БАГЕДА

Состав

Действующее вещество: leflunomide;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит лефлуномиду 10 мг или 20 мг;

Другие составляющие: гидроксипропилцеллюлоза; лактоза, моногидрат; лактоза безводная; крахмал кукурузный прежелатинизированный; повидон К 30; магния стеарат; натрия крахмалгликолят (тип А); кремния диоксид коллоидный безводный;

Таблетки по 10 мг: пленочное покрытие Opadry^® II White 85F18422 (спирт поливиниловый; титана диоксид (E 171); макрогол; тальк);

Таблетки по 20 мг: пленочное покрытие Opadry^® II Yellow 85F220095 (спирт поливиниловый; макрогол; титана диоксид (E 171); тальк; железа оксид желтый (Е 172); тaртразин алюминиевый лак (E 102); желтый мер 110)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 10 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, гладкие с обеих сторон, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета;

Таблетки по 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, гладкие с обеих сторон, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Селективные иммуносупрессивные средства. Код АТХ L04А А13.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Лефлуномид относится к болезнямодифицирующим антиревматическим средствам (ХМАЗ) с антипролиферативными свойствами. Обладает иммуномодулирующими/иммуносупрессивными свойствами, действует как антипролиферативное средство, а также проявляет противовоспалительные свойства.

Лефлуномид эффективен на животных моделях артрита и других аутоиммунных заболеваний и трансплантации, главным образом, если применяется во время фазы сенсибилизации. Показывает лучшее защитное действие на животных моделях аутоиммунных заболеваний, когда применяется на ранней стадии развития болезни.

Лефлуномид быстро и почти полностью метаболизируется до A771726, что считается ответственным за терапевтический эффект. Активный метаболит A771726 ингибирует фермент дигидрооротатдегидрогеназу и таким образом приводит к антипролиферативной активности.

Фармакокинетика

Лефлуномид быстро превращается в активный метаболит A771726 путем пресистемного метаболизма (открыванием кольца) в стенках кишечника и печени. Уровни неизмененного лефлуномида в плазме крови выявлялись редко. Единственным метаболитом, выявляемым в плазме крови, был A771726. Этот метаболит обуславливает главным образом всю активность лефлуномида в организме.

Абсорбция.

После перорального применения абсорбция лефлуномида составляет по меньшей мере от 82 до 95%. В стенках кишечника и печени быстро превращается в активный метаболит, A771726, путем системного метаболизма (открыванием кольца). Время достижения максимальной концентрации метаболита A771726 в плазме крови неодинаково: от 1 до 24 часов после разового применения.

В связи с очень длительным периодом полувыведения метаболита A771726 (приблизительно 2 недели) для обеспечения быстрого достижения его стабильных уровней применяется доза 100 мг в течение 3 суток. По оценкам, без погрузочной дозы для достижения стабильных концентраций в плазме крови может потребоваться почти 2 месяца приема доз лефлуномида.

При многократном применении у пациентов с ревматоидным артритом фармакокинетические параметры A771726 в диапазоне доз от 5 до 25 мг были линейными, а клинический эффект тесно связан с концентрацией A771726 в плазме крови и с суточной дозой лефлуномида.

При применении дозы лефлуномида 20 мг/сут средняя концентрация A771726 в плазме крови в стабильном состоянии составляет примерно 35 мкг/мл.

Деление.

В плазме человека метаболит A771726 в значительной степени связывается с белком (альбумином). Несвязанная фракция метаболита A771726 составляет около 0,62%. Связывание метаболита A771726 производится линейно в пределах диапазона терапевтической концентрации. У пациентов с ревматоидным артритом или ХПН связывание метаболита A771726 в плазме крови оказалось незначительно ослабленным и более вариативным. Экстенсивное связывание A771726 с белком может приводить к вытеснению других средств, которые в значительной степени связываются с белками. Однако результаты исследования взаимодействия при связывании с белками в условиях in vitro с применением варфарина в клинически целесообразных дозах взаимодействия не показали. Подобные исследования показали, что ибупрофен и диклофенак не вытесняли A771726, в то время как в присутствии толбутамида несвязанная фракция A771726 возрастала в 2–3 раза. A771726 вытеснял ибупрофен, диклофенак и толбутамид, однако несвязанная фракция этих средств росла только на 10–50%. Нет свидетельства того, что эти эффекты имеют клиническое значение. При высокой степени связывания с белками метаболит A771726 имеет низкий объем распределения (приблизительно 11 литров). Преимущественного поглощения эритроцитами не происходит.

Метаболизм.

Лефлуномид метаболизируется до одного основного (A771726) и многих второстепенных метаболитов, включая 4-трифторметиланилин (ТФМА). Метаболическое биопревращение лефлуномида в A771726 и последующий метаболизм A771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомных и цитозольных клеточных фракциях. Результаты исследований взаимодействия с применением циметидина (неспецифического ингибитора цитохрома P450) и рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450) указывают на то, что в условиях in vivo ферменты CYP участвуют в метаболизме лефлуномида только в незначительной степени.

Вывод.

Выведение метаболита A771726 происходит медленно, воображаемый клиренс – 31 мл/час. У пациентов период полувыведения составляет около 2 нед. После применения меченной радионуклидом дозы лефлуномида радиоактивность в одинаковых количествах наблюдалась в фекалиях, вероятно, за счет милиарного выведения, и в моче. A771726 продолжал выявляться в моче и фекалиях через 36 суток после разового приема. Основными метаболитами, которые выводились с мочой, были продукты глюкуронидов, производные лефлуномида (главным образом в образцах, отобранных от 0 до 24 ч) и производная оксалиновой кислоты метаболита A771726. Основным компонентом, выводимым кишечником, был метаболит A771726.

Было показано, что пероральное применение суспензии порошкообразного активированного угля или колестирамина приводит к быстрому и значительному увеличению скорости выведения A771726 и уменьшению его концентрации в плазме крови (см. раздел «Передозировка»). Считается, что это достигается за счет механизма желудочно-кишечного диализа и/или приостановки энтерогепатического метаболического цикла.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Результаты исследования фармакокинетики в этой группе пациентов показали, что фармакокинетика A771726 у субъектов, проходивших длительный перитонеальный диализ (ТПД), оказалась похожей на фармакокинетику у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение метаболита A771726 наблюдалось у субъектов, проходивших гемодиализ, что не обусловливалось экстрагированием лекарственного средства в диализате.

Пациенты с нарушением функций печени.

Данных по лечению пациентов с нарушением функций печени нет. Активный метаболит A771726 значительно связывается с белками и выводится за счет печеночного метаболизма и секреции желчи. Эти процессы могут нарушаться при дисфункции печени.

Дети.

Результаты исследования фармакокинетики в этой группе пациентов показали, что пациенты с массой тела ≤ 40 кг испытывают меньшее системное действие (определяется как Css) метаболита A771726 по сравнению со взрослыми пациентами с ревматоидным артритом.

Пациенты пожилого возраста.

Данные о фармакокинетике у лиц пожилого возраста (>65 лет) ограничены, однако соответствуют данным о фармакокинетике у взрослых младшего возраста.

Показания

· Активная фаза ревматоидного артрита у взрослых (как болезнедимофицирующее антиревматическое средство (ХМАЗ)).

· активная фаза псориатического артрита у взрослых.

Недавно полученное или одновременное лечение гепатотоксическими или гематотоксическими ХМАЗами (например метотрексатом) повышает риск возникновения серьезных побочных реакций; таким образом, назначая лечение лефлуномидом, следует тщательно взвесить соотношение польза/риск.

Переход с лефлуномида на другой ХМАЗ без дальнейшей процедуры отмывания (см. раздел «Особенности применения») также повышает риск серьезных побочных реакций, даже после длительного периода после перехода.

Противопоказания

· Повышенная чувствительность (особенно при наличии в анамнезе синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, мультиформной эритемы) к лефлуномиду, основному активному метаболиту терифлуномида или к другим компонентам лекарственного средства.

· нарушение функций печени.

· тяжелые иммунодефицитные состояния (в т. ч. СПИД).

· выраженные нарушения костно-мозгового кроветворения или выраженная анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения вследствие других причин (кроме ревматоидного или псориатического артрита).

· тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

· умеренная или тяжелая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений в этой группе больных).

· тяжелая гипопротеинемия (в т. ч. при нефротическом синдроме).

· период беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

· Применение женщинам репродуктивного возраста, не использующим надежную контрацепцию в период лечения и после лечения, если уровень активного метаболита в плазме крови составляет более 0,02 мг/л (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

· период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлуномидом!

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Исследование взаимодействий проводилось только при участии взрослых пациентов.

Лефлуномид.

Гепатотоксические и гематотоксические средства.

Усиление побочных реакций возможно в случае недавнего или одновременного с лефлуномидом применения гепатотоксических или гематотоксических средств, а также при применении этих средств после лечения лефлуномидом без учета периода, необходимого для полного выведения из организма (см. информацию о сочетании с другими способами лечения в разделе « Особенности применения»). Таким образом, на начальном этапе после перехода рекомендуется более кропотливый мониторинг уровня печеночных ферментов и гематологических характеристик.

Метотрексат.

В рамках небольшого исследования (n = 30) одновременного применения лефлуномида (в дозе от 10 до 20 мг/сут) с метотрексатом (в дозе от 10 до 25 мг в неделю) наблюдалось повышение уровней печеночных ферментов в 2–3 раза в 5 из 30 пациентов. Повышенные уровни ферментов вернулись в норму: у 2 пациентов с продолжением приема обоих средств, у 3 – после прекращения приема лефлуномида. Еще у 5 пациентов наблюдалось повышение уровней печеночных ферментов более чем в 3 раза. Все они тоже продолжили исследование, 2 – с продолжением приема обоих средств и 3 – после прекращения приема лефлуномида. Фармакокинетическое взаимодействие между лефлуномидом (в дозе 10–20 мг/сут) и метотрексатом (в дозе 10–25 мг/нед) у больных ревматоидным артритом не выявлено.

Вакцинация.

Клинические данные об эффективности и безопасности вакцинации в период применения лефлуномида отсутствуют, однако вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется. Следует учитывать длительный период полувыведения лефлуномида, когда планируется введение живой вакцины после прекращения применения лекарственного средства.

Варфарин и другие кумариновые антикоагулянты.

Сообщалось о случаях повышения протромбинового времени при одновременном приеме лефлуномида и варфарина. В клинико-фармакологическом исследовании наблюдалось фармакодинамическое взаимодействие варфарина с метаболитом A771726 (см. ниже). Поэтому при одновременном применении этих средств рекомендуется тщательный контроль МНО (международного нормализованного отношения).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и кортикостероиды.

Пациенты, получавшие лечение НПВС и/или кортикостероидами до начала лечения лефлуномидом, могут продолжать их прием одновременно с лефлуномидом.

Холестирамин и активированный уголь.

Пациентам, принимающим лефлуномид, не рекомендуется лечение холестирамином или порошкообразным активированным углем, поскольку это приводит к быстрому и значительному уменьшению концентрации A771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что это обусловлено нарушением рециркуляции метаболита А771726 в печени и тонкой кишке и/или нарушением желудочно-кишечного диализа.

Ингибиторы и индукторы цитохрома P450.

Исследования in vitro , проведенные на микросомах печени человека, подтвердили, что в метаболизме лефлуномида принимают участие изоферменты цитохрома P450 (CYP) 1A2, 2C19 и 3A4. Исследование взаимодействия in vivo лефлуномида с циметидином (неспецифическим слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450) показало отсутствие значимого влияния циметидина на системную экспозицию метаболита A771726. После применения однократной дозы лефлуномида добровольцам, принимавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450), максимальная концентрация метаболита А771726 в плазме крови возрастала примерно на 40%, тогда как площадь под кривой концентрация – время (AUC). Механизм данного эффекта неизвестен.

Пероральные контрацептивы.

В исследовании, в котором лефлуномид применяли одновременно с трехфазными пероральными контрацептивами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта последних обнаружено не было, а фармакокинетика метаболита А771726 находилась в пределах прогнозируемых диапазонов. Наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие пероральных контрацептивов с метаболитом A771726 (см. ниже).

Главный активный метаболит лефлуномида A771726.

Следующие исследования были проведены с целью изучения фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий главного активного метаболита лефлуномида A771726. Поскольку подобные лекарственные взаимодействия не могут быть исключены при применении лефлуномида в рекомендуемых дозах, результаты этих исследований и сформулированные рекомендации следует учитывать при лечении лефлуномидом.

Репаглинид (субстрат CYP2C8).

После повторных доз метаболита A771726 наблюдалось увеличение средних значений максимальной плазменной концентрации (Cmax) и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза соответственно), что подтверждает, что метаболит A771726 является ингибитором изофермента CYP2C8 in vivo . Поэтому рекомендуется мониторинг состояния пациентов, одновременно применяющих метаболизируемые средства с помощью изофермента CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, поскольку при этом возможно увеличение их системной экспозиции.

Воздействие на кофеин (CYP1A2 субстрат).

Применение повторных доз метаболита А771726 снижало средние значения Cmax и AUC кофеина (CYP1A2 субстрата) на 18 и 55% соответственно, что подтверждает предположение, что метаболит А771726 может быть слабым индуктором изофермента CYP1A2. Поэтому при одновременном применении со средствами, метаболизируемыми с помощью изофермента CYP1A2, такими как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин, следует соблюдать осторожность, учитывая возможное уменьшение их эффективности.

Субстраты транспортера органических анионов 3 (OAT3).

После повторных доз метаболита A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC цефаклора (в 1,43 и 1,54 раза соответственно), что подтверждает, что метаболит A771726 является ингибитором OAT3 in vivo . Поэтому при одновременном применении субстратов OAT3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность.

Субстраты белка устойчивости рака молочной железы (BCRP) и белка переносчика органических анионов B1 и B3 (OATP1B1/B3).

После повторных доз метаболита A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC розувастатина (в 2,65 и 2,51 раза соответственно). Однако не наблюдалось заметного влияния этого увеличения плазменной экспозиции розувастатина на активность ГМГ-КоА-редуктазы. При одновременном применении доза розувастатина не должна превышать 10 мг 1 раз в сутки. Относительно других субстратов BCRP (например, метотрексата, топотекана, сульфасалазина, даунорубицина, доксорубицина) и семейства субстратов белка-переносчика органических анионов (OATP1), особенно ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, симвастатино, симвастатина, симвастатина, симвастатина, симвастатина, симвастатина ), следует также соблюдать осторожность при их одновременном применении. Необходим тщательный мониторинг состояния пациентов по симптомам увеличения системной экспозиции этих средств и решению вопроса об уменьшении их дозы.

Пероральные контрацептивы (содержащие 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела).

После повторных доз метаболита A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC0-24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и Cmax и AUC0-24 левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза соответственно). Хотя не ожидается нежелательное влияние этого взаимодействия на эффективность пероральных контрацептивов, рекомендуется учитывать тип применяемого перорального противозачаточного средства.

Варфарин (субстрат CYP2C9).

Повторные дозы метаболита A771726 не влияют на фармакокинетику S-варфарина, что указывает на то, что метаболит A771726 не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Однако при одновременном применении метаболита A771726 с варфарином наблюдалось 25% снижение максимальных значений МНО по сравнению с таковыми при приеме только варфарина. Поэтому при одновременном применении с варфарином следует тщательно контролировать МНО.

Особенности применения

Не рекомендуется одновременное применение гепатотоксических или гематотоксических ХМАЗ (например, метотрексата).

Активный метаболит лефлуномида, A771726, имеет длительный период полувыведения, который обычно составляет от 1 до 4 недель. Могут возникать серьезные побочные реакции (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции) даже тогда, когда применение лефлуномида было прекращено. Таким образом, при возникновении таких токсических эффектов или по какой-либо другой причине следует быстро вывести из организма A771726 и провести процедуру отмывания лефлуномида (см. ниже). Эта процедура может повторяться в зависимости от клинических потребностей.

Процедуры выведения и другие рекомендуемые действия при желаемой или незапланированной беременности приведены в разделе «Применение в период беременности или кормления грудью».

Реакции со стороны печени.

При применении лефлуномида сообщалось о редких случаях тяжелого поражения печени, в том числе с летальным исходом. Большинство таких случаев возникало в течение первых 6 месяцев лечения. Часто при этом одновременно применяли другие гепатотоксические средства.

Считается целесообразным мониторинг и строгое соблюдение рекомендаций.

Следует проверять уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), глютамопируваттрансферазы (ГПТС) перед началом применения лекарственного средства, 1 раз в 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и через каждые 8 недель в дальнейшем.

При повышении уровней АЛТ, ГПТС в 2–3 раза выше верхнего предела нормы следует рассматривать возможность уменьшения дозы с 20 мг до 10 мг и еженедельно осуществлять мониторинг. Если повышение уровней АЛТ, ГПТС более чем в 2 раза выше верхнего предела нормы продолжается или если наблюдается повышение уровней АЛТ более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы, то применение лекарственного средства следует прекратить и начать процедуру отмывания. Рекомендуется продолжать мониторинг печеночных ферментов после прекращения лечения до возврата уровней печеночных ферментов в норму.

В связи с возможным возникновением дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется избегать употребления алкоголя при применении лекарственного средства.

Поскольку активный метаболит лефлуномида, A771726, в значительной степени связывается с белками и выводится за счет печеночного метаболизма и секреции желчи, предполагается повышение уровня метаболита A771726 в плазме крови у пациентов с гипопротеинемией. Лекарственное средство противопоказано пациентам с тяжелой формой гипопротеинемии или нарушением функций печени (см. «Противопоказания»).

Гематологические реакции.

Вместе с контролем уровней АЛТ перед началом лечения лефлуномидом, а также 1 раз в 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и 1 раз в 8 недель после его окончания следует проводить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

У пациентов с анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушением функции костного мозга или у пациентов с риском угнетения функции костного мозга существует повышенный риск гематологических расстройств. При возникновении таких эффектов следует рассматривать возможность процедуры отмывания лефлуномида (см. ниже) с целью уменьшения уровней A771726 в плазме крови.

В случае возникновения тяжелых гематологических эффектов, включая панцитопению, применение лекарственного средства и любых миелосупрессивных средств, следует прекратить и начинать процедуру отмывания лефлуномида.

Сочетание с другими лекарственными средствами.

Применение лефлуномида с противомалярийными средствами, которые назначают при ревматических заболеваниях (например хлорохином и гидроксихлорохином), препаратами золота для внутримышечного или перорального приема, D-пенициламином, азатиоприном и другими иммуносупрессивными средствами (за исключением доследств. Риск, связанный с комбинированной терапией, особенно при длительном лечении, не изучен.

Одновременное применение лефлуномида с гепатотоксическими или гематотоксическими ХМАЗ (например, метотрексатом) не рекомендуется.

Одновременное применение терифлуномида с лефлуномидом не рекомендуется, поскольку лефлуномид является исходным соединением для терифлуномида.

Переход на другие методы исцеления.

Поскольку лефлуномид надолго остается в организме, переход на другой ХМАЗ (например, метотрексат) без проведения процедуры отмывания (см. ниже) повышает вероятность дополнительных рисков даже после длительного периода после перехода (кинетическое взаимодействие, токсическое воздействие на органы).

Также недавно перенесенное лечение гепатотоксическими или гематотоксическими лекарственными средствами (например, метотрексатом) может приводить к усилению побочных реакций. Таким образом, начинать лечение лекарственным средством необходимо после тщательной оценки пользы/риска, а на начальном этапе после перехода рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента.

Реакции со стороны кожи.

При развитии язвенного стоматита следует прекратить применение лекарственного средства.

Во время применения лекарственного средства сообщалось об очень редких случаях синдрома Стивенса – Джонсона, токсического эпидермального некролиза и медикаментозной сыпи с высокой эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Если возникают реакции со стороны кожи и/или слизистой оболочки, которые дают основания для подозрения развития таких тяжелых реакций, применения лекарственного средства и других средств, которые могут быть связаны с возникновением таких реакций, следует немедленно прекратить и сразу начать процедуру отмывание лефлуномида. В таких случаях большое значение имеет полный вывод, а повторное применение лефлуномида противопоказано (см. «Противопоказания»).

При применении лефлуномида также сообщалось о развитии пустулезного псориаза и ухудшении существующего псориаза. В таком случае следует рассмотреть возможность отмены лечения, учитывая заболевание и анамнез пациента.

Риск инфекции.

Известно, что лекарственные средства с иммуносупрессивными свойствами, подобные лефлуномиду, могут вызвать у пациентов большую предрасположенность к инфекционным заболеваниям, включая оппортунистические инфекционные заболевания. Инфекционные заболевания могут быть более серьезными и таким образом могут требовать раннего и интенсивного лечения. В случае возникновения тяжелых неконтролируемых инфекционных заболеваний может потребоваться приостановка применения лекарственного средства и проведение процедуры отмывания лефлуномида.

При применении лефлуномида вместе с другими иммуносупрессивными средствами сообщалось о редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоцеребральной дистрофии (ПМЛД).

Перед применением лекарственного средства всех пациентов следует проверить на наличие активного и неактивного (латентного) туберкулеза. Это может включать историю болезни, возможные предварительные контакты с носителями туберкулеза и/или, если необходимо, соответствующий обзор (рентген легких, туберкулиновая проба и/или анализ интерферон-гаммы). Медицинские работники должны помнить о риске ложноотрицательных результатов туберкулиновой кожной пробы, особенно у тяжелобольных пациентов или пациентов, страдающих иммунодефицитными заболеваниями.

Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с туберкулиновой реактивностью из-за риска реактивации туберкулеза.

Со стороны дыхательной системы.

Сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких, а также частных случаях легочной гипертензии во время лечения лефлуномидом (см. «Побочные реакции»). Риск возникновения этих заболеваний выше у пациентов, имеющих такое заболевание в анамнезе. Интерстициальная болезнь легких может иметь летальное последствие, которое может развиться остро во время терапии. Такие симптомы со стороны легких, как кашель и диспноэ, могут быть причиной прекращения терапии и, в зависимости от ситуации, проведения дальнейшего обследования.

Риск периферической нейропатии.

Были описаны случаи периферических нейропатий у пациентов, применявших лефлуномид. Большинство случаев заканчивались улучшением состояния пациентов после прекращения приема лекарственного средства. Однако последствия периферических нейропатий могут быть разными. В частности, у некоторых пациентов проявления нейропатий полностью проходят, а у некоторых наблюдается персистовальное течение симптомов осложнения. Возраст пациента старше 60 лет, одновременное применение нейротоксических средств и сахарный диабет повышают риск развития периферической нейропатии. В случае развития периферической нейропатии следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения лекарственным средством и проведении процедуры выведения (см. раздел «Особенности применения»).

Воздействие на артериальное давление.

Перед началом применения лефлуномида и периодически во время лечения следует контролировать АД пациента.

Риск колита.

При применении лефлуномида сообщалось о развитии колита, в том числе микроскопического. У пациентов с хронической диареей неведомой этиологии следует провести соответствующие диагностические процедуры.

Процедура отмывания.

После прекращения лечения лефлуномидом:

Применяется холестирамин в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 суток

Или

Применяется активированный уголь, измельченный в порошок, в дозе 50 г 4 раза в сутки в течение 11 суток.

Продолжительность может изменяться в зависимости от клинических или лабораторных показателей. Эта процедура может повторяться в зависимости от клинических потребностей.

Воздействие на репродуктивную систему (рекомендации для мужчин).

Пациентам мужского пола следует осознавать возможность токсического воздействия на плод с их стороны. При лечении лекарственным средством следует обеспечить надежную контрацепцию.

Нет доказательных данных относительно риска токсического воздействия на плод вследствие приема лефлуномида мужчиной. Опыты на животных, направленные на оценку этого специфического риска, не производились.

Для минимизации любого риска мужчинам, желающим стать родителями, следует рассмотреть возможность прекращения приема лефлуномида и пройти процедуру отмывания. Во всяком случае, следует дважды (сразу после прекращения применения лекарственного средства и с интервалом не менее 14 суток) определить концентрацию A771726 в плазме крови. Если оба значения концентрации в плазме крови меньше 0,02 мг/л, а также после периода ожидания (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью. Период ожидания») по крайней мере 3 месяца риск токсического воздействия на плод очень низкий.

Воздействие на результаты определения содержания ионизированного кальция в плазме крови.

При применении лефлуномида и/или терифлуномида (активный метаболит лефлуномида) в зависимости от используемого анализатора (например, газоанализатор крови) могут наблюдаться ложные результаты определения содержания ионизированного кальция в плазме крови в виде ошибочного снижения данного показателя. Таким образом, снижение уровня ионизированного кальция у пациента, получающего лечение лефлуномидом или терифлуномидом, может не соответствовать действительности. При сомнительных результатах исследования рекомендуется определить концентрацию кальция в плазме крови (с поправкой на общий альбумин).

Особые оговорки относительно некоторых вспомогательных веществ лекарственного средства.

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять.

Лекарственное средство содержит тaртразин алюминиевый лак (E 102) и желтый запах FCF алюминиевый лак (Е 110), которые могут вызвать аллергические реакции.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Период беременности.

Есть подозрения, что активный метаболит лефлуномида А771726 является причиной тяжелых дефектов развития плода при применении лефлуномида в период беременности. Лекарственное средство противопоказано в период беременности.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции в течение 2 лет после окончания лечения (см. «Период ожидания» ниже) или до 11 дней после окончания лечения (см. «Процедура отмывания» ниже).

Пациентку следует предупредить, что при задержке менструации или при наличии других признаков, указывающих на наступление беременности, она должна немедленно сообщить об этом врачу с целью диагностики беременности. Если тест окажется положительным, врач должен обсудить с пациенткой риск терапии лефлуномидом для плода. Риск для плода из-за применения пациенткой лефлуномида можно снизить путем назначения процедуры выведения лефлуномида из организма при задержке менструаций.

Женщинам, принимающим лефлуномид и желающим забеременеть, рекомендуется выполнить одну из нижеприведенных процедур с целью максимального уменьшения возможного токсического воздействия А771726 на плод (концентрация А771726 ниже 0,02 мг/л считается минимально рискованной для плода).

Период ожидания

Ожидается, что концентрация метаболита А771726 в плазме крови будет выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация снижается до уровня ниже 0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом. В первый раз концентрация А771726 в плазме крови измеряется по истечении двухлетнего периода ожидания. Повторно концентрация А771726 в плазме крови определяется как минимум через 14 дней. Если показатели концентрации А771726 при обоих определениях ниже 0,02 мг/л не ожидается тератогенного риска.

Процедура отмывания

После прекращения лечения лефлуномидом:

Применяется холестирамин в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 суток

Или

Применяется активированный уголь, измельченный в порошок, в дозе 50 г 4 раза в сутки в течение 11 суток.

Продолжительность может изменяться в зависимости от клинических или лабораторных показателей. Эта процедура может повторяться в зависимости от клинических потребностей.

Независимо от выбранного способа выведения лефлуномида, до момента оплодотворения следует дважды, с интервалом по меньшей мере 14 дней, проверять концентрацию А771726 в плазме крови, после чего подождать с оплодотворением в течение 45 дней с момента, когда в анализе впервые зафиксирована концентрация А771726 л.

Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить, что перед наступлением беременности необходимо переждать 2 года после отмены лекарственного средства. Если период ожидания примерно 2 года при надежной контрацепции признан неприемлемым, то необходимо рекомендовать проведение процедуры отмывания лефлуномида.

Холестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестогенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают 100% гарантии в период процедуры отмывания лефлуномида. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Период кормления грудью.

Лефлуномид и его метаболиты проникают в грудное молоко. Применение лекарственного средства в период кормления грудью противопоказано.

Воздействие на фертильность.

Исследования на животных не оказали никакого влияния на мужскую и женскую фертильность. Однако в исследованиях токсичности повторных доз отмечали побочные реакции со стороны мужской репродуктивной системы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

При возникновении таких побочных реакций, как головокружение, пациентам следует воздерживаться от управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение лефлуномидом должно назначать и контролировать специалист по опыту лечения ревматоидного и псориатического артрита.

Следует проверять уровни АЛТ, ГПТС плазмы крови, делать развернутый анализ крови, включая дифференциальный анализ лейкоцитов и тромбоцитов, с такой периодичностью:

· перед началом лечения;

· 1 раз в 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения;

· 1 раз в 8 недель в дальнейшем.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Таблетки следует проглатывать не разжевывая и запивать достаточным количеством воды. Степень абсорбции лефлуномида не зависит от еды (см. раздел «Особенности применения»).

Ревматоидный артрит.

Погрузочная доза лекарственного средства составляет 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 суток.

Рекомендуемая поддерживающая дозировка лекарственного средства составляет от 10 до 20 мг 1 раз в сутки в зависимости от тяжести (активности) заболевания.

Если нагрузочную дозу не применяют, риск развития побочных реакций снижается (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Псориатический артрит.

Погрузочная доза лекарственного средства составляет 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 суток.

Рекомендуемая поддерживающая дозировка лекарственного средства составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Лечебный эффект начинает проявляться через 4-6 недель после начала лечения и может усиливаться в течение 4-6 месяцев после применения лекарственного средства.

Пациенты с нарушением функций печени.

Применение лефлуномида таким пациентам противопоказано.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени нет необходимости в коррекции дозировки лекарственного средства. Пациентам с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени применения лефлуномида противопоказано.

Пациенты пожилого возраста (возраст от 65 лет).

Отсутствует необходимость в коррекции дозировки лекарственного средства у таких пациентов.

Дети.

Эффективность и безопасность применения лефлуномида при ювенильном ревматоидном артрите (ЮРА) не установлены. Лекарственное средство не рекомендуется применять детям.

Передозировка

Симптомы.

Сообщалось о хронической передозировке у пациентов, принимавших лефлуномид в суточных дозах, до 5 раз превышающих рекомендованные, а также сообщалось об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев побочных реакций не наблюдалось. Наблюдаемые побочные реакции соответствовали профилю безопасности лефлуномида: боль в животе, тошнота, диарея, повышение уровней печеночных ферментов, анемия, лейкопения, зуд и сыпь.

Лечение.

При передозировке рекомендуется применять холестирамин или активированный уголь с целью ускорения выведения лефлуномида из организма. Холестирамин, который перорально применяли в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 24 ч 3 здоровым добровольцам, уменьшал уровни A771726 в плазме крови примерно на 40% через 24 часа и на 49-65% через 48 часов. Было показано, что применение активированного угля (порошка в виде суспензии) перорально или через назогастральный зонд (50 г через каждые 6 часов в течение 24 часов) уменьшает концентрацию активного метаболита A771726 в плазме крови на 37% через 24 часа и на 48% через 48 часов. При клинической необходимости процедуру элиминации можно повторять.

Главный метаболит лефлуномида не подвергается диализу как при проведении гемодиализа, так и при проведении хронического амбулаторного перитонеального диализа.

Побочные реакции

Критерии оценки частоты развития побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100,

Инфекции и инвазии:

Редко – развитие тяжелых инфекций, включая сепсис, в т. ч. с летальным исходом.

Как и другие иммуносупрессоры, лефлуномид может увеличить чувствительность больных к разного рода инфекциям, включая оппортунистические инфекции (см. раздел «Особенности применения»). Таким образом, возрастает риск развития инфекций, включая ринит, бронхит и пневмонию.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические (кисты и полипы) новообразования:

При применении некоторых иммуносупрессоров повышается риск возникновения злокачественных новообразований, в частности лимфопролиферативных.

Со стороны крови и лимфатической системы:

Часто – лейкопения (лейкоциты > 2 г/л); нечасто – анемия, незначительная тромбоцитопения (тромбоциты

Недавнее, одновременное или последующее применение потенциально миелотоксических средств может быть связано с повышенным риском гематологических эффектов.

Со стороны иммунной системы:

Часто – слабо выраженные аллергические реакции; очень редко – серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит, включая кожный некротический васкулит.

Со стороны метаболизма и питания:

Часто – повышение уровня креатинфосфокиназы; нечасто – гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия; редко – повышение уровня лактатдегидрогеназы; неизвестно – гипоурикемия.

Со стороны психики:

Нечасто – тревожность.

Со стороны нервной системы:

Часто – головная боль, головокружение, парестезия, периферическая нейропатия.

Со стороны сердца:

Часто – умеренное повышение АД; редко – выраженное повышение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Редко – интерстициальный легочный процесс (включая интерстициальную пневмонию) с возможным летальным исходом; неизвестно – легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительного тракта:

Часто – колит, в том числе лимфоцитарный или коллагеновый колит (микроскопические колиты), диарея, тошнота, рвота, заболевания слизистой полости рта (например афтозный стоматит, язвы), боль в брюшной полости; нечасто – нарушение вкусовых ощущений; очень редко – панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы:

Часто – повышение показателей функций печени: трансаминаз (особенно АЛТ, реже – гамма-глутатионтрансферазы и щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия); редко – гепатит, желтуха/холестаз; очень редко – тяжелые поражения печени, такие как печеночная недостаточность, острый некроз печени, в т. ч. с летальным исходом.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто – усиленное выпадение волос, экзема, сухость кожи, сыпь (в том числе макулопапулезные), зуд; нечасто – крапивница; очень редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, мультиформная эритема; неизвестно – дискоидная красная волчанка, пустулезный псориаз или ухудшение псориаза, медикаментозная сыпь с высокой эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани:

Часто – тендосиновит; нечасто – разрыв сухожилий.

Со стороны почек и мочевыделительной системы:

Неизвестно – почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Неизвестно – нельзя исключить возможность минимального (оборотного) уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.

Общие нарушения:

Часто – анорексия, потеря массы тела (как правило, незначительная), астения.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, чрезвычайно важны. Это позволяет постоянно наблюдать за соотношением польза/риск при применении лекарственного средства. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка

10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

УОРЛД МЕДИЦИН ИЛАЧ САН. ВЕ ТИДЖ. A.Ш., Турция /

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. AS, Turkey.

Адрес

15 Теммуз Махаллеши Джами Йолу Джаддеси №50 Гюнешли Багджилар/Стамбул, Турция /

15 Теммуз Махаллэси Ками Йолу Каддиси No:50 Gunesli Bagcilar/Иstanbul, Турция.

Заявитель

УОРЛД МЕДИЦИН ИЛАЧ САН. ВЕ ТИДЖ. A.Ш., Турция /

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. AS, Turkey.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины