фторурацила, обычно применяется, варьирует от 200-600 мг / м ² поверхности тела. Доза также варьирует в зависимости от применения в виде болюсной инъекции или непрерывной инфузии.

Схемы дозирования также варьируют в зависимости от химиотерапевтического режима лечения, когда дозу 5-фторурацила можно вводить каждую неделю 2 раза в месяц или 1 раз в месяц.

Количество курсов варьирует в зависимости от режимов лечения, применяют и зависит от клинического решения, основанного на результативности лечения и переносимости. Применяют различные схемы терапии и дозировки. Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых, в т. ч. пациентов пожилого возраста, с распространенным или метастатическим колоректальным раком, приведены в качестве примера. Данные о применении этих комбинаций для лечения детей отсутствуют.

Схема с повторением курсов каждые два месяца

Каждые две недели в течение двух последовательных дней (дни 1 и 2 цикла) после инфузии 200 мг / ^м2 кальция фолината вводить препарат Фторурацил Аккорд течение 22 часов в дозе 400 мг / м ² двухчасовой болюсной инъекции с последующим проведением инфузии в дозе 600 мг / ^м2.

Схема с повторением курсов еженедельно

1 раз в неделю после инфузии кальция фолината в дозе 500 мг / м ² вводят препарат Фторурацил Аккорд в дозе 500 мг / м ² двухчасовой болюсной инъекции через час после начала инфузии кальция фолината. Цикл состоит из 6 еженедельных процедур с последующим перерывом продолжительностью 2 недели.

Схема с повторением курсов ежемесячно

В течение 5 последовательных дней после болюсного введения кальция фолината (20 мг / м ² поверхности тела) вводить препарат Фторурацил Аккорд в дозе 425 мг / м ² в болюсной инъекции; повторение курса каждые 4-5 недель.

В течение 5 последовательных дней после болюсного введения кальция фолината (200 мг / м ² поверхности тела) вводить препарат Фторурацил Аккорд в дозе 370 мг / м ² в болюсной инъекции; повторение курса каждые 4 недели.

Количество циклов повторения определяется по усмотрению врача и зависит от ответа на лечение и / или возникновения нежелательных побочных реакций. При применении схемы с повторением курсов еженедельно или ежемесячно комбинированная терапия обычно используется в течение 6 циклов.

Коррекция доз фторурацила при применении комбинированной терапии с Кальциумфолинат

При комбинированной терапии с Кальциумфолинат может возникать необходимость в коррекции доз препарата Фторурацил Аккорд и интервалов между его приемами в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитирующим токсических эффектов. Снижение доз кальция фолината не требуется.

Адъювантная химиотерапия рака толстой кишки в стадии III (T1-4 N1-2) после предварительного проведения лечебной резекции первичной опухоли

Можно порекомендовать следующие схемы дозирования в настоящее время:

Схема с повторением курсов еженедельно

Один раз в неделю в течение 6 недель после инфузии кальция фолината в дозе 500 мг / м ² поверхности тела вводить препарат Фторурацил Аккорд в дозе 500 мг / м ² поверхности тела путем двухчасовой болюсной инъекции через 1:00 после начала инфузии кальция фолината. Рекомендуется 6 циклов с двухнедельным интервалом между курсами лечения. Независимо от коррекции доз или перерывов терапии лечение не должно продолжаться более 1 года.

Схема лечения с низкой дозой фолиевой кислоты

В течение 5 дней подряд непосредственно после болюсного введения кальция фолината (20 мг / м ² поверхности тела) вводить препарат Фторурацил Аккорд в дозе 425 мг / м ² в болюсной инъекции в течение всего 6 циклов терапии. Циклы терапии повторяют после 4 и 8 недель, а затем через каждые 5 недель.

Корректировка дозы может быть необходимо в зависимости от токсичных побочных эффектов.

Таблица 1

Прерывание терапии при проявлении гематологической токсичности

показатели	рекомендации
лейкоциты Тромбоциты	Прерывание терапии к увеличению количества лейкоцитов (> 3500) и тромбоцитов (≥ 100000)
лейкоциты Тромбоциты	Прерывание терапии к увеличению количества лейкоцитов (> 3500) и тромбоцитов (≥ 100 000), однако не менее чем на 3 недели

Таблица 2

Прерывание терапии при проявлении желудочно-кишечного токсичности

признаки токсичности	рекомендации
Стоматит от слабого до умеренного степени и / или диарея легкой степени (2 раза в сутки)	Прерывание терапии до нормализации состояния больного
Стоматит тяжелой степени и / или диарея от умеренного до тяжелой степени (3-6 раз в сутки)	Прерывание терапии до нормализации состояния больного, однако не менее чем на 3 недели
Желудочно-кишечные кровотечения, изнурительная диарея (> 7 раз в сутки) и / или эксфолиативный дерматит	Остановить проведения терапии

Адъювантная химиотерапия рака прямой кишки на стадиях II (T3-4) и III (T1-4 N1-2) после предварительного проведения лечебной резекции первичной опухоли

В рамках радиохимиотерапии препарат Фторурацил Аккорд применять до начала лучевой терапии в дозе 500 мг / м ² поверхности тела путем болюсной инъекции с 1-го по 5-й день и на пятой неделе лечения. Во время дальнейшей лучевой терапии препарат Фторурацил Аккорд применять в той же дозе с 1-го по 3-й день на 9-м и 13-й неделе лечения и затем (на 4-м и 8-й неделе после завершения лучевой терапии) в дозе 450 мг / м ² поверхности тела путем болюсной инъекции с 1-го по 5-й день.

Распространенный рак поджелудочной железы

5-фторурацил желательно применять в комбинации с фолиновой кислотой или гемцитабином. Доза варьирует в диапазоне 200-500 мг / м ² поверхности тела в сутки в виде болюсной инъекции или инфузии в зависимости от режима, с повтором курсов.

Распространенный рак желудка

На данный момент рекомендуется периоперационная химиотерапия с режимом ECF (эпирубицин, цисплатин, 5-фторурацил). Рекомендуемая доза 5-фторурацила 200 мг / м ² поверхности тела в сутки в виде непрерывной инфузии в течение 3 недель. Рекомендуется проводить 6 курсов, однако это зависит от результативности лечения и переносимости лекарственного средства пациентом.

Распространенный рак пищевода

5-фторурацил обычно следует застосовуваы в комбинации с цисплатином или цисплатином и эпирубицином, или эпирубицином и оксалиплатином. Доза варьируется в диапазоне 200-1000 мг / м ² поверхности тела в сутки в виде непрерывной инфузии в течение нескольких суток с повтором курсов в зависимости от режима.

В случае видов рака, где поражена нижняя часть пищевода, обычно рекомендуется периоперативна химиотерапия с режимом ECF (эпирубицин, цисплатин, 5-фторурацил). Рекомендуемая доза 5-фторурацила 200 мг / м ² поверхности тела в сутки в виде непрерывной инфузии в течение 3 недель с повтором курсов.

Метастатическим раком молочной железы

5-фторурацил обычно следует применять в химиотерапевтическом режиме лечения в комбинации с циклофосфамидом и метотрексатом (CMF), или эпирубицином и циклофосфамидом (FEC), или метотрексатом и лейковорином (MFL). Обычный диапазон доз составляет 500-600 мг / м ² поверхности тела при внутривенном болюсном введении с повтором каждые 3-4 недели в случае необходимости. При адъювантной терапии первичного инвазивного рака молочной железы продолжительность лечения обычно составит 6 курсов.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

У пациентов с неоперабельными местнораспространенного опухолями, которые не проходили предварительного лечения:

• в составе комбинированной радиохимиотерапии (лучевая терапия плюс цисплатин / фторурацил) фторурацил применять в дозе 1000 мг / ^м2 поверхности тела путем 24-часовой непрерывной инфузии с 1-го по 5-й день курса лечения (повторение курса каждые 3 - 4 недели) .

При местном рецидиве и метастазах:

• в зависимости от общего состояния и при наличии сопутствующих заболеваний фторурацил применять в дозе 1000 мг / ^м2 поверхности тела путем 24-часовой непрерывной инфузии с

1-го по 5-й день курса лечения в комбинации с цисплатином (повторение курса каждые 3 недели) или с 1-го по 4-й день курса лечения в сочетании с карбоплатином (повторение курса каждые 3 недели).

Прекращение лечения, снижение дозы

Лечение фторурацилом нужно немедленно прекратить при появлении таких симптомов токсичности: лейкопения (

При гематологической токсичности, например снижении лейкоцитов (≤ 3500 / мм) и / или тромбоцитов (≤ 100000 / мм) возможно прекращения лечения. Вопрос о возобновлении лечения должен принимать врач в зависимости от клинической ситуации.

Почечная или печеночная недостаточность

С осторожностью применять больным с почечной или печеночной недостаточностью, при необходимости дозу препарата уменьшать.

Способ применения и дозы

Фторурацил обычно применять внутривенно в виде болюсной инъекции, многочасовой инфузии или непрерывной инфузии в течение от нескольких дней до нескольких недель. Очень важно строго соблюдать продолжительность инъекции / инфузии, выбранной схемы лечения.

В случае образования осадка в результате воздействия низких температур, повторно растворить его, нагрев лекарственное средство до 60 °C, сопровождая процесс тщательным встряхиванием. Перед применением дать остыть до температуры тела.

Продукт следует утилизировать, если раствор становится коричневого или темно-желтого цвета.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Дети.

Нет рекомендаций по лечению детей, поэтому не следует применять препарат в педиатрической практике.

Передозировка

Симптомы

Симптомы и признаки передозировки фторурацила качественно подобные побочных реакций, но обычно более выражены. В частности, могут возникнуть такие побочные реакции: тошнота, рвота, диарея, желудочно-кишечные язвы и кровотечения, угнетение функции костного мозга (в том числе тромбоцитопения, лейкопения и агранулоцитоз).

Лечение

Лечение заключается в прекращении приема препарата и проведении поддерживающих мероприятий. Пациентам необходимо проводить анализы крови на протяжении 4 недель после передозировки. В случае появления патологических изменений следует применять соответствующую терапию.

Побочные реакции

Ниже описаны побочные эффекты.

Оценка частоты: очень часто (≥1 / 10), часто (≥ 1/100 и нечасто (≥ 1/1000 и редко (≥ 1/10000 и очень редко (

Инфекции и инвазии: часто - инфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - миелосупрессия (проявление 7-10 суток, спад: 9-14 суток, выздоровления: 21-28 суток), нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, анемия и панцитопения часто - фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы: очень часто - бронхоспазм, угнетение иммунитета с повышенным риском инфекции; редко - генерализованные аллергические реакции, анафилактический шок, анафилактический шок.

Со стороны эндокринной системы: редко - увеличение общего количества тироксина (Т4), увеличение общего количества трийодтиронина (Т3).

Со стороны метаболизма и расстройства питания: часто - гиперурикемия.

Психические расстройства: нечасто - эйфория; редко - обратимая спутанность сознания; очень редко - дезориентация.

Со стороны нервной системы: нечасто - нистагм, головная боль, головокружение, симптомы болезни Паркинсона, пирамидальные признаки, эйфория, сонливость очень редко - симптомы лейкоэнцефалопатии, включая атаксию, острый мозжечковый синдром, дизартрию, спутанность сознания, дезориентацию, миастенией, афазии, судороги или кому, почечная недостаточность частота неизвестна - периферическая нейропатия, гиперамониемична энцефалопатия.

Со стороны органа зрения: системное лечение фторурацилом сопровождалось многочисленными симптомами офтальмологической токсичности. Нечасто - сильная слезотечение, нечеткость зрения, нарушение движения глаз, ретробульбарний неврит, диплопия, снижение остроты зрения, светобоязнь, конъюнктивит, блефарит, эктропион, дакриостеноз.

Со стороны сердца: очень часто - изменения на ЭКГ; часто - боль в груди, подобный боли при стенокардии; нечасто - аритмия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, миокардит, сердечная недостаточность, дилатационная кардиомиопатия, острая сердечная слабость, очень редко - остановка сердца, внезапная сердечная смерть; частота неизвестна - тахикардия, одышка, перикардит.

Кардиотоксические побочные реакции в основном появляются во время или в течение нескольких часов после первого цикла лечения. Существует повышенный риск кардиотоксичности у пациентов с ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией в анамнезе.

Со стороны сосудов: редко - церебральная, интестинальная и периферическая ишемия, синдром Рейно, тромбоэмболия, тромбофлебит; нечасто - гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - желудочно-кишечные побочные эффекты очень частыми и могут быть опасными для жизни: мукозит (стоматит, эзофагит, фарингит, проктит), анорексия, водянистая диарея, тошнота, рвота нечасто - обезвоживание, сепсис, образование язв в желудочно-кишечном тракте и кровотечение (может повлечь прекращение терапии), отторжение некротических масс.

Со стороны печени: нечасто - печеночноклеточного нарушения; очень редко - некроз печени (в частности с летальным исходом), склероз желчных путей, холецистит.

Со стороны кожи и подкожной ткани: очень часто - алопеция. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии наблюдался при длительной и непрерывной инфузии высокими дозами препарата. Синдром начинался с дизестезии ладоней и подошв, переходящее в боль и болезненность. Параллельно развивался отек и эритема рук и ног; нечасто - дерматит, изменения состояния кожи (например, сухость кожи, трещины, эритема, макулопапулезная сыпь с зудом), сыпь, крапивница, фотосенсибилизация, гиперпигментация кожи, полосатая гиперпигментация или депигментация вблизи вен. Изменение ногтевых пластинок (например, диффузная поверхностная синяя пигментация, гиперпигментация, дистрофия ногтей, боль и утолщение ногтевого ложе, паронихия) и онихолизис.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - нарушение сперматогенеза и овуляции.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень часто - медленное заживление ран, носовое кровотечение, общая слабость, утомляемость, астения частота неизвестна - лихорадка, обесцвечивание вен вблизи мест ввода.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакции.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакции после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг баланса польза / риск лекарственного средства. В случае возникновения каких-либо лекарственных реакций следует сообщить работников здравоохранения.

Срок годности

Срок годности закрытого флакона:

2 года.

Флакон после вскрытия: следует немедленно применить после открытия.

Срок годности после разведения

При применении Химическая и физическая стабильность при применении на протяжении 24 часов при температуре 25 °C с глюкозой 5%, хлоридом натрия 0,9% для инъекций или водой для инъекций в концентрации 0,98 мг/мл фторурацила.

С микробиологической точки зрения продукт следует применять немедленно. Если его не использовано немедленно, время и условия хранения перед применением является ответственностью пользователя и обычно не должны превышать 24 ч при температуре 2-8 °C, если только разведения было проведено в месте с контролируемыми и валидированного асептических условиях.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C. Не хранить в холодильнике но не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Фторурацил несовместим с фолиновой кислотой, карбоплатин, цисплатин, цитарабином, диазепамом, доксорубицином, дроперидолом, филграстимом, нитратом галлия, метотрексатом, метоклопрамидом, морфином, ондансетроном, винорельбином и другими антрациклинами, парентеральным питанием. Приготовленные растворы являются щелочными, поэтому не рекомендуется смешивать их с кислыми лекарственными средствами. При отсутствии исследований совместимости это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 250 мг / 5 мл или 500 мг / 10 мл, или 1000 мг / 20 мл, или 2500 мг / 50 мл, или 5000 мг / 100 мл раствора для инъекций или для инфузий во флаконах из прозрачного стекла типа I, закупоренных пробками, обжать алюминиевыми колпачками с флипом. По 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Аккорд Хелскеа Лимитед, Великобритания.

Адрес

Первый этаж, Сэйдж Хаус, 319 Пиннер Роуд, Хэрроу, НА1 4HF, Великобритания.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины