АВАСТИН®

Состав

Действующее вещество: bevacizumab;

1 флакон (4 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 100 мг (25 мг/мл) бевацизумаба или

1 флакон (16 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 400 мг (25 мг/мл) бевацизумаба;

Другие составляющие: α,α-трегалозы дигидрат; натрия дигидрофосфат, моногидрат; натрия гидрофосфат безводный; полисорбат 20; вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная или опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневая.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и антитела конъюгаты с лекарственным средством. Ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов/рецепторов факторов роста эндотелия сосудов.

Код АТН L01F G01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Бевацизумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, полученное ДНК-технологией в клетках яичников китайского хомячка. Бевацизумаб связывается с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), ключевым фактором васкулогенеза и ангиогенеза, подавляя таким образом связывание VEGF с его рецепторами Flt-1 (VEGFR-1) и KDR (VEGFR-2) на поверхности эндотелиальных клеток. Нейтрализация биологической активности фактора роста эндотелия сосудов приводит к снижению васкуляризации опухолей, нормализует не пораженные опухолью сосуды, угнетает образование новых сосудов в опухоли, таким образом угнетая рост опухоли.

Введение бевацизумаба или его исходного мышиного антитела в модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей у бестимусных мышей оказывало активное противоопухолевое действие на человеческие опухоли, в том числе на опухоли ободочной кишки, молочной железы, головного мозга, поджелудочной железы и предмышек. Прогрессирование метастатического заболевания тормозилось, а также снижалась проницаемость микрососудистого русла.

Клиническая эффективность

Клиническое исследование	Группы сравнения	Общая выживаемость, месяцев (медиана)	Выживаемость без прогрессирования, месяцев (медиана)
Метастатический колоректальный рак (мКРР), в комбинации с химиотерапией (ХТ) на основе производных фторпиримидина.
Первая линия лечения мКРР*	Авастин ® 5 мг/кг 1 раз в 2 недели+IFL, n=402	20,3 (ОР 0,66, р=0,00004)	10,6 (ОР 0,54, p˂0,0001)
	Плацебо+ИФЛ, n=411	15,6	6,2
Вторая линия лечения мКРР*	Авастин ® 10 мг/кг 1 раз в 2 недели+FOLFOX4, n=293	13,0 (ОР 0,751, р=0,0012)	7,5 (ОР 0,518, p˂0,0001)
	FOLFOX4, n = 292	10,8	4,5
Продолжение лечения бевацизумабом после первого прогрессирования мКРР*	Авастин ®+ХТ на основе фторпиримидина + иринотекан/оксалиплатин, n=409	11,2 (ОР 0,81, р=0,0062)	5,7 (HR 0,68, p˂0,0001)
	ХТ на основе фторпиримидина +иринотекан/оксалиплатин, n=410	9,8	4,1
Первая линия лечения метастатического рака молочной железы
В комбинации с паклитакселом**	Авастин ® 10 мг/кг 1 раз в 2 недели+паклитаксел, n=368	26,5 (ОР 0,869, р=0,1374)	11,4 (0,421 АД, p˂0,0001)
	Паклитаксел, n=354	24,8	5,8
В комбинации с капецитабином**	Авастин ® 15 мг/кг 1 раз в 3 недели+капецитабин, n=409	ЧСС 0,88, р=0,33	8,6 (ОР 0,69, р=0002)
	Плацебо+капецитабин, n=206		5,7
Лечение распространенного нерезектабельного, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака легких, преимущественно плоскоклеточного рака легких, в комбинации с ХТ на основе производных платины
Первая линия лечения*	Авастин ® 15 мг/кг 1 раз в 3 недели +карбоплатин/паклитаксел, n=444	12,3 (ОР 0,80, р=0,003)	6,4 (HR 0,65, p˂0,0001)
	Карбоплатин/паклитаксел, п = 434	10,3	4,8
Лечение распространенного нерезектабельного, метастатического или рецидивирующего неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями (EGFR – рецептор эпидермального фактора роста) у взрослых пациентов
Первая линия лечения в комбинации с эрлотинибом**	Авастин® 15 мг/кг внутривенно каждые 3 недели + эрлотиниб 150 мг/сут перорально, n=75#	47,0 (АД 0,81, р=0,3267)	16, (АД 0,54, р=0,0015)
	Эрлотиниб (150 мг/сут перорально), n= 77#	47,4	9,7
Лечение распространенного и/или метастатического почечноклеточного рака
Первая линия лечения в комбинации с интерфероном α-2а*	Авастин ® 10 мг/кг 1 раз в 2 недели+интерферон -2а, n=327	23,3 (ЧСС 0,91, р=0,3360)	10,2 (ЧСС 0,63, p˂0,0001)
	Плацебо+интерферон α-2а, n=322	21,3	5,4
Лечение распространенного эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины
Первая линия лечения в комбинации с карбоплатином и паклитакселом**	Карбоплатин/паклитаксел 6 циклов+Авастин ® 15 мг/кг 1 раз в 3 недели до 15 месяцев/прогрессирование, n=623	43,8 (BP 0,88, p˂0,0641)	14,7 (ЧСС 0,70, p˂0,0001)
	6 циклов: карбоплатин/паклитаксел+ плацебо до 15 месяцев, n=625	40,6	10,6
Первая линия терапии лечения в комбинации с карбоплатином и паклитакселом**	Карбоплатин/паклитаксел6 циклов+Авастин ® 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели до 12 месяцев/прогрессирование, n=764	57,4 (ЧСС 0,99, р=0,8910)	19,3 (ЧСС 0,86, р=0,0185)
	Карбоплатин/паклитаксел6 циклов, n=764	58,0	16,9
Лечение первого рецидива, при чувствительности к лечению препаратами платины**	Гемцитабин/карбоплатин6–10 циклов + Авастин ® 15 мг/кг 1 раз в 3 нед до прогрессирования, n=242	33,6 (ЧСС 0,952, р=0,6479)	12,4 (ВР 0,524, р
	Гемцитабин/карбоплатин 6–10 циклов+плацебо до прогрессирования, n=242	32,9	8,4
Лечение рецидива, при нечувствительности к лечению препаратами платины**	Паклитаксел, топотекан или пегилированный липосомальный доксорубицин+Авастин ® 10 мг/кг 1 раз в 2 недели (или Авастин ® 15 мг/кг 1 раз в 3 недели при комбинации с топотеканом в альтернативной дозировке), n=179	16,6 (ОР 0,870, р=0,2711)	6,7 (ВР 0,379, р
	Паклитаксел, топотекан или пегилированный липосомальный доксорубицин, n=182	13,3	3,4
Лечение персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки
В комбинации с паклитакселом и цисплатином или альтернативно с паклитакселом и топотеканом взрослым пациентам, которые не могут получать терапию препаратами платины*	Паклитаксел, цисплатин или паклитаксел, топотекан + Авастин® 15 мг/кг 1 раз в 3 нед до прогрессирования, n=227	16,8 (АД 0,74, р=0,0132)	8,3 (ЧСС 0,66, стр. 0001)
	Паклітаксел, цисплатин або паклітаксел, топотекан, n=225	12,9	6,0
Лечение рецидивирующей глиобластомы (степени IV по ВОЗ)
Монотерапия препаратом Авастин® или комбинированная терапия препаратом Авастин® и иринотеканом, к прогрессированию заболевания или развитию неприемлемой токсичности***	Авастин® 10 мг/кг в виде внутривенной инфузии каждые 2 недели, n=85	9,3 (8,21)	4,2 (2,9; 5,8)
	Комбинированная терапия препаратом Авастин® и иринотеканом (125 мг/м2 или – для пациентов, одновременно получающих ферментиндуцированные противосудорожные средства – 340 мг/м2 внутривенно каждые 2 недели), n=82	8,8 (7,81)	5,6 (4,4; 6,2)

*Первоначальная конечная точка – общая выживаемость.

**Первоначальная конечная точка – выживаемость без прогрессирования.

***Первоначальные конечные точки – 6-месячная выживаемость без прогрессирования и частота объективного ответа (ЛОД) по результатам независимой оценки.

1Верхний доверительный предел не может быть установлен.

#Всего было рандомизировано 154 пациента (общий статус ECOG 0 или 1).

ВР – относительный риск.

IFL – іринотекан, 5-фторурацил, лейковорин.

FOLFOX4 – лейковорин, 5-фторурацил, оксалиплатин.

ХТ – химиотерапия.

МКРР – метастатический колоректальный рак.

Фармакокинетика

Фармакокинетические данные о бевацизумабе получены в 10 клинических исследованиях у пациентов с солидными опухолями. Во всех клинических исследованиях назначался бевацизумаб в виде внутривенной инфузии. Скорость инфузии основывалась на переносимости, при этом начальная продолжительность инфузии составляла 90 минут. Фармакокинетика бевацизумаба была линейна в диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг.

Распределение

Типичное значение центрального объема (Vc) составляет 2,73 л и 3,28 л у женщин и мужчин соответственно, что соответствует уровню, описанному для IgG и других моноклональных антител. Периферический объем распределения (Vр) составляет 1,69 и 2,35 л у женщин и мужчин соответственно при назначении бевацизумаба с другими антинеопластическими средствами. После корректировки дозы с учетом массы тела у мужчин Vc на 20% больше, чем у женщин.

Биотрансформация

После однократного внутривенного введения125I-бевацизумабу кролям его метаболические характеристики были аналогичны характеристикам естественной IgG молекулы, не связывающейся с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствует метаболизму и выведению эндогенного IgG, т. е. в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не путем почек и через печень. Связывание IgG с FcRn-рецепторами защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный период полувыведения.

Вывод

Клиренс бевацизумаба составляет в среднем 0,188 л/сут у женщин и 0,220 л/сут у мужчин. После коррекции дозы с учетом массы тела клиренс бевацизумаба у мужчин выше 17%, чем у женщин. Согласно двухкомпонентной модели типичный период полувыведения составляет 18 дней у женщин и 20 дней у мужчин.

Низкий уровень альбумина и высокая опухолевая нагрузка в целом свидетельствуют о тяжести заболевания. Клиренс бевацизумаба примерно на 30% быстрее у пациентов с низким уровнем альбумина в сыворотке крови и на 7% быстрее у лиц с высокой опухолевой нагрузкой по сравнению с типичным пациентом со средним уровнем альбумина и средним значением опухолевой нагрузки.

Особые группы пациентов

Был выполнен анализ популяционной фармакокинетики для оценки влияния демографических характеристик у взрослых и педиатрических пациентов. У взрослых результаты показали отсутствие различий в фармакокинетике бевацизумаба в зависимости от возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика бевацизумаба не изучалась в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции почек, поскольку почки не являются основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика бевацизумаба не изучалась в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции печени, поскольку печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Дети. Фармакокинетика бевацизумаба оценена у 152 детей, подростков и взрослых молодого возраста (от 7 месяцев до 21 года, от 5,9 до 125 кг) в 4 клинических исследованиях с помощью популяционной фармакокинетической модели. Результаты фармакокинетических исследований показали, что клиренс и объем распределения бевацизумаба сравнимы у педиатрических и молодых взрослых пациентов после нормализации по массе тела с тенденцией к уменьшению экспозиции с уменьшением массы тела. Данные свидетельствуют об отсутствии влияния возраста с учетом массы тела на фармакокинетику бевацизумаба.

Фармакокинетика бевацизумаба была хорошо изучена с помощью ФК модели педиатрической популяции для 70 пациентов в исследовании BO20924 (от 1,4 до 17,6 года; от 11,6 до 77,5 кг) и 59 пациентов в клиническом исследовании 1 BO25 лет, от 11,2 до 82,3 кг). В клиническом исследовании BO20924 экспозиция бевацизумаба была в основном ниже по сравнению с таковой у типичного взрослого пациента после применения такой же дозы. В клиническом исследовании BO20924 экспозиция бевацизумаба была практически такой же, как у типичного взрослого пациента после применения такой же дозы. В обоих исследованиях наблюдалась тенденция к понижению экспозиции с уменьшением массы тела.

Показания

Лечение метастатического колоректального рака:

• В комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Лечение метастатического рака молочной железы:

• Первая линия лечения в комбинации с паклитакселом;
• первая линия лечения в комбинации с капецитабином (когда лечение по другим схемам химиотерапии, включая таксаны или антрациклины, считается нецелесообразным). Пациентам, получавшим схемы лечения на основе таксанов и антрациклинов в режиме адъювантной терапии в течение последних 12 месяцев, не следует назначать Авастин® в комбинации с капецитабином.

Лечение нерезектабельного распространенного, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака легких, за исключением преимущественно неплоскоклеточного рака легких:

• Первая линия лечения в комбинации с химиотерапией на основе производных платины.

Лечение распространенного нерезектабельного, метастатического или рецидивирующего неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями (EGFR – рецептор эпидермального фактора роста) у взрослых пациентов:

• Первая линия лечения в комбинации с эрлотинибом.

Лечение распространенного и/или метастатического почечно-клеточного рака у взрослых пациентов:

• Первая линия терапии в сочетании с интерфероном альфа-2а.

Лечение распространенного (стадии ІІІ В, ІІІ С и ІV по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO) эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины у взрослых пациентов:

• Первая линия терапии в сочетании с карбоплатином и паклитакселом.

Лечение первого рецидива эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, чувствительного к лечению препаратами платины:

• В комбинации с карбоплатином и гемцитабином или в комбинации с карбоплатином и паклитакселом у взрослых пациентов, не получавших предварительную терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF или средствами, действие которых направлено на рецептор VEGF.

Лечение рецидивирующего эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, резистентного к лечению препаратами платины:

• В комбинации с паклитакселом, топотеканом или пегилированным липосомальным доксорубицином у взрослых пациентов, получивших не более двух предыдущих режимов химиотерапии и не получавших предварительной терапии бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF или препаратами, действие которых направлено на рецептор VEGF.

Лечение персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки:

• В сочетании с паклитакселом и цисплатином или, альтернативно, паклитакселом и топотеканом у взрослых пациентов, которые не могут получать терапию препаратами платины.

Лечение рецидивирующей глиобластомы (степени IV по ВОЗ):

• Как монотерапия после предварительной терапии темозоломидом.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к бевацизумабу или любому другому компоненту препарата, препаратам на основе клеток яичников китайского хомяка или другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам. Беременность.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Воздействие антинеопластических препаратов на фармакокинетику бевацизумаба

По результатам популяционного фармакокинетического анализа не наблюдалось клинически значимого взаимодействия при одновременном применении химиотерапии и влияния на фармакокинетику бевацизумаба. Не наблюдалось статистически значимой или клинически значимой разницы в клиренсе бевацизумаба у пациентов, получавших препарат Авастин® как монотерапию, по сравнению с пациентами, получавшими Авастин® в комбинации с интерфероном альфа-2а, эрлотинибом или другими химиопрепаратами (иринотекан, 5-фторурацил, лейковорин; 5-фторурацил/лейковорин; карбоплатин/паклитаксел; капецитабин; доксорубицин или цисплатин/гемцита).

Воздействие бевацизумаба на фармакокинетику других антинеопластических препаратов

Не наблюдалось клинически значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику одновременно применяемых интерферона альфа-2a, эрлотиниба (и его активного метаболита OSI-420) или химиотерапевтического препарата иринотекана (и его активного метаболита SN38), капецитабина, оксали. и цисплатин. Невозможно сделать выводы о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина.

Комбинация бевацизумаба и суннитин малата

В двух клинических исследованиях метастатической почечно-клеточной карциномы о микроангиопатической гемолитической анемии сообщалось у 7 из 19 пациентов, получавших лечение бевацизумабом (10 мг/кг каждые 2 недели) в комбинации с суннитиба малатом (50 мг в день).

Микроангиопатическая гемолитическая анемия – гемолитическое нарушение, проявляющееся фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. Кроме того, у некоторых из этих пациентов наблюдалась гипертензия (в том числе гипертензивные кризы), повышение уровня креатинина и неврологические симптомы. Все эти симптомы были обратимы после прекращения лечения бевацизумабом и суннитиба малатом (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинация с терапией на основе платины или таксанов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»)

Увеличение частоты тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекций с или без тяжелой нейтропении (в том числе летальные случаи) в основном наблюдалось у пациентов, получавших терапию на основе платины или таксанов при лечении немелкоклеточного рака легких и метастатического рака молочного.

Лучевая терапия

Безопасность и эффективность одновременного применения лучевой терапии и препарата Авастин® не установлены.

Моноклональные антитела к рецепторам EGFR в комбинации с химиотерапией, в состав которой входит бевацизумаб.

Исследования взаимодействия не проводились. Моноклональные антитела к рецепторам EGFR не следует назначать для лечения метастатического колоректального рака в сочетании с химиотерапией, в состав которой входит бевацизумаб. Результаты рандомизированных исследований ІІІ фазы PACCE и CAIRO-2 свидетельствуют, что у пациентов с метастатическим колоректальным раком применение моноклональных антител к рецепторам EGFR панитумумабу и цетуксимабу соответственно в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией ассоциируется со снижением выживаемости без прогрессирования и/ увеличением токсичности по сравнению с таковыми при применении бевацизумаба плюс химиотерапия в отдельности.

Особенности применения

Для обеспечения улучшения отслеживания медицинских биологических препаратов название и номер

Серии введенного лекарственного средства должны быть четко документированы.

Перфорации желудочно-кишечного тракта и свища (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получающих Авастин®, существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря Внутрибрюшной воспалительный процесс может являться фактором риска перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов с метастатическим колоректальным раком, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении таких пациентов.

Предыдущее облучение является фактором риска перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов, получающих лечение препаратом Авастин.® по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки; все пациенты с перфорацией желудочно-кишечного тракта облучались в анамнезе. Лечение следует полностью прекратить пациентам, у которых развилась перфорация желудочно-кишечного тракта.

Гастроинтестинально-влагалищные свищи в исследовании GOG-0240

Пациенты, получающие лечение препаратом Авастин® по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, имеют повышенный риск развития свищей между влагалищем и любым отделом желудочно-кишечного тракта (гастроинтестинально-влагалищные свищи). Предыдущее облучение является основным фактором риска развития гастроинтестинально-влагалищных свищей; все пациенты с гастроинтестинально-влагалищными свищами имели облучение в анамнезе. Рецидив рака в области, где проводилось предварительное облучение, является дополнительным важным фактором риска развития гастроинтестинально-влагалищных свищей.

Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получающих лечение препаратом Авастин®, повышен риск возникновения свищей.

Лечение препаратом Авастин® следует отменить пациентам с трахеоэзофагеальным свищем или свищем любой локализации 4 степени.

Информация о продолжении применения препарата Авастин® пациентам с другими свищами ограничена.

При появлении внутреннего свища, не проникающего в желудочно-кишечный тракт, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Авастин.®.

Усложнение процесса заживления ран (см. раздел «Побочные реакции»)

Авастин® может отрицательно влиять на заживление ран. Сообщалось о серьезных осложнениях процесса заживления ран, включая свищ анастомоза, с летальными исходами. Лечение бевацизумабом не следует начинать менее чем через 28 дней после большого хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При возникновении во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, лечение препаратом Авастин® необходимо временно отменить до полного заживления раны. Лечение необходимо прекратить при проведении планового хирургического вмешательства.

Редко сообщалось о возникновении некротизирующего фасциита, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин.®. Это состояние обычно вторичным к осложнению заживления ран, желудочно-кишечной перфорации или образованию свища. Таким образом, Авастин® следует отменить пациентам, у которых развился некротизирующий фасциит, и безотлагательно назначить им соответствующее лечение.

Артериальная гипертензия (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получавших Авастин®, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев артериальной гипертензии зависит от дозы бевацизумаба. Авастин® можно назначать только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией. Нет данных о влиянии препарата Авастин® у пациентов с неконтролируемой гипертензией во время начала лечения. Во время терапии препаратом Авастин® рекомендуется проводить мониторинг АД.

В большинстве случаев нормализация АД достигается при применении стандартного антигипертензивного лечения в зависимости от конкретной клинической ситуации. Не рекомендуется назначать диуретики пациентам, получающим химиотерапию на основе цисплатина. Авастин® следует отменить, если артериальная гипертензия, выраженная с медицинской точки зрения, соответствующим образом не контролируется антигипертензивной терапией или в случае развития гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.

Синдром обратной задней энцефалопатии (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получавших Авастин®, редко наблюдали симптомы, свидетельствующие о синдроме обратной задней энцефалопатии. Синдром обратной задней энцефалопатии является неврологической патологией, которая редко встречается и проявляется, в частности, следующими симптомами: судороги, головные боли, нарушение психического состояния, нарушение зрения, корковая слепота с или без гипертензии. Подтвердить диагноз синдрома обратной задней энцефалопатии можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом предпочтение отдается магнитно-резонансной томографии.

При развитии синдрома обратной задней энцефалопатии следует проводить лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии, и прекратить терапию препаратом Авастин.®. Безопасность повторного курса терапии препаратом Авастин® для таких пациентов не установлено.

Протеинурия (см. раздел «Побочные реакции»)

Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Имеющиеся данные свидетельствуют, что протеинурия всех степеней (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3.0) может быть связана с дозой. До начала и во время терапии препаратом Авастин® рекомендуется мониторинг протеинурии. Протеинурию 4 степени (нефротический синдром) наблюдали у почти 1,4% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин.®. При развитии нефротического синдрома Авастин® необходимо отменить.

Артериальная тромбоэмболия (см. раздел «Побочные реакции»)

В клинических исследованиях частота развития артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда, была выше у пациентов, получавших Авастин.® в комбинации с химиотерапией, чем у пациентов, получавших только химиотерапию.

Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения препаратом Авастин.®. При лечении таких пациентов следует проявлять осторожность.

При развитии артериальной тромбоэмболии Авастин® необходимо отменить.

Венозная тромбоэмболия (см. раздел «Побочные реакции»)

Во время лечения препаратом Авастин® наблюдается повышенный риск венозной тромбоэмболии, в том числе легочной эмболии.

Пациенты, получающие лечение препаратом Авастин® в комбинации с паклитакселом и цисплатином по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки могут иметь повышенный риск развития венозных тромбоэмболических явлений.

Лечение препаратом Авастин® необходимо прекратить при возникновении угрожающей жизни тромбоэмболии (4 степени), в том числе легочной тромбоэмболии (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3.0). При тромбоэмболии степени ≤3 следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3.0).

Кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получающих Авастин®, существует повышенный риск возникновения кровотечений, особенно связанных с опухолью. При возникновении кровотечения 3 или 4 степени Авастин® следует отменить.

Пациенты с признаками и симптомами нелеченных метастаз в центральной нервной системе (ЦНС) не включались в клинические исследования препарата Авастин.® на основе результатов исследований визуализации. Потому риск кровотечения в ЦНС у таких пациентов не изучался проспективно в рандомизированных клинических исследованиях. Рекомендуется мониторинг пациентов по поводу возникновения симптомов кровотечения в ЦНС. При появлении внутричерепного кровотечения лечение препаратом Авастин® следует прекратить.

Нет информации о профиле безопасности применения препарата Авастин® пациентам с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией и пациентам, получающим полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии до начала лечения препаратом Авастин®, поскольку такие пациенты были исключены из клинических исследований. Таким образом, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Авастин.® таким пациентам. Однако у пациентов с венозным тромбозом, получавших Авастин® и варфарин одновременно в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза, не наблюдалось повышение частоты развития кровотечения 3 и выше степени тяжести.

Легочное кровотечение/кровохарканье

Пациенты с немелкоклеточным раком легких, получавших Авастин®, имеют повышенный риск серьезных, а в некоторых случаях летальных легочных кровотечений/кровохарканий. Пациентам, которые имели недавно кровотечения/кровохарканье (более 2,5 мл крови), не следует назначать Авастин®.

Расслоение артерий и аневризмы

Применение ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов пациентам с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризма и/или расслоению артерий. Перед началом лечения препаратом Авастин® этот риск следует тщательно взвесить у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Застойная сердечная недостаточность (см. раздел «Побочные реакции»)

В клинических исследованиях сообщалось о застойной сердечной недостаточности. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и застойная сердечная недостаточность, требующая терапии или госпитализации. Необходимо с осторожностью назначать Авастин® пациентам с клинически значительным сердечно-сосудистым заболеванием, таким как ишемическая болезнь сердца или застойная сердечная недостаточность, в анамнезе.

В большинстве случаев застойная сердечная недостаточность возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, предварительно получавших лечение антрациклинами, лучевую терапию на левую сторону грудной клетки, а также с другими факторами риска развития застойной сердечной недостаточности.

В исследовании AVF3694g у пациентов, получавших антрациклины, и у пациентов, ранее не получавших антрациклины, не наблюдалось повышения частоты возникновения застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести в группе лечения по схеме антрациклин + бевацизумаб по сравнению с монотерапией антрациклин. Застойная сердечная недостаточность

3 степени или выше несколько чаще наблюдалась у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с таковой у пациентов, получавших только химиотерапию. Такие же результаты отмечались в других исследованиях метастатического рака молочной железы у пациентов, не получавших сопутствующее лечение антрациклинами.

Нейтропения и инфекции (см. раздел «Побочные реакции»)

При терапии препаратом Авастин® в комбинации с некоторыми миелотоксическими режимами химиотерапии по сравнению только с химиотерапией наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с или без тяжелой нейтропении (включая случаи с летальным исходом). Указанные явления в основном наблюдались при применении препарата Авастин.® в комбинации с химиотерапией на основе платины или таксанов для лечения немелкоклеточного рака легких, метастатического рака молочной железы и в комбинации с паклитакселом и топотеканом для лечения персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки.

Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (см. «Побочные реакции»)

При терапии препаратом Авастин® наблюдается повышенный риск развития инфузионных реакций и повышенной чувствительности. Как и при применении любых гуманизированных моноклональных антител, при лечении препаратом Авастин® рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента. При возникновении реакций инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Применение системной премедикации необоснованно.

Остеонекроз челюстных костей (см. «Побочные реакции»)

Случаи остеонекроза челюстных костей зарегистрированы у пациентов с раком, получавших лечение препаратом Авастин.®. Большинство случаев возникали у пациентов, предварительно или одновременно с препаратом Авастин.® получали бисфосфонаты внутривенно, для которых установлен риск развития остеонекроза челюстных костей. Необходимо с осторожностью назначать Авастин® при одновременном применении с бисфосфонатами внутривенно или при последовательном применении препарата Авастин® и бисфосфонатов.

Инвазивные стоматологические вмешательства являются известным фактором риска возникновения остеонекроза челюстных костей. До начала лечения препаратом Авастин® пациентам необходимо провести стоматологическое обследование полости рта и при необходимости провести профилактическое стоматологическое вмешательство. У пациентов, ранее получавших или получающих бисфосфонаты внутривенно, по возможности следует избегать проведения инвазивных стоматологических вмешательств.

Интравитреальное применение

Авастин®не показан для интравитреального применения.

Со стороны органов зрения

О серьезных нарушениях со стороны органов зрения сообщалось при введении препарата Авастин® для внутривенного применения в стеклянном теле при незарегистрированном показании для применения у пациентов со злокачественными опухолями: инфекционный эндофтальмит; внутриглазное воспаление, в частности стерильный эндофтальмит, увеит, воспаление стекловидного тела; отслоение сетчатки; разрыв пигментного эпителия сетчатки; повышение внутриглазного давления; внутриглазное кровоизлияние, в частности кровоизлияние в стекловатое тело, кровоизлияние в сетчатку; кровоизлияние в конъюнктиву. Некоторые из нарушений со стороны органов зрения были серьезными побочными реакциями разной степени тяжести потери зрения, включая постоянную слепоту.

Системные эффекты после введения препарата Авастин® в склочное тело

Снижение концентрации циркулирующего фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) было продемонстрировано после введения ингибиторов VEGF в стеклянное тело. После инъекции ингибиторов VEGF в стеклянное тело сообщалось о системных реакциях, в том числе о кровотечениях не из органа зрения и артериальных тромбоэмболиях.

Угасание функции яичников/фертильность

Авастин® может нарушать фертильность у женщин (см. разделы "Применение в период беременности или кормления грудью", "Побочные реакции"). Поэтому перед началом лечения препаратом Авастин® необходимо обсудить с пациентками репродуктивного возраста стратегию сохранения фертильности.

Содержание натрия

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/флакон натрия, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения следует применять надежные методы контрацепции.

Беременность

Нет данных клинических исследований применения препарата Авастин® беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, в том числе возможность возникновения врожденных пороков. Известно, что IgG проникают через плацентарный барьер и Авастин.® может угнетать ангиогенез плода. В этой связи есть подозрения, что Авастин® вызывает серьезные пороки развития плода при применении беременным. В послерегистрационный период применения препарата наблюдались случаи аномалий плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известным эмбриотоксическим действием (см. раздел «Побочные реакции»). Авастин® противопоказан при беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли бевацизумаб (экскретируется) в грудное молоко. Поскольку IgG матери экскретируются с грудным молоком, а Авастин® может нарушать рост и развитие младенца; женщинам следует рекомендовать прекратить кормление грудью в течение терапии препаратом Авастин.® и как минимум в течение 6 месяцев после получения последней дозы Авастина.®.

Фертильность

Исследования токсичности на животных показали, что при применении повторных доз бевацизумаб может вредно влиять на фертильность у самок. В исследовании ІІІ фазы адъювантного лечения пациентов с раком ободочной кишки у женщин в пременопаузном периоде наблюдалось увеличение частоты возникновения новых случаев угасания функции яичников в группе бевацизумаба по сравнению с контрольной группой. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников возобновилась у большинства пациентов. Длительное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Авастин® не имеет влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Такие симптомы, как сонливость и синкопе, наблюдались при применении препарата Авастин® (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациенты испытывают симптомы, влияющие на их зрение, концентрацию или способность реагировать, не следует управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами, пока симптомы не минуют.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Авастин® можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за побочных реакций. При необходимости лечения препаратом Авастин® нужно полностью или временно прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Стандартный режим дозировки

Метастатический колоректальный рак

5 мг/кг или 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели или 7,5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение препаратом Авастин® рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развитию неприемлемой токсичности.

Метастатический рак молочной железы

10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 нед или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 нед в виде внутривенной инфузии.

Лечение препаратом Авастин® рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развитию неприемлемой токсичности.

Немелкоклеточный рак легких

Первая линия лечения неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких в комбинации с химиотерапией на основе производных платины

В комбинации с химиотерапией на основе производных платины в течение до 6 курсов лечения с последующим применением препарата Авастин® как монотерапия к появлению признаков прогрессирования основного заболевания.

7,5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 нед в виде внутривенной инфузии.

Клиническая польза у пациентов с немелкоклеточным раком легких продемонстрирована при применении обеих доз – 7,5 мг/кг и 15 мг/кг.

Лечение препаратом Авастин® рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развитию неприемлемой токсичности.

Первая линия лечения неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями в комбинации с эрлотинибом

Исследование мутации EGFR следует проводить до начала комбинированного лечения препаратом Авастин.® и эрлотинибом. Важно применять валидированный и надежный метод во избежание ложно отрицательных и ложноположительных результатов.

Рекомендуемая доза препарата Авастин® при применении в комбинации с эрлотинибом составляет 15 мг/кг массы тела один раз каждые 3 недели в виде инфузии.

Рекомендовано продолжать комбинированное лечение препаратом Авастин.® и эрлотинибом к прогрессированию заболевания.

За информацией о дозировке и способе применения эрлотиниба обратитесь к инструкции по медицинскому применению эрлотиниба.

Распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак

10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 нед в виде внутривенной инфузии.

Лечение препаратом Авастин® рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развитию неприемлемой токсичности.

Эпителиальный рак яичников, фаллопиевой трубы и первичный рак брюшины

Первая линия лечения: в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение до 6 курсов лечения с последующим применением препарата Авастин® как монотерапия к прогрессированию основного заболевания либо в течение максимально 15 месяцев, либо к развитию неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше.

Рекомендуемая доза препарата Авастин® составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рецидива заболевания: Авастин® назначают в комбинации с карбоплатином и гемцитабином в течение от 6 до 10 курсов лечения или в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение от 6 до 8 курсов лечения с последующим применением препарата Авастин.® длительно как монотерапия к прогрессированию заболевания. Рекомендуемая доза препарата Авастин® составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз каждые 3 недели в виде инфузии.

Лечение резистентного к действию препаратов платины рецидивирующего заболевания: Авастин® применяют в сочетании с одним из следующих препаратов: паклитаксел, топотекан (при применении еженедельно) или пегилированный липосомальный доксорубицин. Рекомендуемая доза препарата Авастин® в таких случаях составляет 10 мг/кг массы тела раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии. Когда Авастин® назначают в комбинации с топотеканом (в дни 1–5 каждые 3 недели), рекомендуемая доза составляет 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендованная продолжительность лечения – до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Рак шейки матки

Авастин® применяют в комбинации с одним из следующих режимов химиотерапии: паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан.

Рекомендуемая доза препарата Авастин® составляет 15 мг/кг массы тела, вводимой один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Рецидивирующая глиобластома

Рекомендуемая доза препарата Авастин® составляет 10 мг/кг массы тела каждые 2 недели в виде инфузии. Рекомендуется продолжать лечение препаратом Авастин® к прогрессированию заболевания. Применение дозы 15 мг/кг каждые 3 недели не поддерживается имеющимися данными.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: больным пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек: безопасность и эффективность применения пациентам с нарушением функции почек не изучались.

Нарушение функции печени: безопасность и эффективность применения бевацизумаба у пациентов с нарушением функции печени не изучались.

Дети

Безопасность и эффективность применения бевацизумаба детям (до 18 лет) не установлены. Имеющиеся данные приведены в разделах «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства», однако они не дают никаких рекомендаций по дозировке.

Соответствующие данные по применению бевацизумаба детям для лечения колоректального рака, рака молочной железы, рака легких, рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, шейки матки и почек отсутствуют.

Способ ввода

Начальную дозу вводят в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия хорошо переносится, второе введение можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, все последующие введения можно проводить в течение 30 минут.

Вводить препарат Авастин®внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Уменьшение дозы в связи с нежелательными реакциями не рекомендуется. При наличии показаний терапию следует окончательно отменить или временно приостановить (см. раздел «Побочные реакции»).

Предостережения по применению и введению препарата Авастин®

Авастин® должны готовить к применению медицинские специалисты в асептических условиях для обеспечения стерильности приготовленного раствора. Для приготовления препарата Авастин® для введения применяют стерильные иглу и шприц.

Авастин® в виде инфузий нельзя вводить или разводить с растворами глюкозы. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций.

Необходимое количество бевацизумаба следует отобрать и развести до необходимого для введения объема 9 мг/мл (0,9%) раствором хлорида натрия для инъекций. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна составлять от 1,4 до 16,5 мг/мл. В большинстве случаев необходимое количество препарата Авастин.® можно развести 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций до общего объема 100 мл.

Перед применением раствор необходимо осматривать наличие механических включений и изменения цвета.

Авастин® предназначен только для одноразового применения, поскольку препарат не содержит консерванта. Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Не наблюдалось несовместимости препарата Авастин® с пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также с системами для инфузии.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора сохраняется в течение 48 ч при температуре от 2 до 30 С в 9 мг/мл (0,9%) растворе натрия хлорида для инъекций. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу. Если препарат не использован сразу, за время и условия хранения приготовленного раствора отвечает пользователь. Хранить готовый раствор можно в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8 С, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Дети.

Безопасность применения препарата Авастин® детям и подросткам не установлено.

Передозировка

При назначении препарата в максимальной дозе 20 мг/кг массы тела внутривенно каждые 2 недели у нескольких пациентов была зарегистрирована мигрень тяжелой степени. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции

Общий профиль безопасности препарата Авастин® базируется на данных применения более 5400 пациентам с различными злокачественными опухолями, которые, в клинических исследованиях, получали лечение преимущественно препаратом Авастин® в сочетании с химиотерапией.

Наиболее серьезными побочными реакциями были: перфорации желудочно-кишечного тракта, кровоизлияние, включая легочные кровотечения/кровохарканье, чаще наблюдавшиеся у пациентов с немелкоклеточным раком легких, артериальная тромбоэмболия (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях у пациентов, получавших Авастин®, наиболее часто наблюдались повышение АД, слабость или астения, диарея и боль в животе.

Анализ данных по клинической безопасности свидетельствует, что повышение АД и развитие протеинурии при терапии препаратом Авастин®, вероятно, носят дозозависимый характер.

Побочные реакции, перечисленные в настоящем разделе, делятся по частоте на следующие категории: очень распространенные (≥1/10); распространены (от ≥ 1/100 до нераспространены (от ≥ 1/1000 до редко распространены (от ≥ 1/10000 до редко распространены)

Некоторые из нежелательных реакций являются обычно наблюдающимися в связи с химиотерапией; однако Авастин® может усилить эти реакции при применении в сочетании с химиотерапевтическими препаратами. Приклади небажаних реакцій включають в себе синдром долонно-підошовної еритродизестезії у разі застосування з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або капецитабіном, периферичну сенсорну нейропатію у разі застосування з паклітакселом або оксаліплатином, порушення з боку нігтів або алопецію у разі застосування з паклітакселом та пароніхій при застосуванні з ерлотинібом.

Ниже приведены побочные реакции, которые ассоциируются с применением препарата Авастин.® в комбинации с разными схемами химиотерапии при разных показаниях для применения.

Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период наблюдения, включены в соответствующие группы. Подробная информация о реакциях, задокументированных в послерегистрационный период наблюдения, приведена ниже в соответствующем подразделе.

Побочные реакции по частоте

Ниже перечислены все нежелательные реакции по их частоте, которые были определены как имеющие причинно-следственную связь с применением препарата Авастин.®, который был установлен:

• При сравнении частоты нежелательных реакций, отмечавшихся в клинических исследованиях, в группах лечения (разница не менее 10% по сравнению с контрольной группой для реакций степени 1–5 по NCI-CTCAE (критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений по данным Национального института онкологии) США) или не менее 2% по сравнению с контрольной группой для реакций степени 3–5 при NCI-CTCAE;
• в послерегистрационных исследованиях безопасности;
• из спонтанных сообщений;
• в эпидемиологических исследованиях/неинтервенционных или обсервационных исследованиях;
• из-за оценки отдельных клинических случаев.

Инфекции и инвазии: распространены: сепсис, флегмона, абсцесс. б, г, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, инфекции мочевыводящих путей; редко: некротизирующий фасциитс.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень распространены: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропенияб, тромбоцитопения; распространены: анемия, лимфопения.

Со стороны иммунной системы: распространенные: гиперчувствительность, инфузионные реакцииа, б, г.

Со стороны обмена веществ и питания: очень распространены: анорексия, гипомагниемия, гипонатриемия; распространены: обезвоживание.

Со стороны нервной системы: очень распространены: периферическая сенсорная нейропатияб, дизартрия, головная боль, дисгевзия; распространены: нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость; редко: синдром обратной задней энцефалопатии. а, б, г; очень редко: гипертензивная энцефалопатияа.

Со стороны органов зрения: очень распространены: расстройства со стороны глаз, повышенное слезотечение.

Со стороны сердца: распространены: застойная сердечная недостаточностьб, г, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудов: очень распространены: артериальная гипертензияб, г тромбоэмболия (венозная)б, г; распространены: тромбоэмболия (артериальная)б, г, кровотечениеб, г, тромбоз глубоких вен; частота неизвестна: почечная тромботическая микроангиопатияа, б, расслоение артерий и аневризмы

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень распространены: одышка, ринит, носовое кровотечение, кашель; распространены: легочное кровотечение / кровохарканьеб, г, тромбоэмболия легочной артерии, гипоксия, дисфонияа; частота неизвестна: легочная гипертензияа, перфорация носовой перегородкиа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень распространены: ректальное кровотечение, стоматит, запор, диарея, тошнота, рвота, боль в животе; распространены: перфорация желудочно-кишечного трактаб, г, перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальный свищд. е, желудочно-кишечные расстройства, прокталгия; частота неизвестна: желудочно-кишечные язвыа.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна: перфорация желчного пузыряа, б.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень распространены: осложнение заживления раныб, г, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, нарушение окраски кожи; распространены: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей: очень распространены: артралгия, миалгия; распространены: свищб, г, мышечная слабость, боли в спине; частота неизвестна: остеонекроз челюстиа, б, остеонекроз с локализацией вне нижней челюстиа, е.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень распространены: протеинурияб, г.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень распространены: недостаточность яичниковб, в, г; распространены: боли в области таза.

Врожденные, семейные и генетические расстройства: частота неизвестна: аномалии плодаа, б.

Обследование: очень распространены: снижение массы тела.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень распространены: астения, слабость, гипертермия, боль, воспаление слизистой; распространены: заторможенность.

Когда в течение клинических исследований фиксировали побочные реакции всех степеней, включая степень 3–5, также фиксировалась высокая частота возникновения побочных реакций. Данные не скорректированы по разному времени лечения.

АСм. раздел также подразделение «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период» ниже.

Б Термины отражают группу явлений, описывающих медицинское понятие, а не одно только состояние или срок преимущественного использования по MedDRA (Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности). Эта группа медицинских терминов может иметь одинаковую базовую патофизиологию (например, артериальные тромбоэмболические реакции, в том числе нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака и другие артериальные тромбоэмболические реакции).

СНа основе подисследования, проводимого в рамках NSABP C-08 (Национальной программы по адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки) с участием 295 пациентов.

Г См. раздел также подразделение «Отдельные серьезные побочные реакции».

ЭтоРектовагинальные свищи являются наиболее распространенными в категории «гастроинтестинально-влагалищные свищи».

ФНаблюдали только у детей.

Тяжелые побочные реакции по частоте

Тяжелые реакции определяют как нежелательные явления с разницей в частоте не менее 2% по сравнению с контрольной группой в клинических исследованиях и с тяжестью степени 3-5 по классификации Национального института рака (NCI-CTCAE). Сюда также включены нежелательные реакции, которые рассматриваются владельцем регистрационного удостоверения как клинически значимые или тяжелые. Эти клинически значимые нежелательные реакции были зарегистрированы в клинических исследованиях, но частота реакций степени 3-5 не достигала разницы 2% по сравнению с контрольной группой. Нижеследующие данные также включают в себя клинически значимые нежелательные реакции, которые наблюдали только в период послерегистрационного применения препарата, поэтому частота и степени реакций по NCI-CTCAE неизвестны. Следовательно, эти клинически значимые реакции были включены в группу «частота неизвестная».

Инфекции и инвазии: распространенные: сепсис, воспаление подкожной клетчатки, абсцесса, б, инфекции, инфекции мочевыводящих путей; частота неизвестна: некротизирующий фасциитс.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень распространены: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропенияа, тромбоцитопения; распространены: анемия, лимфопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна: повышенная чувствительность, инфузионные реакцииа, б, в.

Со стороны обмена веществ и питания: распространены: обезвоживание, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: очень распространены: периферическая сенсорная нейропатияа; распространены: нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость, головная боль; частота неизвестна: синдром обратной задней энцефалопатииа, б, в, гипертензивная энцефалопатияс.

Со стороны сердца: распространены: застойная сердечная недостаточностьа, б, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудов: очень распространены: гипертензияа, б; распространены: тромбоэмболия (артериальная)а, б, кровотечениеа, б, тромбоэмболия (венозная)а, б, тромбоз глубоких вен; частота неизвестна: почечная тромботическая микроангиопатияДо нашей эры, расслоение артерий и аневризмы

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: распространены: легочное кровотечение/кровохарканьеа, б, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение из носа, одышка, гипоксия; частота неизвестна: легочная гипертензияс, перфорация носовой перегородкис.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень распространены: диарея, тошнота, рвота, боль в животе; распространены: перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальный свищCD, желудочно-кишечные расстройства, стоматит, прокталгия; частота неизвестна: перфорация желудочно-кишечного трактаа, б, желудочно-кишечные язвыс, ректальные кровотечения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна: перфорация желчного пузыряДо нашей эры.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: распространенные: осложнение заживления раныа, б, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей: распространены: свища, б, миалгия, артралгия, мышечная слабость, боли в спине; частота неизвестна: остеонекроз челюстиДо нашей эры.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: распространены: протеинурияа, б.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: распространены: боли в области таза; частота неизвестна: недостаточность яичникова, б.

Врожденные, семейные и генетические расстройства: частота неизвестна: аномалии плодаа, в.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень распространены: астения, слабость; распространены: боль, заторможенность, воспаление слизистой.

АТермины отражают группу явлений, описывающих медицинское понятие, а не одно только состояние или срок преимущественного использования по MedDRA (Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности). Эта группа медицинских терминов может иметь одинаковую базовую патофизиологию (например артериальные тромбоэмболические реакции, включающие нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции).

БСм. раздел также подразделение «Отдельные серьезные побочные реакции».

ССм. раздел также подраздел «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период».

ГРектовагинальные свищи являются наиболее распространенными свищами в категории «гастроинтестинально-влагалищные свищи».

Отдельные серьезные побочные реакции

Свищи желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»)

Лечение препаратом Авастин® ассоциировалось с тяжелыми случаями перфорации желудочно-кишечного тракта.

В клинических исследованиях перфорации желудочно-кишечного тракта наблюдались менее чем у 1% пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легких, примерно у 1,3% пациентов с метастатическим раком молочной железы, примерно у 2,0% пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком или пациентов с раком яичников, получавших лечение первой линии, и примерно у 2,7% пациентов с метастатическим колоректальным раком (включая гастроинтестинальный свищ и абсцесс). В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи перфораций желудочно-кишечного тракта (всех степеней) были зарегистрированы у 3,2% пациентов, т. е.

Возникновение этих явлений варьировало от признаков свободного газа при исчезавшей без лечения рентгенографии брюшной полости до перфорации кишечника с летальным абсцессом брюшной полости. В некоторых случаях наблюдалось внутрибрюшное воспаление, возникавшее в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией.

Летальными была примерно треть серьезных перфораций желудочно-кишечного тракта, то есть у 0,2-1% всех пациентов, получавших Авастин.®.

В клинических исследованиях применение препарата Авастин® случаи желудочно-кишечного свища (всех степеней) были зарегистрированы с частотой до 2% у пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичников; с меньшей частотой наблюдалось у пациентов с другими типами рака.

Гастроинтестинально-влагалищные свищи в исследовании GOG-0240

В исследовании с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки частота возникновения гастроинтестинально-влагалищных свищей составляла 8,3% у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин.®, и 0,9% у пациентов контрольной группы, то есть у всех пациентов, имевших в анамнезе предварительное облучение в области таза. Частота возникновения гастроинтестинально-влагалищных свищей в группе, получавшей Авастин.® + химиотерапия была выше у пациентов с рецидивом в области предыдущего облучения (16,7%) по сравнению с пациентами, у которых рецидив наблюдался за пределами участка предыдущего облучения (3,6%). Соответствующие частоты в контрольной группе пациентов, получавших только химиотерапию, составляли 1,1% по сравнению с 0,8%. Пациенты, у которых развились гастроинтестинально-влагалищные свищи, могут также иметь кишечную непроходимость и требуют хирургического вмешательства наряду с выведением стом.

Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом (см. раздел «Особенности применения»)

Лечение препаратом Авастин® было связано с серьезными случаями образования свищей, включая летальные.

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки у 1,8% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин®, и у 1,4% пациентов контрольной группы сообщалось о свищах влагалища, мочевого пузыря или женских половых путей, не связанных с желудочно-кишечным трактом.

Нечасто (от ≥ 0,1% до при применении при различных показаниях. Об образовании свищей также сообщалось в послерегистрационный период.

О свищах сообщали в разное время в течение лечения: как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала лечения препаратом Авастин®, большинство реакций возникало в течение первых 6 месяцев терапии.

Заживление ран (см. раздел «Особенности применения»)

Поскольку Авастин® может негативно влиять на заживление ран, пациентов, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28 дней, было исключено из клинических исследований ІІІ фазы.

В клинических исследованиях метастатического колоректального рака не наблюдалось увеличения риска послеоперационных кровотечений или нарушений заживления ран у пациентов, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28–60 дней до начала лечения препаратом Авастин.®. Увеличение частоты послеоперационных кровотечений или осложнение заживления ран в течение 60 дней после большого оперативного вмешательства наблюдалось, если пациенты получали лечение препаратом Авастин® во время хирургического вмешательства. Частота указанных серьезных побочных явлений варьировала между 10% (4 из 40 пациентов) и 20% (3 из 15 пациентов).

Сообщалось о серьезных осложнениях заживления ран, включая анастомотические осложнения, некоторые из них имели летальные исходы.

В исследованиях местно рецидивирующего и метастатического рака молочной железы осложнения 3–5 степени, связанные с заживлением раны, наблюдались у 1,1% пациентов, получавших Авастин.®, по сравнению с 0,9% больных контрольных групп

В клинических исследованиях рака яичников осложнения 3-5 степени, связанные с заживлением раны, наблюдались у 1,2% пациентов в группе лечения бевацизумабом по сравнению с 0,1% в контрольной группе.

Артериальная гипертензия (см. раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях, за исключением исследования JO25567, общая частота артериальной гипертензии (всех степеней) достигала 42,1% в группах лечения по схемам, содержащим Авастин.®, по сравнению с 14% в контрольных группах Общая частота артериальной гипертензии 3 и 4 степени NCI-CTC (критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений по данным Национального института онкологии США) у пациентов, получавших Авастин®, варьировала от 0,4 до 17,9% Артериальная гипертензия 4 степени (гипертензивный криз) наблюдалась у почти 1% пациентов, получавших Авастин.® и химиотерапию по сравнению с 0,2% пациентов, получавших только химиотерапию.

В исследовании JO25567 артериальная гипертензия всех степеней наблюдалась у 77,3% пациентов, получавших Авастин.® в комбинации с эрлотинибом как первую линию лечения неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями по сравнению с 14,3% пациентов, получавших только эрлотиниб. Артериальная гипертензия 3 степени наблюдалась у 60% пациентов, получавших Авастин.® в комбинации с эрлотинибом, по сравнению с 11,7% пациентов, получавших только эрлотиниб. Артериальная гипертензия 4 или 5 степени не наблюдалась.

В целом артериальная гипертензия адекватно контролировалась с помощью пероральных антигипертензивных средств, таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики и блокаторы кальциевых каналов. Артериальная гипертензия редко приводила к отмене лечения препаратом Авастин.® или госпитализации.

Очень редко сообщалось о случаях гипертензивной энцефалопатии, некоторые из них были летальными. Риск возникновения артериальной гипертензии, ассоциированной с применением препарата Авастин®, не коррелировал с начальными характеристиками пациентов, основным заболеванием или сопутствующей терапией

Синдром обратной задней энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»)

У пациентов, получавших Авастин®, редко наблюдались симптомы синдрома обратной задней энцефалопатии Синдром обратной задней энцефалопатии является неврологической патологией, которая редко встречается и проявляется следующими симптомами: судороги, головные боли, нарушения психического состояния, нарушения зрения, корковая слепота, которые могут сопровождаться или не сопровождаться гипертензией. Клинические проявления синдрома обратной задней энцефалопатии часто неспецифичны, поэтому подтвердить этот диагноз можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом предпочтение отдается магнитно-резонансной томографии.

В случае развития синдрома обратной задней энцефалопатии рекомендуется раннее распознавание и быстрое лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии (при наличии тяжелой неконтролируемой гипертензии) и прекращение терапии препаратом Авастин.®. Симптомы обычно исчезают или уменьшаются в ближайшие дни после прекращения лечения, хотя у некоторых пациентов могут наблюдаться некоторые неврологические последствия. Безопасность повторного назначения препарата Авастин® пациентам с синдромом обратной задней энцефалопатии в анамнезе неизвестна.

В клинических исследованиях зарегистрировано 8 случаев синдрома обратной задней энцефалопатии. В двух из восьми случаев не было получено рентгенологическое подтверждение методом магнитно-резонансной томографии.

Протеинурия (см. раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях о протеинурии сообщалось у 0,7–54,7% пациентов, получавших Авастин.®.

По степени тяжести протеинурия варьировала от клинически бессимптомного транзиторного обнаружения следов белка в моче до нефротического синдрома, при этом в большинстве случаев сообщалось о протеинурии 1 степени. Протеинурия 3 степени наблюдалась у 8,1% пациентов. Протеинурия 4 степени (нефротический синдром) наблюдалась у 1,4% пациентов, получавших лечение. До начала терапии препаратом Авастин® рекомендуется проводить анализ мочи по выявлению протеинурии. В большинстве клинических исследований уровень белка в моче ≥ 2 г/24 часа приводил к отмене терапии препаратом Авастин.® до снижения белка в моче до уровня

Кровотечения (см. раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях общая частота возникновения кровотечений 3–5 степени по классификации Национального института рака (NCI-CTC) при приеме препарата Авастин® по всем показаниям составила 0,4-6,9% по сравнению с 4,5% пациентов в контрольной группе получения химиотерапии.

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи кровотечения

3–5 степени были зарегистрированы у 8,3% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин® в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 4,6% пациентов, получавших лечение паклитакселом и топотеканом.

Чаще кровотечения, которые наблюдались в клинических исследованиях, были связаны с опухолью или были небольшими слизисто-кожными (например, носовое кровотечение).

Кровотечения, ассоциированные с опухолью (см. раздел «Особенности применения»)

Значительные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье в исследованиях наблюдались преимущественно у пациентов с немелкоклеточным раком легких. Возможными факторами риска легочных кровотечений/кровохарканий являются плоскоклеточная гистология клеток, лечение противоревматическими/противовоспалительными препаратами, антикоагулянтами, предварительная лучевая терапия, терапия препаратом Авастин®, атеросклероз в анамнезе, центральное расположение опухоли, образование каверны опухолей до или во время лечения При этом статистически достоверная связь с кровотечением при применении препарата Авастин® доказан только при плоскоклеточной гистологии клеток. Пациенты с немелкоклеточным раком легкого с известной предпочтительной плоскоклеточной гистологической картиной или смешанным клеточным типом с преимущественно плоскоклеточной гистологической картиной были исключены из следующих исследований III фазы, тогда как пациенты с неизвестной гистологической картиной опухоли были включены в исследование.

У пациентов с немелкоклеточным раком легких, за исключением преимущественно плоскоклеточной гистологической картины, явления всех степеней тяжести наблюдались с частотой до 9,3% при лечении препаратом Авастин.® в комбинации с химиотерапией по сравнению с 5% больных, получавших только химиотерапию. Явления 3–5 степени наблюдались у 2,3% больных, получавших препарат Авастин® в комбинации с химиотерапией по сравнению с

У пациентов с колоректальным раком регистрировались кровотечения желудочно-кишечного тракта, связанные с опухолью, в том числе ректальные кровотечения и мелена.

Ассоциированные с опухолью кровотечения редко наблюдались при других типах опухолей и их локализации и включали кровотечения в ЦНС у пациентов с метастазами в ЦНС (см. «Особенности применения»).

Частота кровотечений в ЦНС у пациентов с нелеченными метастазами в ЦНС, получавших бевацизумаб, проспективно не изучалась в рандомизированных клинических исследованиях. В исследовательском ретроспективном анализе данных 13 завершенных рандомизированных исследований с участием пациентов с разными типами опухолей у 3 из 91 (3,3%) больного с метастазами в головной мозг развились кровотечения в ЦНС (все 4 степени) при лечении бевацизумабом по сравнению с 1 выпадом. степени) среди 96 пациентов (1%), не получавших бевацизумаб. В двух последующих исследованиях с участием пациентов с лечеными метастазами в головной мозг (около 800 пациентов) было сообщено об одном случае кровотечения в ЦНС 2 степени тяжести среди 83 человек, получавших бевацизумаб (1,2%), по данным промежуточного анализа безопасности.

Во всех клинических исследованиях препарата Авастин® кровотечения слизистых и кожи наблюдались у почти 50% больных, получавших Авастин®. Чаще наблюдались носовые кровотечения 1 степени по NCI-CTC продолжительностью менее 5 мин, которые прекращались без медицинского вмешательства и не нуждались в изменении режима лечения препаратом Авастин®. Данные по клинической безопасности свидетельствуют, что частота незначительных кровотечений слизистых и кожи (например носовых кровотечений) может зависеть от дозы.

Также менее частыми были незначительные кровотечения кожи и слизистых оболочек другой локализации, такие как кровотечения десен или вагинальные кровотечения.

Тромбоэмболия (см. раздел «Особенности применения»)

Артериальная тромбоэмболия

Увеличение частоты возникновения артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда и т. д., наблюдалось у пациентов, получавших Авастин.® при разных показаниях.

В клинических исследованиях общая частота артериальных тромбоэмболических реакций варьировала от 3,8% в группах лечения, включавших Авастин.®, до 2,1% в контрольных группах химиотерапии Летальные последствия наблюдались у 0,8% пациентов, получавших Авастин.® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,5% больных, получавших только химиотерапию. Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку) был зарегистрирован у 2,7% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин.®, по сравнению с 0,5% больных, получавших только химиотерапию, об инфаркте миокарда сообщалось у 1,4% пациентов, получавших Авастин.® в комбинации с химиотерапией по сравнению с 0,7% пациентов, получавших только химиотерапию.

В одно клиническое исследование оценки препарата Авастин® в комбинации с 5-фторурацилом/

Фолиевой кислотой (AVF2192g) были включены пациенты с метастатическим колоректальным раком, которые не являлись кандидатами для лечения иринотеканом. В этом исследовании артериальная тромбоэмболия наблюдалась у 11% (11 из 100) пациентов по сравнению с 5,8% (6 из 104) пациентов в контрольной группе химиотерапии.

Венозная тромбоэмболия

Частота венозной тромбоэмболии в клинических исследованиях была сравнима у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин.® в комбинации с химиотерапией и пациентов контрольной группы, получавших только химиотерапию. Венозная тромбоэмболия включает легочную эмболию, тромбоз глубоких вен и тромбофлебит.

В клинических исследованиях различных показаний для применения общая частота венозных тромбоэмболий варьировала от 2,8 до 17,3% в группе лечения, включавшей Авастин.®по сравнению с 3,2-15,6% в контрольных группах.

Венозные тромбоэмболии 3–5 степени были зарегистрированы у 7,8% пациентов, получавших химиотерапию + бевацизумаб, по сравнению с 4,9% больных, получавших только химиотерапию (по всем показаниям, за исключением персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака).

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки явления венозной тромбоэмболии 3–5 степени были зарегистрированы у почти 15,6% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин.® в комбинации с паклитакселом и цисплатином по сравнению с 7,0% пациентов, получавших лечение паклитакселом и цисплатином.

У пациентов, у которых возникали венозные тромбоэмболии, возможно повышенный риск рецидива при лечении препаратом Авастин.® и химиотерапией по сравнению с таковыми при применении только химиотерапии.

Застойная сердечная недостаточность

До сих пор в клинических исследованиях застойная сердечная недостаточность возникала при применении препарата Авастин® по всем показаниям при раке, но в основном при метастатическом раке молочной железы. В четырех исследованиях III фазы (AVF2119g, E2100, B017708 и AVF3694g) у пациентов с метастатическим раком молочной железы застойная сердечная недостаточность 3 степени или выше наблюдалась у 3,5% пациентов, получавших Авастин.® в комбинации с химиотерапией по сравнению с 0,9% в контрольных группах. У пациентов-участников исследования AVF3694g, получавших антрациклины одновременно с бевацизумабом, частота возникновения застойной сердечной недостаточности 3 степени или выше в группах получения бевацизумаба и контрольных группах была сравнима с таковой в других исследованиях метастатического рака молочной железы: 2,9% в группе бевацизумаб и 0% пациентов в группе антрациклин+плацебо. Кроме того, в исследовании AVF3694g частота возникновения застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести была схожа в группах лечения по схеме антрациклина.® (6,2%) и антрациклин + плацебо (6,0%).

У большинства пациентов, у которых развилась застойная сердечная недостаточность в ходе исследования метастатического рака молочной железы, наблюдалось улучшение симптомов и/или функции левого желудочка после медикаментозного лечения.

Из большинства клинических исследований препарата Авастин® пациенты с существующей застойной сердечной недостаточностью ІІ-ІV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации были исключены. Таким образом, нет информации о риске застойной сердечной недостаточности у этих пациентов.

Предшествующая терапия антрациклинами и/или предварительная лучевая терапия на участок грудной клетки могут быть возможными факторами риска развития застойной сердечной недостаточности.

Повышение частоты возникновения застойной сердечной недостаточности наблюдалось в клинических исследованиях пациентов с диффузной В-великоклеточной лимфомой, получавших бевацизумаб с кумулятивной дозой доксорубицина, превышающей 300 мг/м2. В этом клиническом исследовании ІІІ фазы сравнивался ритуксимаб/циклофосфамид/доксорубицин/

Винкристин/преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP без бевацизумаба. Частота возникновения застойной сердечной недостаточности в обеих группах была выше, чем ранее наблюдалась при терапии доксорубицином, при этом частота возникновения застойной сердечной недостаточности была выше в группе R-CHOP+бевацизумаб. Эти результаты свидетельствуют, что пациентам, получающим кумулятивную дозу доксорубицина более 300 мг/м2 в сочетании с бевацизумабом следует тщательно наблюдать и проводить соответствующее обследование сердца.

Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период»)

В некоторых клинических исследованиях о возникновении анафилактических реакций и реакций анафилактического типа сообщалось чаще у пациентов, получавших Авастин.® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота возникновения этих реакций в некоторых клинических исследованиях распространена (до 5% пациентов, получавших бевацизумаб).

Инфекции

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи инфекций 3–5 степени были зарегистрированы у 24% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин.® в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 13% пациентов, получавших лечение паклитакселом и топотеканом.

Угасание функции яичников/фертильность (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»)

В исследовании ІІІ фазы NSABP C-08 применение препарата Авастин® в адъювантном лечении пациентов с раком ободочной кишки частота возникновения новых случаев угасания функции яичников, которые определялись как аменорея в течение 3 месяцев или более, уровень фолликулостимулирующего гормона ≥30 мМЕ/мл и отрицательные результаты теста на беременность посредством определения β-человеческого хорионического гонадотропа. , изучалась у 295 женщин в пременопаузе О новых случаях угасания функции яичников сообщалось у 2,6% пациентов в группе mFOLFOX-6 по сравнению с 39% пациентов в группе mFOLFOX-6+бевацизумаб. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников возобновилась у 86,2% женщин. Длительное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно.

Со стороны лабораторных показателей

Уменьшение количества нейтрофилов, лейкоцитов и наличие белка в моче может ассоциироваться с лечением препаратом Авастин®.

В клинических исследованиях нижеследующие отклонения лабораторных показателей 3 и 4 степени (NCI-CTCAE v.3) наблюдались с разницей не менее 2% у больных, получавших лечение препаратом Авастин.®по сравнению с больными контрольных групп: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, снижение числа лейкоцитов, увеличение международного нормализованного соотношения (МЧС).

Клинические исследования продемонстрировали связанное с применением препарата Авастин® транзиторное повышение уровня креатинина в сыворотке крови (в 1,5–1,9 раза выше начального уровня), как при так и без протеинурии. Такое повышение не ассоциировалось с более высокой частотой клинических проявлений нарушения функции почек у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин.®.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В рандомизированных клинических исследованиях возраст пациента более 65 лет ассоциировался с повышенным риском артериальной тромбоэмболии, включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда. У пациентов старше 65 лет также с более высокой частотой наблюдались лейкопения 3–4 степени и тромбоцитопения, а также нейтропения (всех степеней тяжести), диарея, тошнота, головная боль и слабость по сравнению с пациентами.® (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В одном клиническом исследовании частота возникновения артериальной гипертензии ≥3 степени тяжести была вдвое выше у пациентов старше 65 лет, чем у пациентов в возрасте. оболочек, периферической сенсорной нейропатии, протеинурии и артериальной гипертензии, которые наблюдались с частотой, по крайней мере, на 5% выше в группе лечения бевацизумабом с химиотерапией пациентов в возрасте ≥ 65 лет, получавших бевацизумаб по сравнению с пациентами возрастом

Частота развития других побочных реакций, в том числе перфорации желудочно-кишечного тракта, осложнение заживления ран, протеинурии, застойной сердечной недостаточности и кровотечения, у пациентов пожилого возраста (более 65 лет), получавших Авастин.®, была сравнима с таковой у пациентов в возрасте ≤65 лет.

Дети

Безопасность применения препарата Авастин® детям и подросткам не установлено. Авастин® не одобрен для применения пациентам младше 18 лет. Опубликованы данные о том, что у пациентов младше 18 лет, получавших лечение препаратом Авастин®, наблюдали случаи остеонекроза с локализацией вне нижней челюсти.

Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период

Инфекции и инвазии: редко – некротизирующий фасциит, обычно вторичный к осложнению заживления ран, желудочно-кишечной перфорации и образованию свища (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (частота неизвестна) с возможными сопутствующими проявлениями: одышка/затрудненное дыхание, приливы/покраснение/сыпь, артериальная гипотензия или артериальная гипертензия, десатурация кислорода, боль в грудной клетке, см. раздел «Особенности применения»).

Неврологические расстройства: очень редко – гипертензивная энцефалопатия (см. раздел «Особенности применения»); редко – синдром обратной задней энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны сосудов: почечная тромботическая микроангиопатия, которая может клинически проявляться протеинурией (частота возникновения неизвестна) с или без сопутствующего применения суннитиниба (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: распространенные – дисфония; частота неизвестна: перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия.

Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна – перфорация желчного пузыря.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна – язва желудочно-кишечного тракта.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: о случаях остеонекроза челюстных костей сообщалось у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин®. Большинство таких случаев наблюдалось у пациентов с известными факторами риска возникновения остеонекроза челюстных костей, в частности у пациентов, получавших бисфосфонаты и/или патологии десен в анамнезе и нуждающихся в инвазивном стоматологическом вмешательстве (см. раздел «Особенности применения»). Случаи остеонекроза с локализацией вне нижней челюсти наблюдали у детей, получавших лечение препаратом Авастин.

®.

Врожденные, наследственные и генетические расстройства: наблюдались случаи патологий плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом как монотерапию или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известным эмбриотоксическим действием (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8оС в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора

Хлорида натрия для инъекций. При разведении бевацизумаба 5% р-ром глюкозы наблюдался профиль деградации препарата Авастин.®, зависимый от концентрации

Не наблюдалось несовместимости препарата Авастин® с пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также с системами для инфузии.

Упаковка

По 100 мг/4 мл или 400 мг/16 мл во флаконе. 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Рош Диагностикс ГмбХ

Адрес

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария

Сандхоферштрассе 116, 68305 Маннхайм, Германия

Дата последнего просмотра.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины