Общий профиль безопасности препарата Авастин® базируется на данных применения более 5400 пациентам с различными злокачественными опухолями, которые, в клинических исследованиях, получали лечение преимущественно препаратом Авастин® в сочетании с химиотерапией.
Наиболее серьезными побочными реакциями были: перфорации желудочно-кишечного тракта, кровоизлияние, включая легочные кровотечения/кровохарканье, чаще наблюдавшиеся у пациентов с немелкоклеточным раком легких, артериальная тромбоэмболия (см. раздел «Особенности применения»).
В клинических исследованиях у пациентов, получавших Авастин®, наиболее часто наблюдались повышение АД, слабость или астения, диарея и боль в животе.
Анализ данных по клинической безопасности свидетельствует, что повышение АД и развитие протеинурии при терапии препаратом Авастин®, вероятно, носят дозозависимый характер.
Побочные реакции, перечисленные в настоящем разделе, делятся по частоте на следующие категории: очень распространенные (≥1/10); распространены (от ≥ 1/100 до нераспространены (от ≥ 1/1000 до редко распространены (от ≥ 1/10000 до редко распространены)
Некоторые из нежелательных реакций являются обычно наблюдающимися в связи с химиотерапией; однако Авастин® может усилить эти реакции при применении в сочетании с химиотерапевтическими препаратами. Приклади небажаних реакцій включають в себе синдром долонно-підошовної еритродизестезії у разі застосування з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або капецитабіном, периферичну сенсорну нейропатію у разі застосування з паклітакселом або оксаліплатином, порушення з боку нігтів або алопецію у разі застосування з паклітакселом та пароніхій при застосуванні з ерлотинібом.
Ниже приведены побочные реакции, которые ассоциируются с применением препарата Авастин.® в комбинации с разными схемами химиотерапии при разных показаниях для применения.
Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период наблюдения, включены в соответствующие группы. Подробная информация о реакциях, задокументированных в послерегистрационный период наблюдения, приведена ниже в соответствующем подразделе.
Побочные реакции по частоте
Ниже перечислены все нежелательные реакции по их частоте, которые были определены как имеющие причинно-следственную связь с применением препарата Авастин.®, который был установлен:
- При сравнении частоты нежелательных реакций, отмечавшихся в клинических исследованиях, в группах лечения (разница не менее 10% по сравнению с контрольной группой для реакций степени 1–5 по NCI-CTCAE (критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений по данным Национального института онкологии) США) или не менее 2% по сравнению с контрольной группой для реакций степени 3–5 при NCI-CTCAE;
- в послерегистрационных исследованиях безопасности;
- из спонтанных сообщений;
- в эпидемиологических исследованиях/неинтервенционных или обсервационных исследованиях;
- из-за оценки отдельных клинических случаев.
Инфекции и инвазии: распространены: сепсис, флегмона, абсцесс. б, г, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, инфекции мочевыводящих путей; редко: некротизирующий фасциитс.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень распространены: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропенияб, тромбоцитопения; распространены: анемия, лимфопения.
Со стороны иммунной системы: распространенные: гиперчувствительность, инфузионные реакцииа, б, г.
Со стороны обмена веществ и питания: очень распространены: анорексия, гипомагниемия, гипонатриемия; распространены: обезвоживание.
Со стороны нервной системы: очень распространены: периферическая сенсорная нейропатияб, дизартрия, головная боль, дисгевзия; распространены: нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость; редко: синдром обратной задней энцефалопатии. а, б, г; очень редко: гипертензивная энцефалопатияа.
Со стороны органов зрения: очень распространены: расстройства со стороны глаз, повышенное слезотечение.
Со стороны сердца: распространены: застойная сердечная недостаточностьб, г, наджелудочковая тахикардия.
Со стороны сосудов: очень распространены: артериальная гипертензияб, г тромбоэмболия (венозная)б, г; распространены: тромбоэмболия (артериальная)б, г, кровотечениеб, г, тромбоз глубоких вен; частота неизвестна: почечная тромботическая микроангиопатияа, б, расслоение артерий и аневризмы
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень распространены: одышка, ринит, носовое кровотечение, кашель; распространены: легочное кровотечение / кровохарканьеб, г, тромбоэмболия легочной артерии, гипоксия, дисфонияа; частота неизвестна: легочная гипертензияа, перфорация носовой перегородкиа.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень распространены: ректальное кровотечение, стоматит, запор, диарея, тошнота, рвота, боль в животе; распространены: перфорация желудочно-кишечного трактаб, г, перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальный свищд. е, желудочно-кишечные расстройства, прокталгия; частота неизвестна: желудочно-кишечные язвыа.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна: перфорация желчного пузыряа, б.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень распространены: осложнение заживления раныб, г, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, нарушение окраски кожи; распространены: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей: очень распространены: артралгия, миалгия; распространены: свищб, г, мышечная слабость, боли в спине; частота неизвестна: остеонекроз челюстиа, б, остеонекроз с локализацией вне нижней челюстиа, е.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень распространены: протеинурияб, г.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень распространены: недостаточность яичниковб, в, г; распространены: боли в области таза.
Врожденные, семейные и генетические расстройства: частота неизвестна: аномалии плодаа, б.
Обследование: очень распространены: снижение массы тела.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень распространены: астения, слабость, гипертермия, боль, воспаление слизистой; распространены: заторможенность.
Когда в течение клинических исследований фиксировали побочные реакции всех степеней, включая степень 3–5, также фиксировалась высокая частота возникновения побочных реакций. Данные не скорректированы по разному времени лечения.
АСм. раздел также подразделение «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период» ниже.
Б Термины отражают группу явлений, описывающих медицинское понятие, а не одно только состояние или срок преимущественного использования по MedDRA (Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности). Эта группа медицинских терминов может иметь одинаковую базовую патофизиологию (например, артериальные тромбоэмболические реакции, в том числе нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака и другие артериальные тромбоэмболические реакции).
СНа основе подисследования, проводимого в рамках NSABP C-08 (Национальной программы по адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки) с участием 295 пациентов.
Г См. раздел также подразделение «Отдельные серьезные побочные реакции».
ЭтоРектовагинальные свищи являются наиболее распространенными в категории «гастроинтестинально-влагалищные свищи».
ФНаблюдали только у детей.
Тяжелые побочные реакции по частоте
Тяжелые реакции определяют как нежелательные явления с разницей в частоте не менее 2% по сравнению с контрольной группой в клинических исследованиях и с тяжестью степени 3-5 по классификации Национального института рака (NCI-CTCAE). Сюда также включены нежелательные реакции, которые рассматриваются владельцем регистрационного удостоверения как клинически значимые или тяжелые. Эти клинически значимые нежелательные реакции были зарегистрированы в клинических исследованиях, но частота реакций степени 3-5 не достигала разницы 2% по сравнению с контрольной группой. Нижеследующие данные также включают в себя клинически значимые нежелательные реакции, которые наблюдали только в период послерегистрационного применения препарата, поэтому частота и степени реакций по NCI-CTCAE неизвестны. Следовательно, эти клинически значимые реакции были включены в группу «частота неизвестная».
Инфекции и инвазии: распространенные: сепсис, воспаление подкожной клетчатки, абсцесса, б, инфекции, инфекции мочевыводящих путей; частота неизвестна: некротизирующий фасциитс.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень распространены: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропенияа, тромбоцитопения; распространены: анемия, лимфопения.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна: повышенная чувствительность, инфузионные реакцииа, б, в.
Со стороны обмена веществ и питания: распространены: обезвоживание, гипонатриемия.
Со стороны нервной системы: очень распространены: периферическая сенсорная нейропатияа; распространены: нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость, головная боль; частота неизвестна: синдром обратной задней энцефалопатииа, б, в, гипертензивная энцефалопатияс.
Со стороны сердца: распространены: застойная сердечная недостаточностьа, б, наджелудочковая тахикардия.
Со стороны сосудов: очень распространены: гипертензияа, б; распространены: тромбоэмболия (артериальная)а, б, кровотечениеа, б, тромбоэмболия (венозная)а, б, тромбоз глубоких вен; частота неизвестна: почечная тромботическая микроангиопатияДо нашей эры, расслоение артерий и аневризмы
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: распространены: легочное кровотечение/кровохарканьеа, б, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение из носа, одышка, гипоксия; частота неизвестна: легочная гипертензияс, перфорация носовой перегородкис.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень распространены: диарея, тошнота, рвота, боль в животе; распространены: перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальный свищCD, желудочно-кишечные расстройства, стоматит, прокталгия; частота неизвестна: перфорация желудочно-кишечного трактаа, б, желудочно-кишечные язвыс, ректальные кровотечения.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна: перфорация желчного пузыряДо нашей эры.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: распространенные: осложнение заживления раныа, б, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей: распространены: свища, б, миалгия, артралгия, мышечная слабость, боли в спине; частота неизвестна: остеонекроз челюстиДо нашей эры.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: распространены: протеинурияа, б.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: распространены: боли в области таза; частота неизвестна: недостаточность яичникова, б.
Врожденные, семейные и генетические расстройства: частота неизвестна: аномалии плодаа, в.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень распространены: астения, слабость; распространены: боль, заторможенность, воспаление слизистой.
АТермины отражают группу явлений, описывающих медицинское понятие, а не одно только состояние или срок преимущественного использования по MedDRA (Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности). Эта группа медицинских терминов может иметь одинаковую базовую патофизиологию (например артериальные тромбоэмболические реакции, включающие нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции).
БСм. раздел также подразделение «Отдельные серьезные побочные реакции».
ССм. раздел также подраздел «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период».
ГРектовагинальные свищи являются наиболее распространенными свищами в категории «гастроинтестинально-влагалищные свищи».
Отдельные серьезные побочные реакции
Свищи желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»)
Лечение препаратом Авастин® ассоциировалось с тяжелыми случаями перфорации желудочно-кишечного тракта.
В клинических исследованиях перфорации желудочно-кишечного тракта наблюдались менее чем у 1% пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легких, примерно у 1,3% пациентов с метастатическим раком молочной железы, примерно у 2,0% пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком или пациентов с раком яичников, получавших лечение первой линии, и примерно у 2,7% пациентов с метастатическим колоректальным раком (включая гастроинтестинальный свищ и абсцесс). В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи перфораций желудочно-кишечного тракта (всех степеней) были зарегистрированы у 3,2% пациентов, т. е.
Возникновение этих явлений варьировало от признаков свободного газа при исчезавшей без лечения рентгенографии брюшной полости до перфорации кишечника с летальным абсцессом брюшной полости. В некоторых случаях наблюдалось внутрибрюшное воспаление, возникавшее в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией.
Летальными была примерно треть серьезных перфораций желудочно-кишечного тракта, то есть у 0,2-1% всех пациентов, получавших Авастин.®.
В клинических исследованиях применение препарата Авастин® случаи желудочно-кишечного свища (всех степеней) были зарегистрированы с частотой до 2% у пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичников; с меньшей частотой наблюдалось у пациентов с другими типами рака.
Гастроинтестинально-влагалищные свищи в исследовании GOG-0240
В исследовании с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки частота возникновения гастроинтестинально-влагалищных свищей составляла 8,3% у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин.®, и 0,9% у пациентов контрольной группы, то есть у всех пациентов, имевших в анамнезе предварительное облучение в области таза. Частота возникновения гастроинтестинально-влагалищных свищей в группе, получавшей Авастин.® + химиотерапия была выше у пациентов с рецидивом в области предыдущего облучения (16,7%) по сравнению с пациентами, у которых рецидив наблюдался за пределами участка предыдущего облучения (3,6%). Соответствующие частоты в контрольной группе пациентов, получавших только химиотерапию, составляли 1,1% по сравнению с 0,8%. Пациенты, у которых развились гастроинтестинально-влагалищные свищи, могут также иметь кишечную непроходимость и требуют хирургического вмешательства наряду с выведением стом.
Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом (см. раздел «Особенности применения»)
Лечение препаратом Авастин® было связано с серьезными случаями образования свищей, включая летальные.
В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки у 1,8% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин®, и у 1,4% пациентов контрольной группы сообщалось о свищах влагалища, мочевого пузыря или женских половых путей, не связанных с желудочно-кишечным трактом.
Нечасто (от ≥ 0,1% до при применении при различных показаниях. Об образовании свищей также сообщалось в послерегистрационный период.
О свищах сообщали в разное время в течение лечения: как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала лечения препаратом Авастин®, большинство реакций возникало в течение первых 6 месяцев терапии.
Заживление ран (см. раздел «Особенности применения»)
Поскольку Авастин® может негативно влиять на заживление ран, пациентов, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28 дней, было исключено из клинических исследований ІІІ фазы.
В клинических исследованиях метастатического колоректального рака не наблюдалось увеличения риска послеоперационных кровотечений или нарушений заживления ран у пациентов, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28–60 дней до начала лечения препаратом Авастин.®. Увеличение частоты послеоперационных кровотечений или осложнение заживления ран в течение 60 дней после большого оперативного вмешательства наблюдалось, если пациенты получали лечение препаратом Авастин® во время хирургического вмешательства. Частота указанных серьезных побочных явлений варьировала между 10% (4 из 40 пациентов) и 20% (3 из 15 пациентов).
Сообщалось о серьезных осложнениях заживления ран, включая анастомотические осложнения, некоторые из них имели летальные исходы.
В исследованиях местно рецидивирующего и метастатического рака молочной железы осложнения 3–5 степени, связанные с заживлением раны, наблюдались у 1,1% пациентов, получавших Авастин.®, по сравнению с 0,9% больных контрольных групп
В клинических исследованиях рака яичников осложнения 3-5 степени, связанные с заживлением раны, наблюдались у 1,2% пациентов в группе лечения бевацизумабом по сравнению с 0,1% в контрольной группе.
Артериальная гипертензия (см. раздел «Особенности применения»)
В клинических исследованиях, за исключением исследования JO25567, общая частота артериальной гипертензии (всех степеней) достигала 42,1% в группах лечения по схемам, содержащим Авастин.®, по сравнению с 14% в контрольных группах Общая частота артериальной гипертензии 3 и 4 степени NCI-CTC (критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений по данным Национального института онкологии США) у пациентов, получавших Авастин®, варьировала от 0,4 до 17,9% Артериальная гипертензия 4 степени (гипертензивный криз) наблюдалась у почти 1% пациентов, получавших Авастин.® и химиотерапию по сравнению с 0,2% пациентов, получавших только химиотерапию.
В исследовании JO25567 артериальная гипертензия всех степеней наблюдалась у 77,3% пациентов, получавших Авастин.® в комбинации с эрлотинибом как первую линию лечения неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями по сравнению с 14,3% пациентов, получавших только эрлотиниб. Артериальная гипертензия 3 степени наблюдалась у 60% пациентов, получавших Авастин.® в комбинации с эрлотинибом, по сравнению с 11,7% пациентов, получавших только эрлотиниб. Артериальная гипертензия 4 или 5 степени не наблюдалась.
В целом артериальная гипертензия адекватно контролировалась с помощью пероральных антигипертензивных средств, таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики и блокаторы кальциевых каналов. Артериальная гипертензия редко приводила к отмене лечения препаратом Авастин.® или госпитализации.
Очень редко сообщалось о случаях гипертензивной энцефалопатии, некоторые из них были летальными. Риск возникновения артериальной гипертензии, ассоциированной с применением препарата Авастин®, не коррелировал с начальными характеристиками пациентов, основным заболеванием или сопутствующей терапией
Синдром обратной задней энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»)
У пациентов, получавших Авастин®, редко наблюдались симптомы синдрома обратной задней энцефалопатии Синдром обратной задней энцефалопатии является неврологической патологией, которая редко встречается и проявляется следующими симптомами: судороги, головные боли, нарушения психического состояния, нарушения зрения, корковая слепота, которые могут сопровождаться или не сопровождаться гипертензией. Клинические проявления синдрома обратной задней энцефалопатии часто неспецифичны, поэтому подтвердить этот диагноз можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом предпочтение отдается магнитно-резонансной томографии.
В случае развития синдрома обратной задней энцефалопатии рекомендуется раннее распознавание и быстрое лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии (при наличии тяжелой неконтролируемой гипертензии) и прекращение терапии препаратом Авастин.®. Симптомы обычно исчезают или уменьшаются в ближайшие дни после прекращения лечения, хотя у некоторых пациентов могут наблюдаться некоторые неврологические последствия. Безопасность повторного назначения препарата Авастин® пациентам с синдромом обратной задней энцефалопатии в анамнезе неизвестна.
В клинических исследованиях зарегистрировано 8 случаев синдрома обратной задней энцефалопатии. В двух из восьми случаев не было получено рентгенологическое подтверждение методом магнитно-резонансной томографии.
Протеинурия (см. раздел «Особенности применения»)
В клинических исследованиях о протеинурии сообщалось у 0,7–54,7% пациентов, получавших Авастин.®.
По степени тяжести протеинурия варьировала от клинически бессимптомного транзиторного обнаружения следов белка в моче до нефротического синдрома, при этом в большинстве случаев сообщалось о протеинурии 1 степени. Протеинурия 3 степени наблюдалась у 8,1% пациентов. Протеинурия 4 степени (нефротический синдром) наблюдалась у 1,4% пациентов, получавших лечение. До начала терапии препаратом Авастин® рекомендуется проводить анализ мочи по выявлению протеинурии. В большинстве клинических исследований уровень белка в моче ≥ 2 г/24 часа приводил к отмене терапии препаратом Авастин.® до снижения белка в моче до уровня
Кровотечения (см. раздел «Особенности применения»)
В клинических исследованиях общая частота возникновения кровотечений 3–5 степени по классификации Национального института рака (NCI-CTC) при приеме препарата Авастин® по всем показаниям составила 0,4-6,9% по сравнению с 4,5% пациентов в контрольной группе получения химиотерапии.
В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи кровотечения
3–5 степени были зарегистрированы у 8,3% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин® в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 4,6% пациентов, получавших лечение паклитакселом и топотеканом.
Чаще кровотечения, которые наблюдались в клинических исследованиях, были связаны с опухолью или были небольшими слизисто-кожными (например, носовое кровотечение).
Кровотечения, ассоциированные с опухолью (см. раздел «Особенности применения»)
Значительные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье в исследованиях наблюдались преимущественно у пациентов с немелкоклеточным раком легких. Возможными факторами риска легочных кровотечений/кровохарканий являются плоскоклеточная гистология клеток, лечение противоревматическими/противовоспалительными препаратами, антикоагулянтами, предварительная лучевая терапия, терапия препаратом Авастин®, атеросклероз в анамнезе, центральное расположение опухоли, образование каверны опухолей до или во время лечения При этом статистически достоверная связь с кровотечением при применении препарата Авастин® доказан только при плоскоклеточной гистологии клеток. Пациенты с немелкоклеточным раком легкого с известной предпочтительной плоскоклеточной гистологической картиной или смешанным клеточным типом с преимущественно плоскоклеточной гистологической картиной были исключены из следующих исследований III фазы, тогда как пациенты с неизвестной гистологической картиной опухоли были включены в исследование.
У пациентов с немелкоклеточным раком легких, за исключением преимущественно плоскоклеточной гистологической картины, явления всех степеней тяжести наблюдались с частотой до 9,3% при лечении препаратом Авастин.® в комбинации с химиотерапией по сравнению с 5% больных, получавших только химиотерапию. Явления 3–5 степени наблюдались у 2,3% больных, получавших препарат Авастин® в комбинации с химиотерапией по сравнению с
У пациентов с колоректальным раком регистрировались кровотечения желудочно-кишечного тракта, связанные с опухолью, в том числе ректальные кровотечения и мелена.
Ассоциированные с опухолью кровотечения редко наблюдались при других типах опухолей и их локализации и включали кровотечения в ЦНС у пациентов с метастазами в ЦНС (см. «Особенности применения»).
Частота кровотечений в ЦНС у пациентов с нелеченными метастазами в ЦНС, получавших бевацизумаб, проспективно не изучалась в рандомизированных клинических исследованиях. В исследовательском ретроспективном анализе данных 13 завершенных рандомизированных исследований с участием пациентов с разными типами опухолей у 3 из 91 (3,3%) больного с метастазами в головной мозг развились кровотечения в ЦНС (все 4 степени) при лечении бевацизумабом по сравнению с 1 выпадом. степени) среди 96 пациентов (1%), не получавших бевацизумаб. В двух последующих исследованиях с участием пациентов с лечеными метастазами в головной мозг (около 800 пациентов) было сообщено об одном случае кровотечения в ЦНС 2 степени тяжести среди 83 человек, получавших бевацизумаб (1,2%), по данным промежуточного анализа безопасности.
Во всех клинических исследованиях препарата Авастин® кровотечения слизистых и кожи наблюдались у почти 50% больных, получавших Авастин®. Чаще наблюдались носовые кровотечения 1 степени по NCI-CTC продолжительностью менее 5 мин, которые прекращались без медицинского вмешательства и не нуждались в изменении режима лечения препаратом Авастин®. Данные по клинической безопасности свидетельствуют, что частота незначительных кровотечений слизистых и кожи (например носовых кровотечений) может зависеть от дозы.
Также менее частыми были незначительные кровотечения кожи и слизистых оболочек другой локализации, такие как кровотечения десен или вагинальные кровотечения.
Тромбоэмболия (см. раздел «Особенности применения»)
Артериальная тромбоэмболия
Увеличение частоты возникновения артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда и т. д., наблюдалось у пациентов, получавших Авастин.® при разных показаниях.
В клинических исследованиях общая частота артериальных тромбоэмболических реакций варьировала от 3,8% в группах лечения, включавших Авастин.®, до 2,1% в контрольных группах химиотерапии Летальные последствия наблюдались у 0,8% пациентов, получавших Авастин.® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,5% больных, получавших только химиотерапию. Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку) был зарегистрирован у 2,7% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин.®, по сравнению с 0,5% больных, получавших только химиотерапию, об инфаркте миокарда сообщалось у 1,4% пациентов, получавших Авастин.® в комбинации с химиотерапией по сравнению с 0,7% пациентов, получавших только химиотерапию.
В одно клиническое исследование оценки препарата Авастин® в комбинации с 5-фторурацилом/
Фолиевой кислотой (AVF2192g) были включены пациенты с метастатическим колоректальным раком, которые не являлись кандидатами для лечения иринотеканом. В этом исследовании артериальная тромбоэмболия наблюдалась у 11% (11 из 100) пациентов по сравнению с 5,8% (6 из 104) пациентов в контрольной группе химиотерапии.
Венозная тромбоэмболия
Частота венозной тромбоэмболии в клинических исследованиях была сравнима у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин.® в комбинации с химиотерапией и пациентов контрольной группы, получавших только химиотерапию. Венозная тромбоэмболия включает легочную эмболию, тромбоз глубоких вен и тромбофлебит.
В клинических исследованиях различных показаний для применения общая частота венозных тромбоэмболий варьировала от 2,8 до 17,3% в группе лечения, включавшей Авастин.®по сравнению с 3,2-15,6% в контрольных группах.
Венозные тромбоэмболии 3–5 степени были зарегистрированы у 7,8% пациентов, получавших химиотерапию + бевацизумаб, по сравнению с 4,9% больных, получавших только химиотерапию (по всем показаниям, за исключением персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака).
В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки явления венозной тромбоэмболии 3–5 степени были зарегистрированы у почти 15,6% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин.® в комбинации с паклитакселом и цисплатином по сравнению с 7,0% пациентов, получавших лечение паклитакселом и цисплатином.
У пациентов, у которых возникали венозные тромбоэмболии, возможно повышенный риск рецидива при лечении препаратом Авастин.® и химиотерапией по сравнению с таковыми при применении только химиотерапии.
Застойная сердечная недостаточность
До сих пор в клинических исследованиях застойная сердечная недостаточность возникала при применении препарата Авастин® по всем показаниям при раке, но в основном при метастатическом раке молочной железы. В четырех исследованиях III фазы (AVF2119g, E2100, B017708 и AVF3694g) у пациентов с метастатическим раком молочной железы застойная сердечная недостаточность 3 степени или выше наблюдалась у 3,5% пациентов, получавших Авастин.® в комбинации с химиотерапией по сравнению с 0,9% в контрольных группах. У пациентов-участников исследования AVF3694g, получавших антрациклины одновременно с бевацизумабом, частота возникновения застойной сердечной недостаточности 3 степени или выше в группах получения бевацизумаба и контрольных группах была сравнима с таковой в других исследованиях метастатического рака молочной железы: 2,9% в группе бевацизумаб и 0% пациентов в группе антрациклин+плацебо. Кроме того, в исследовании AVF3694g частота возникновения застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести была схожа в группах лечения по схеме антрациклина.® (6,2%) и антрациклин + плацебо (6,0%).
У большинства пациентов, у которых развилась застойная сердечная недостаточность в ходе исследования метастатического рака молочной железы, наблюдалось улучшение симптомов и/или функции левого желудочка после медикаментозного лечения.
Из большинства клинических исследований препарата Авастин® пациенты с существующей застойной сердечной недостаточностью ІІ-ІV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации были исключены. Таким образом, нет информации о риске застойной сердечной недостаточности у этих пациентов.
Предшествующая терапия антрациклинами и/или предварительная лучевая терапия на участок грудной клетки могут быть возможными факторами риска развития застойной сердечной недостаточности.
Повышение частоты возникновения застойной сердечной недостаточности наблюдалось в клинических исследованиях пациентов с диффузной В-великоклеточной лимфомой, получавших бевацизумаб с кумулятивной дозой доксорубицина, превышающей 300 мг/м2. В этом клиническом исследовании ІІІ фазы сравнивался ритуксимаб/циклофосфамид/доксорубицин/
Винкристин/преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP без бевацизумаба. Частота возникновения застойной сердечной недостаточности в обеих группах была выше, чем ранее наблюдалась при терапии доксорубицином, при этом частота возникновения застойной сердечной недостаточности была выше в группе R-CHOP+бевацизумаб. Эти результаты свидетельствуют, что пациентам, получающим кумулятивную дозу доксорубицина более 300 мг/м2 в сочетании с бевацизумабом следует тщательно наблюдать и проводить соответствующее обследование сердца.
Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период»)
В некоторых клинических исследованиях о возникновении анафилактических реакций и реакций анафилактического типа сообщалось чаще у пациентов, получавших Авастин.® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота возникновения этих реакций в некоторых клинических исследованиях распространена (до 5% пациентов, получавших бевацизумаб).
Инфекции
В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи инфекций 3–5 степени были зарегистрированы у 24% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин.® в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 13% пациентов, получавших лечение паклитакселом и топотеканом.
Угасание функции яичников/фертильность (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»)
В исследовании ІІІ фазы NSABP C-08 применение препарата Авастин® в адъювантном лечении пациентов с раком ободочной кишки частота возникновения новых случаев угасания функции яичников, которые определялись как аменорея в течение 3 месяцев или более, уровень фолликулостимулирующего гормона ≥30 мМЕ/мл и отрицательные результаты теста на беременность посредством определения β-человеческого хорионического гонадотропа. , изучалась у 295 женщин в пременопаузе О новых случаях угасания функции яичников сообщалось у 2,6% пациентов в группе mFOLFOX-6 по сравнению с 39% пациентов в группе mFOLFOX-6+бевацизумаб. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников возобновилась у 86,2% женщин. Длительное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно.
Со стороны лабораторных показателей
Уменьшение количества нейтрофилов, лейкоцитов и наличие белка в моче может ассоциироваться с лечением препаратом Авастин®.
В клинических исследованиях нижеследующие отклонения лабораторных показателей 3 и 4 степени (NCI-CTCAE v.3) наблюдались с разницей не менее 2% у больных, получавших лечение препаратом Авастин.®по сравнению с больными контрольных групп: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, снижение числа лейкоцитов, увеличение международного нормализованного соотношения (МЧС).
Клинические исследования продемонстрировали связанное с применением препарата Авастин® транзиторное повышение уровня креатинина в сыворотке крови (в 1,5–1,9 раза выше начального уровня), как при так и без протеинурии. Такое повышение не ассоциировалось с более высокой частотой клинических проявлений нарушения функции почек у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин.®.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
В рандомизированных клинических исследованиях возраст пациента более 65 лет ассоциировался с повышенным риском артериальной тромбоэмболии, включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда. У пациентов старше 65 лет также с более высокой частотой наблюдались лейкопения 3–4 степени и тромбоцитопения, а также нейтропения (всех степеней тяжести), диарея, тошнота, головная боль и слабость по сравнению с пациентами.® (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В одном клиническом исследовании частота возникновения артериальной гипертензии ≥3 степени тяжести была вдвое выше у пациентов старше 65 лет, чем у пациентов в возрасте. оболочек, периферической сенсорной нейропатии, протеинурии и артериальной гипертензии, которые наблюдались с частотой, по крайней мере, на 5% выше в группе лечения бевацизумабом с химиотерапией пациентов в возрасте ≥ 65 лет, получавших бевацизумаб по сравнению с пациентами возрастом
Частота развития других побочных реакций, в том числе перфорации желудочно-кишечного тракта, осложнение заживления ран, протеинурии, застойной сердечной недостаточности и кровотечения, у пациентов пожилого возраста (более 65 лет), получавших Авастин.®, была сравнима с таковой у пациентов в возрасте ≤65 лет.
Дети
Безопасность применения препарата Авастин® детям и подросткам не установлено. Авастин® не одобрен для применения пациентам младше 18 лет. Опубликованы данные о том, что у пациентов младше 18 лет, получавших лечение препаратом Авастин®, наблюдали случаи остеонекроза с локализацией вне нижней челюсти.
Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период
Инфекции и инвазии: редко – некротизирующий фасциит, обычно вторичный к осложнению заживления ран, желудочно-кишечной перфорации и образованию свища (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (частота неизвестна) с возможными сопутствующими проявлениями: одышка/затрудненное дыхание, приливы/покраснение/сыпь, артериальная гипотензия или артериальная гипертензия, десатурация кислорода, боль в грудной клетке, см. раздел «Особенности применения»).
Неврологические расстройства: очень редко – гипертензивная энцефалопатия (см. раздел «Особенности применения»); редко – синдром обратной задней энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны сосудов: почечная тромботическая микроангиопатия, которая может клинически проявляться протеинурией (частота возникновения неизвестна) с или без сопутствующего применения суннитиниба (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: распространенные – дисфония; частота неизвестна: перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия.
Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна – перфорация желчного пузыря.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна – язва желудочно-кишечного тракта.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: о случаях остеонекроза челюстных костей сообщалось у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин®. Большинство таких случаев наблюдалось у пациентов с известными факторами риска возникновения остеонекроза челюстных костей, в частности у пациентов, получавших бисфосфонаты и/или патологии десен в анамнезе и нуждающихся в инвазивном стоматологическом вмешательстве (см. раздел «Особенности применения»). Случаи остеонекроза с локализацией вне нижней челюсти наблюдали у детей, получавших лечение препаратом Авастин.
®.
Врожденные, наследственные и генетические расстройства: наблюдались случаи патологий плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом как монотерапию или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известным эмбриотоксическим действием (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
