Недавнее или сопутствующее лечение гепатотоксичными или гематотоксических ХМАРЗ (например, метотрексатом) может повышать риск развития серьезных побочных реакций, поэтому перед началом лечения лефлюномидом необходимо внимательно обдумать соотношение польза / риск.
Кроме того, перевод пациента с лефлюномид на другой ХМАРЗ без периода вымывания после лечения лефлюномидом может также увеличить риск серьезных побочных реакций, даже спустя длительное время после перевода.
Активному метаболита лефлюномид A771726 присущий длительный период полувыведения, который обычно составляет 1-4 недели. Серьезные побочные эффекты (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции, указанные ниже) могут возникать даже после прекращения лечения лефлюномидом. Поэтому, если наблюдается такая токсичность или имеется какая-либо другая причина, требующая быстрого очищения организма от A771726, необходимо провести процедуру вымывания. При наличии клинической необходимости процедуру вымывания можно повторять.
Процедуры вывода и другие рекомендуемые действия в случае желаемой или незапланированной беременности приведены в разделе «Беременность».
Со стороны печени.
Зафиксировано редкие случаи тяжелой формы повреждения печени, включая случаи с летальным исходом, при лечении лефлюномидом. Большинство случаев возникали в течение первых 6 месяцев лечения. Часто имело место одновременное лечение другими гепатотоксическими лекарственными средствами. Считается целесообразным проведение мониторинга строгого соблюдения рекомендаций.
Уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) (или сывороточной глутамопируваттрансаминазы (СГПТ)) следует проверять перед началом применения лефлюномид, а также в течение первых 6 месяцев лечения и каждые 8 недель после его окончания с такой же регулярностью, как и проведение развернутого анализа крови (1 раз в 2 недели).
При повышении уровня АЛТ (СГПТ) в 2-3 раза более верхнюю границу нормы следует рассматривать возможность уменьшения дозы до 10 мг и еженедельно осуществлять мониторинг. Если повышение уровня АЛТ (СГПТ) более чем в 2 раза более верхнюю границу нормы продолжается или если имеет место повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза более верхнюю границу нормы, то прием лефлюномид следует прекратить и начать процедуру вывода.
Рекомендуется продолжать мониторинг печеночных ферментов после прекращения лечения лефлюномидом к возвращению уровня печеночных ферментов в норму.
В связи с возможным возникновением дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется избегать употребления алкоголя во время лечения лефлюномидом.
Поскольку активный метаболит лефлюномид А771726 в значительной степени связывается с белками и выводится за счет печеночного метаболизма и секреции желчи, предполагается повышение уровня А771726 в плазме крови у пациентов с гипопротеинемией. Лефлютаб противопоказан пациентам с тяжелой формой гипопротеинемии или нарушением функции печени.
Гематологические реакции.
Вместе с контролем уровней АЛТ (СГПТ) необходимо осуществлять развернутый общий анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы крови и количества тромбоцитов до начала лечения лефлюномидом, а также каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и каждые 8 недель в дальнейшем.
У пациентов с предварительно существующей анемией, лейкопенией и / или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушением функции костного мозга или с риском развития угнетения костного мозга наблюдается повышенная частота гематологических нарушений. Если возникают указанные эффекты, необходимо рассмотреть процедуру вымывания, чтобы уменьшить уровни A771726 в плазме.
В случае тяжелых гематологических реакций, в том числе панцитопении, применение Лефлютабу и любое другое сопутствующее миелосупрессивными лечения необходимо прекратить и начать процедуру элиминации лефлюномид.
Сочетание с другими способами лечения.
Применение лефлюномид одновременно с противомалярийных препаратов, которые применяют для лечения ревматизма (например, хлорхинолонамы, гидроксихлорхинолонамы), препаратами золота, которые вводят перорально или внутримышечно, D-пеницилламин, азатиоприн и другими иммуносупрессивными лекарственными средствами, включая альфа-ингибиторы TNF, до сих пор не изучали в рандомизированных исследованиях (за исключением применения с метотрексатом). Риск, связанный с комбинированной терапией, в частности при длительном лечении, неизвестно. Поскольку такая терапия может приводить к суммарной или даже синергического токсичности (например, гепато- или гематотоксичности), комбинация с другим ХМАРЗ (например, метотрексатом) не рекомендуется.
Не рекомендуется одновременное применение лефлюномид с терифлюномидом, поскольку лефлюномид является производным терифлюномиду.
Переход на другие способы лечения.
Поскольку лефлюномид течение длительного времени остается в организме, переход на другой ХМАРЗ (например, метотрексат) без проведения процедуры вывода (см. Ниже) может повысить вероятность возникновения дополнительных рисков (то есть кинетической взаимодействия, токсического действия) даже спустя длительное время после перехода.
Так же недавно перенесенное лечение гепатотоксичными или гематотоксических лекарственными средствами (например, метотрексатом) может приводить к усилению побочных эффектов. Поэтому решение о начале лечения лефлюномидом необходимо тщательно взвешивать, учитывая аспекты польза / риск, а на начальном этапе после перехода рекомендуется проведение тщательного мониторинга.
Со стороны кожи.
В случае язвенного стоматита применение лефлюномид необходимо прекратить.
В отдельных случаях у пациентов, леченных лефлюномидом, были зарегистрированы синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакция на медикаменты с эозинофилией и системными проявлениями. Сразу после возникновения реакций со стороны кожи и / или слизистых оболочек, которые вызывают подозрение по развитию тяжелых реакций, применение Лефлютабу и любое другое лечение, которое может вызвать такие реакции со стороны кожи, необходимо прекратить и немедленно начать процедуру вымывания лефлюномид. В таких случаях необходимо провести полное вымывание. При возникновении указанных реакций со стороны кожи повторное введение лефлюномид противопоказано.
У пациентов, которых лечили лефлюномидом, были зарегистрированы пустулярный псориаз или обострение псориаза. Решение о прекращении лечения принимают, учитывая заболевания пациента и историю болезни.
Инфекционные болезни.
Известно, что лекарственные средства, подобные лефлюномид по своим иммуносупрессивными свойствами, могут делать пациентов более уязвимыми к инфекциям, в том числе вызванных условно-патогенными возбудителями. Течение инфекций может быть более тяжелым, поэтому они нуждаются раннего и мощного лечения. В случае развития тяжелой неконтролируемой инфекции необходимо прекратить лечение лефлюномидом и начать процедуру вымывания, как описано выше.
Были зарегистрированы сообщения об отдельных случаях прогрессирующей багатовогнищевих лейкоэнцефалопатии у пациентов, среди других иммунодепрессантов получали лефлюномид.
Перед началом лечения у всех пациентов необходимо определить наличие риска заболеть активную или неактивную (латентную) форму туберкулеза соответствии с местными требованиями. Это может включать изучение истории болезни, определение наличия предварительного контакта с возбудителем туберкулеза, соответствующий скрининг, в частности рентгеновские снимки легких, туберкулиновые пробы, анализ высвобождения гамма-интерферона. Пациентам следует напомнить о риске ложных негативных результатов туберкулиновых проб кожи, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом, или тяжелобольных. Состояние пациентов с туберкулезом в анамнезе следует тщательно контролировать из-за возможности реактивации инфекции.
Со стороны дыхательной системы.
При терапии лефлюномидом были отмечены случаи интерстициального легочного процесса, так же как и редкие случаи легочной гипертензии. Риск заболевания возрастает при наличии у пациента в анамнезе интерстициального легочного процесса. Во время лечения может возникать острое начало интерстициальных заболеваний легких с потенциальным летальным исходом. Легочные симптомы, как кашель и одышка, могут быть основанием для прекращения терапии и дальнейшего соответствующего обследования.
Периферическая невропатия
У пациентов, принимавших лефлюномид, были зарегистрированы случаи периферической невропатии. Состояние большинства пациентов улучшилось после отмены препарата. Однако наблюдалась широкая изменчивость состояния пациентов в конце от отсутствия невропатии у некоторых пациентов с наличием устойчивых симптомов у некоторых. Возраст старше 60 лет, сопутствующее лечение нейротоксичными средствами и диабет могут повысить риск возникновения периферической невропатии. Если во время приема лефлюномид у пациента возникла периферическая невропатия, необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата и проведения процедуры элиминации.
Артериальное давление.
Артериальное давление необходимо проверять до начала лечения лефлюномидом и периодически во время лечения.
Колит.
Колит, включая микроскопический колит, было зарегистрировано у пациентов, получавших лефлюномид. У пациентов, получающих лефлюномид и имеют хроническую диарею неясного происхождения, следует провести соответствующие диагностические процедуры.
Репродукция (рекомендации для мужчин).
Пациентам мужского пола следует осознавать возможность токсического действия на плод с их стороны, поэтому во время лечения лефлюномидом нужно обеспечивать надежную контрацепцию.
Специальных данных о риске токсического действия на плод со стороны мужчин нет. Однако опытов на животных, направленных на оценку этого специфического риска, не проводили. Для минимизации любого возможного риска мужчинам, желающим стать родителями, следует рассмотреть возможность прекращения приема лефлюномид и назначения колестирамина в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 суток или 50 г активированного порошкообразного угля 4 раза в сутки в течение 11 суток.
В любом случае сначала определяют концентрацию А771726 в плазме крови. После этого концентрацию А771726 в плазме крови следует повторно определять минимум через 14 дней. Если оба значения концентрации в плазме крови меньше 0,02 мг/л, а также после окончания периода ожидания по крайней мере 3 месяца риск токсического действия на плод очень низкий.
Процедура вывода.
Применяют холестирамин в дозе 8 г 3 раза в сутки или 50 г активированного порошкообразного угля 4 раза в сутки. Продолжительность полного вывода, как правило, составляет 11 суток. Продолжительность может изменяться в зависимости от клинических или лабораторных показателей.
Лактоза.
Лефлютаб содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, недостаточности лактозы или мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует применять данное лекарственное средство.
Соевый лецитин.
Лефлютаб содержит соевый лецитин. Пациентам с повышенной чувствительностью к арахиса или сои не следует применять Лефлютаб.
Влияние на определение уровня ионизированного кальция.
Измерение уровня ионизированного кальция может ошибочно показывать пониженные значения при лечении лефлюномидом и / или трифлюномидом (активный метаболит лефлюномид) в зависимости от типа используемого анализатора ионизированного кальция (например, анализатора газа в крови). Таким образом, достоверность наблюдаемых пониженных уровней ионизированного кальция должно быть подвергнута сомнению у пациентов, получающих лечение лефлюномидом или трифлюномидом. В случае сомнительных результатов измерений рекомендуется определить общую концентрацию кальция в сыворотке крови с альбумином.