ДЕКСАМЕТАЗОН-4-ДАРНИЦА

Состав

действующее вещество: дексаметазона фосфат;

1 мл раствора содержит 4 мг дексаметазона фосфата в виде дексаметазона натрия фосфата.

другие составляющие: динатрия фосфат дигидрат, глицерин, динатрия эдетат, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Кортикостероиды для системного использования.

Код АТН N02A V02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Дексаметазон – это полусинтетический гормон надпочечника (кортикостероид) с глюкокортикоидной активностью. Оказывает противовоспалительное и иммуносупрессивное действие, а также влияет на энергетический обмен, обмен глюкозы и (через негативную обратную связь) на секрецию фактора активации гипоталамуса и трофического гормона аденогипофиза.

Механизм действия глюкокортикоидов до сих пор не полностью выяснен. Поступило достаточное количество сообщений о механизме действия глюкокортикоидов в подтверждение их влияния на клеточном уровне. В цитоплазме клеток имеется две хорошо определенные системы рецепторов. Из-за связывания с рецепторами глюкокортикоидов кортикоиды оказывают противовоспалительное и иммуносупрессивное действие и регулируют обмен глюкозы, а в результате связывания с рецепторами минералокортикоидов регулируют метаболизм натрия, калия и водно-электролитное равновесие.

Глюкокортикоиды растворяются в липидах и легко проникают в целевые клетки через клеточную мембрану. Связывание гормона с рецептором приводит к изменению конформации рецептора, что способствует увеличению его сродства с ДНК. Комплекс гормон/рецептор попадает в ядро клетки и связывается с регулирующим центром молекулы ДНК, также называемым элементом глюкокортикоидного отклика (GRE). Активированный рецептор, связанный с GRE или со специфическими генами, регулирует транскрипцию м-РНК, которая может быть увеличена или уменьшена. Образовавшаяся м-РНК транспортируется к рибосоме, после чего происходит образование новых белков. В зависимости от целевых клеток и происходящих в клетках процессов синтез белков может быть усиленным (например, образование тирозинтрансаминазы в клетках печени) или уменьшенным (например, образование IL-2 в лимфоцитах). Поскольку рецепторы глюкокортикоидов имеются во всех типах тканей, можно считать, что глюкокортикоиды действуют на большинство клеток организма.

Воздействие на энергетический обмен и гомеостаз глюкозы

Дексаметазон вместе с инсулином, глюкагоном и катехоламинами регулируют хранение и потребление энергии. В печени увеличивается образование глюкозы из пируватов или аминокислот и образование гликогена. В периферических тканях, особенно в мышцах, уменьшается потребление глюкозы и мобилизация аминокислот (из белков), которые являются субстратами для глюконеогенеза в печени. Прямое влияние на обмен жиров – это центровое распределение жировой ткани и увеличение липолитической рекции на катехоламины.

С помощью рецепторов в почечных проксимальных канальцах дексаметазон увеличивает почечный кровоток и клубочковую фильтрацию, тормозит образование и секрецию вазопрессина, улучшает способность почек выводить из организма кислоты.

Вследствие увеличения количества β-адренорецепторов и сродства β-адренорецепторов, которые передают положительный инотропный эффект катехоламинов, дексаметазон повышает сократительную функцию сердца и тонус периферических сосудов.

При применении высоких доз дексаметазон тормозит фибробластное продуцирование коллагена типа I и III, и образование гликозаминогликанов. Благодаря торможению образования внеклеточного коллагена и матрикса возникает задержание заживления ран. Длительное введение высоких доз приводит к прогрессирующей резорбции костей путем косвенного воздействия и уменьшает остеогенез путем прямого воздействия (увеличение секреции паратиреоидного гормона и уменьшение секреции кальцитонина), а также является причиной отрицательного кальциевого баланса уменьшения кальциевой абсорбции. Это обычно приводит ко вторичному гиперпаратиреозу и фосфатурии.

Воздействие на гипофиз и гипоталамус

Дексаметазон оказывает в 30 раз более высокое действие, чем кортизол. Следовательно, он является более мощным ингибитором фактора кортикотропин-рилизинга (СRF) и секреции АКТГ по сравнению с эндогенным кортизолом. Это приводит к уменьшению секреции кортизола и после длительного угнетения секреции СRF и АКТГ – атрофии надпочечников. Недостаточность коры надпочечников может возникнуть уже на 5-й и 7-й день введения дексаметазона в дозе, эквивалентной 20-30 мг преднизона в сутки или после 30-дневной терапии низкими дозами. После отмены кратковременной терапии (до 5 дней) высокими дозами функция коры надпочечников должна восстановиться в течение 1 недели; после длительной терапии нормализация происходит позже, обычно до 1 года. У некоторых пациентов может развиться необратимая атрофия надпочечников.

Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов основано на их молекулярном и биохимическом воздействии. Молекулярное противовоспалительное действие возникает в результате связывания с глюкокортикоидными рецепторами и вследствие изменения экспрессии ряда генов, регулирующих формирование различных информационных молекул, белков и ферментов, участвующих в воспалительной реакции. Биохимическое противовоспалительное действие глюкокортикоидов – результат блокирования образования и функционирования гуморальных медиаторов воспаления: простагландинов, тромбоксанов, цитокинов и лейкотриенов. Дексаметазон уменьшает образование лейкотриенов путем уменьшения высвобождения арахидоновой кислоты из клеточных фосфолипидов, вызванное ингибированием активности фосфолипазы А2. Действие на фосфолипазы достигается не прямым влиянием, а в результате увеличения концентрации липокортина (макрокортин), являющегося ингибитором фосфолипазы А2. Дексаметазон тормозит образование простагландинов и тромбоксана путем уменьшения образования специфического мДНК и, тем самым, объема образования циклооксигеназы. Дексаметазон также уменьшает продуцирование фактора активации тромбоцитов (PAF) увеличением концентрации липокортина. Другие биохимические противовоспалительные эффекты включают снижение образования фактора некроза опухолей (TNF) и интерлейкина (IL-1).

Испытание RECOVERY (рандомизированная оценка COVid-19 thERapY) – это инициированное исследователем индивидуально рандомизированное контролируемое открытое адаптивное исследование платформы для оценки эффектов потенциального лечения у пациентов, госпитализированных из COVID-19.

Испытания проводились в 176 больничных организациях Великобритании.

Всего 6425 пациентов были рандомизированы для получения либо дексаметазона (2104 пациента), либо только обычной помощи (4321 пациент). 89% пациентов имели лабораторно подтвержденную инфекцию SARS-CoV-2.

При рандомизации 16% пациентов получали инвазивную механическую вентиляцию легких или экстракорпоральную мембранную оксигенацию, 60% получали только кислород (с неинвазивной вентиляцией или без нее), а 24% не получали ни одной.

Средний возраст пациентов составил 66,1±15,7 лет. 36% пациентов были женщинами. У 24% пациентов в анамнезе был сахарный диабет, у 27% - болезни сердца и 21% - хронические заболевания легких.

Первичная конечная точка

Летальность на 28 сутки была значительно ниже в группе дексаметазона, чем в группе обычного ухода, при этом летальность сообщали у 482 из 2104 пациентов (22,9%) и у 1110 из 4321 пациентов (25,7%) соответственно (коэффициент коэффициента 0, 83; 95% доверительный интервал [ДИ], от 0,75 до 0,93;

В группе дексаметазона частота летальности была ниже, чем в группе обычного ухода, среди пациентов, получавших инвазивную механическую вентиляцию легких (29,3% против 41,4%; коэффициент частоты, 0,64; 95% ДИ, 0,51 до 0 ,81), а также у тех, кто получал дополнительный прием кислорода без инвазивной ИВЛ (23,3% против 26,2%; коэффициент нормы 0,82; 95% ДИ от 0,72 до 0,94).

Не было четкого эффекта дексаметазона среди пациентов, не получавших респираторной поддержки при рандомизации (17,8% против 14,0%; коэффициент частоты, 1,19; 95% ДИ, 0,91-1,55).

Вторичные конечные точки

Пациенты в группе дексаметазона имели меньшую продолжительность госпитализации, чем у обычной группы лечения (медиана, 12 дней против 13 дней) и большую вероятность выписки в течение 28 дней (коэффициент частоты, 1,10; 95% ДИ, 1,03 до 1.17).

Согласно первичной конечной точке, наибольший эффект относительно выписки в течение 28 дней наблюдался у пациентов, получавших инвазивную механическую вентиляцию легких при рандомизации (коэффициент частоты 1,48; 95% ДИ 1,16 - 1,90), а затем только кислорода ( коэффициент скорости 1,15;

Результат	Дексаметазон	Обычное лечение	Коэффициент частоты риска*
	(Н = 2104)	(N = 4321)	(95% ДИ)
Количество/общее количество пациентов (%)
Первичная конечная точка	482/2104 (22,9)	1110/4321 (25,7)	0,83 (0,75-0,93)
Летальность в 28 дней
Вторичная конечная точка
Выписан из больницы в течение 28 дней	1413/2104 (67,2)	2745/4321 (63,5)	1,10 (1,03-1,17)
Инвазивная ИВЛ или летальное последствие†:	456/1780 (25,6)	994/3638 (27,3)	0,92 (0,84-1,01)
– инвазивная ИВЛ	102/1780 (5,7)	285/3638 (7,8)	0,77 (0,62-0,95)
– летальное последствие	387/1780 (21,7)	827/3638 (22,7)	0,93 (0,84-1,03)

Соотношение показателей было скорректировано для возраста с учетом результатов 28-дневной летальности и выписки из больницы. Соотношение рисков скорректировано с учетом возраста результата получения инвазивной ИВЛ или летального исхода и его составляющих;

† Из этой категории исключаются пациенты, получавшие инвазивную ИВЛ при рандомизации.

Безопасность

В ходе исследования было зафиксировано 4 серьезных побочных явления, связанных с исследуемым лечением, а именно: 2 случая развития гипергликемии, 1 случай стероидного индуцированного психоза и 1 случай кровотечения верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Все случаи урегулированы.

Анализ подгрупп и результаты представлены в таблицах.

Эффекты назначения дексаметазона на 28-дневную летальность в зависимости от возраста и способа поддержания дыхания, полученные при рандомизации.2

Таблица 1

Дексаметазон							Обычный уход	RR (95% Cl)
Отсутствие кислорода (x			2	= 0,70; р=0,40)
			1
10/197 (5,1%)			18/462 (3,9%)	1,31 (0,60-2,83)
≥ 70				25/114 (21,9%)			35/224 (15,6%)	1,46 (0,88-2,45)
≥ 80				54/190 (28,4%)			92/348 (26,4%)	1,06 (0,76-1,49)
Промежуточная сумма				89/501 (17,8%)			145/1034 (14,0%)	1,19 (0,91-1,55)
Только кислород (x	2	= 2,54; р=0,11)
	1
53/675 (7,9%)			193/1473 (13,1%)	0,58 (0,43-0,78)
≥ 70				104/306 (34,0%)			178/531 (33,5%)	0,98 (0,77-1,25)
≥ 80				141/298 (47,3%)			311/600 (51,8%)	0,85 (0,70-1,04)
Промежуточная сумма				298/1279 (23,3%)			682/2604 (26,2%)	0,82 (0,72-0,94)
Механическая вентиляция (x					2	= 0,28; р=0,60)
					1
66/269 (24,5) %			217/569 (38,1%)	0,61 (0,46-0,81)
≥ 70				26/49 (53,1%)			58/104 (55,8%)	0,85 (0,53-1,34)
≥ 80				3/6 (50,0%)			8/10 (80,0%)	0,39 (0,10-1,47)
Промежуточная сумма				95/324 (29,3%)			283/683 (41,4%)	0,64 (0,51-0,81)
Все участники				482/2104 (22,9%)			1110/4321 (25,7%)	0,83 (0,75-0,93) р
Дексаметазон лучше		Обычный уход лучше

Таблица 2

Эффекты назначения дексаметазона на 28-дневную летальность в зависимости от способа поддержания дыхания, полученные при рандомизации, и при наличии какого-либо хронического заболевания3

Таблица 2

Дексаметазон			Обычный уход	RR (95% Cl)
Отсутствие кислорода (x			2	= 0,08; р=0,78)
			1
Предыдущее заболевание					65/313 (20,8%)			100/598 (16,7%)	1,22 (0,89-1,66)
Без предварительного заболевание					24/188 (12,8%)			45/436 (10,3%)	1,12 (0,68-1,83)
Промежуточная сумма					89/501 (17,8%)			145/1034 (14,0%)	1,19 (0,91-1,55)
Только кислород (x	2	= 2,05; р=0,15
	1
Предыдущее заболевание					221/702 (31,5%)			481/1473 (32,7%)	0,88 (0,75-1,03)
Без предварительного заболевание					77/577 (13,3%)			201/1131 (17,8%)	0,70 (0 54-0 91)
Промежуточная сумма					298/1279 (23,3%)			682/2604 (26,2%)	0,82 (0,72-0,94)
Механическая вентиляция (x						2	= 1,52; р=0,22
						1
Предыдущее заболевание					51/159 (32,1%)			150/346 (43,4%)	0,75 (0,54-1,02)
Без предварительного заболевание					44/165 (26,7%)			133/337 (39,5%)	0,56 (0,40-0,78)
Промежуточная сумма					95/324 (29,3%)			283/683 (41,4%)	0,64 (0,51-0,81)
Все участники					482/2104(22,9%)			1110/4321 (25,7%)	0,83 (0,75-0,93) р
Дексаметазон лучше		Обычный уход лучше

1 www.recoverytrial.net

2, 3 (Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1;

дои: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Дексаметазон достигает пика концентрации в плазме крови в течение первых 5 мин при внутривенном введении и в течение 1 ч при внутримышечном введении. После местного введения в сустав или мягкие ткани (очаг воспаления) всасывание происходит медленнее, чем в случае внутримышечного введения. При внутривенном введении начало действия мгновенно; после внутримышечного введения клинический эффект наступает через 8 часов. Действие длится 17 - 28 дней после введения и от 3 дней до 3 недель после введения местно.

Распределение

В плазме крови и синовиальной жидкости превращение дексаметазона фосфата в дексаметазон происходит очень быстро. В плазме крови примерно 77% дексаметазона связываются с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Лишь небольшое количество дексаметазона связывается с другими белками крови. Дексаметазон является жирорастворимым, поэтому свободно проникает в клетки и межклеточное пространство. В центральной нервной системе (гипоталамус, гипофиз) он связывается и действует через мембранные рецепторы. В периферических тканях связывается и действует цитоплазматическими рецепторами.

Биотрансформация

Разрушение дексаметазона происходит в месте действия, то есть в клетке. Дексаметазон в первую очередь метаболизируется в печени, а также, возможно, в почках и других тканях.

Вывод

Биологический период полувыведения дексаметазона составляет 24-72 часа. Преимущественно выводится вместе с мочой.

Показания

Дексаметазон вводить внутривенно или внутримышечно в неотложных случаях и при отсутствии перорального применения.

Заболевания эндокринной системы:

• заместительная терапия первичной или вторичной (гипофизарной) недостаточности надпочечников (за исключением случаев острой недостаточности надпочечников, при которой гидрокортизон или кортизон более пригодны, ввиду их более выраженного гормонального эффекта);
• острая недостаточность надпочечников (гидрокортизон или кортизон являются препаратами выбора; может оказаться необходимым совместное применение с минералокортикоидами, особенно при применении синтетических аналогов);
• врожденная гиперплазия надпочечников;
• негнойное воспаление щитовидной железы и тяжелые формы радиационных тиреоидитов.

Ревматологические заболевания:

• ревматоидный артрит, включая ювенильный ревматоидный артрит и внесуставные проявления ревматоидного артрита (ревматические легкие, изменения сердца, глаз, кожный васкулит);

Заболевание кожи:

• пухирчатка;
• тяжелая мультиформная эритема (синдром Стивенса-Джонсона);
• эксфолиативный дерматит; буллезный герпетиформный дерматит; тяжелые формы экссудативной эритемы;
• узелковая эритема;
• тяжелые формы себорейного дерматита;
• тяжелые формы псориаза;
• крапивница, не поддающаяся стандартному лечению;
• фунгоидный микоз;
• дерматомиозиты;
• склеродермия;
• отек Квинке.

Аллергические заболевания:

(не поддающиеся традиционному лечению)

• бронхиальная астма;
• контактный дерматит; атопический дерматит;
• сывороточная болезнь; хронический или сезонный аллергический ринит;
• аллергия на лекарства; крапивница после переливания крови.

Заболевания органов зрения:

• воспалительные заболевания глаз (острый центральный хориоидит, неврит зрительного нерва);
• аллергические заболевания (конъюнктивиты, увеиты, склериты, кератиты, ириты);
• симпатическая офтальмия;
• системные иммунные заболевания (саркоидоз, височный артериит);
• пролиферативные изменения в глазнице (эндокринная офтальмопатия, псевдоопухоль);
• иммуносупрессорная терапия при пересадке роговицы.

Раствор можно вводить системно или местно (введение под конъюнктиву и ретробульбарное или парабульбарное введение).

Желудочно-кишечные заболевания:

• язвенный колит (тяжелое развитие);
• болезнь Крона (тяжелое развитие);
• хронические аутоиммунные гепатиты;
• реакция отторжения при пересадке печени.

Заболевание дыхательных путей:

• симптоматический саркоидоз (симптоматически);
• острый токсический бронхиолит;
• хронический бронхит и астма (при обострении);
• очаговый или диссеминированный туберкулез легких (наряду с соответствующей противотуберкулезной терапией);
• бериллиоз (гранулематозное воспаление);
• радиационный или аспирационный пневмонит.

Гематологические заболевания:

• приобретенная или врожденная хроническая апластическая анемия;
• аутоиммунная гемолитическая анемия;
• вторичная тромбоцитопения у взрослых;
• эритробластопения;
• острая лимфобластомная лейкемия (индукционная терапия);
• идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у взрослых (только внутривенное введение, внутримышечное введение противопоказано).

Почечные заболевания:

• иммуносупрессорная терапия при трансплантации почки;
• стимулирование диуреза или уменьшение протеинурии при идиопатическом нефротическом синдроме (без уремии) и нарушение функции почек при системной красной волчанке.

Злокачественные онкологические заболевания:

• паллиативное лечение лейкемии и лимфомы у взрослых;
• острая лейкемия у детей;
• гиперкальциемия при злокачественных заболеваниях.

Отек мозга:

• отек головного мозга вследствие первичной или метастатической опухоли головного мозга, трепанации черепа и черепно-мозговых травм.

Шок:

• шок, не поддающийся классическому лечению;
• шок у пациентов с недостаточностью коры надпочечников;
• анафилактический шок (внутривенно после назначения адреналина);
• перед операцией для предотвращения шока при подозрении или при установленной недостаточности коры надпочечников.

Другие показания:

• туберкулезный менингит с субарахноидальной блокадой (вместе с надлежащей противотуберкулезной терапией);
• трихинеллез с неврологическими симптомами или трихинеллез миокарда;
• кистозная опухоль апоневроза или сухожилия (ганглия).
• Дексаметазон-4-Дарница показан при лечении коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) у взрослых и подростков (возрастом от 12 лет с массой тела не менее 40 кг), нуждающихся в дополнительной кислородной терапии.

Показания для внутрисуставного введения или введения в мягкие ткани:

• ревматоидный артрит (тяжелое воспаление отдельного сустава);
• анкилозирующий спондилит (когда воспаленные суставы не поддаются традиционному лечению);
• псориатический артрит (олигоартикулярная форма и тендовагинит);
• моноартрит (после эвакуации синовиальной жидкости);
• остеоартрит суставов (только в случае синовита и экссудации);
• внесуставный ревматизм (эпикондилит, тендовагинит, бурсит);
• острый и подагрический артрит.

Местный ввод (введение в место поражения):

• келоидные поражения; гипертрофические, воспалительные и инфильтрированные поражения при лишае, псориазе, кольцевидной гранулеме, склерозирующем фолликулите, дискоидной волчанке и кожном саркоидозе;
• локализованная алопеция.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому ингредиенту препарата.

Острые вирусные, бактериальные или системные грибковые инфекции (если не использовать надлежащую терапию).

Синдром Кушинга.

Вакцинация живой вакциной.

Период кормления грудью (кроме неотложных случаев).

Внутримышечное введение противопоказано пациентам с тяжелыми заболеваниями свертывания крови.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Параллельное применение дексаметазона и нестероидных противовоспалительных средств повышает риск желудочно-кишечного кровотечения и образование язв.

Дексаметазона уменьшается с одновременным применением препаратов, которые активируют фермент CYP 3A4 (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, примидон, рифабутин, рифампицин) или увеличивают метаболический клиренс глюкокортикридов (эфедрин и аминоглутетимид). В этих случаях доза дексаметазона должна быть увеличена. Взаимодействие между дексаметазоном и всеми вышеупомянутыми лекарственными средствами может обезобразить тест угнетения дексаметазона. Это следует учитывать при оценке результатов теста.

Совместное применение дексаметазона и препаратов, ингибирующих CYP 3A4 ферментную активность (кетоконазол, макролиды), может приводить к увеличению концентрации дексаметазона в сыворотке крови. Дексаметазон является умеренным индуктором CYP 3A4. Совместное применение с препаратами, метаболизируемыми CYP 3A4 (индинавир, эритромицин), может увеличивать их клиренс, что приводит к снижению концентраций в сыворотке крови.

Путем ингибирования ферментного действия CYP 3A4 кетоконазол может увеличивать концентрацию дексаметазона в сыворотке крови. С другой стороны, кетоконазол может ингибировать надпочечниковый синтез глюкокортикоидов, таким образом, вследствие снижения концентрации дексаметазона может развиваться недостаточность надпочечников.

Дексаметазон уменьшает терапевтический эффект лекарства против диабета, артериальной гипертензии, празиквантела и натрийуретиков (поэтому дозу этого лекарства следует увеличить), однако повышает активность гепарина, альбендазола и калийуретиков (дозу этих препаратов следует уменьшить в случае необходимости).

Дексаметазон может изменить действие кумариновых антикоагулянтов, поэтому при применении такой комбинации лекарства следует чаще проверять протромбиновое время.

Параллельное применение высоких доз глюкокортикоидов и агонистов b2-адренорецепторов повышает риск гипокалиемии. У пациентов с гипокалиемией сердечные гликозиды в большей степени способствуют нарушению ритма и имеют большую токсичность.

Дексаметазон уменьшает терапевтический эффект антихолинэстеразных средств, применяемых при миастении.

Антациды уменьшают всасывание дексаметазона в желудке. Дексаметазона при одновременном приеме с пищей и алкоголем не исследовано, однако одновременное употребление лекарств и пищи с высоким содержанием натрия не рекомендуется. Курение не влияет на фармакокинетику дексаметазона.

Глюкокортикоиды усиливают почечный клиренс салицилатов, поэтому иногда трудно получить терапевтические концентрации в сыворотке крови. Необходимо проявлять осторожность пациентам, которые постепенно снижают дозу кортикостероидов, поскольку при этом может наблюдаться повышение концентрации салицилатов в сыворотке крови и интоксикация.

Если параллельно применять оральные контрацептивы, период полувыведения глюкокортикоидов может удлиниться, что усиливает их биологическое действие и может повысить риск побочных эффектов.

Одновременное применение ритордина и дексаметазона противопоказано во время родов, поскольку это может привести к летальному исходу роженицы, обусловленному отеком легких.

Одновременное применение дексаметазона и талидомида может вызвать токсический эпидермальный некролиз.

Виды взаимодействия, имеющие терапевтические преимущества: параллельное назначение дексаметазона и метоклопрамида, дифенгидрамида, прохлорперазина или антагонистов рецеторов 5-НТ3 (рецепторов серотонина или 5-гидрокситриптамина, тип 3, таких как ондансетрон или гранисетрон). ином , циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом

Ожидается, что сопутствующее лечение CYP3A ингибиторами, включая препараты, содержащие кобицистаты, повышает риск возникновения системных побочных эффектов. Эти комбинации следует избегать, кроме случаев, когда польза превышает риск — в таком случае следует контролировать состояние пациента относительно системных эффектов кортикостероидов.

Особенности применения

Во время парентерального лечения кортикоидами редко могут наблюдаться реакции гиперчувствительности, поэтому следует принять надлежащие меры перед началом применения дексаметазона, учитывая возможность аллергических реакций (особенно у пациентов с аллергическими реакциями на любое другое лекарство в анамнезе).

Тяжелые психические реакции могут сопровождаться системным применением кортикостероидов. Обычно симптомы появляются через несколько дней или недель после начала лечения. Риск развития этих симптомов возрастает при применении больших доз. Большинство реакций происходит при уменьшении дозы или отмене препарата. Следует наблюдать и своевременно выявлять изменения психического состояния, особенно депрессивного настроения, суицидальных мыслей и намерений. С осторожностью следует применять кортикостероиды пациентам с аффективными расстройствами, имеющимися в анамнезе, особенно пациентам с аллергическими реакциями на любое другое лекарство в анамнезе, а также у ближайших родственников. Появление нежелательных эффектов можно предотвратить, применяя минимальные эффективные дозы в течение кратчайшего периода или применяя необходимую дневную дозу один раз утром.

У пациентов, длительно лечащихся дексаметазоном, в случае прекращения применения может наблюдаться синдром отмены (без видимых признаков недостаточности надпочечников) с симптомами: повышенная температура, насморк, покраснение конъюнктивы, головная боль, головокружение, сонливость или раздражительность, боль в м мышцах и суставах, рвота, уменьшение массы тела, общая слабость, также часто судороги. Поэтому дозу дексаметазона следует уменьшать постепенно. Внезапное прекращение приема может привести к летальному исходу. Если пациент находится в состоянии тяжелого стресса (из-за травмы, операции или тяжелого заболевания) в течение терапии, дозу дексаметазона следует увеличить, если же это происходит во время прекращения лечения, следует применять гидрокортизон или кортизон.

Пациентам, которым вводили дексаметазон длительное время и испытывающим тяжелый стресс после прекращения терапии, следует восстановить применение дексаметазона, поскольку вызванная им недостаточность надпочечников может продолжаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения.

Лечение дексаметазоном или природными глюкокортикоидами может скрыть симптомы существующей или новой инфекции, а также симптомы кишечной перфорации.

Дексаметазон может обострить системную грибковую инфекцию, латентный амебиаз и туберкулез легких.

Пациенты с туберкулезом легких в активной форме должны получать дексаметазон (вместе со средствами против туберкулеза) только при быстротечном или сильно рассеянном туберкулезе легких. Пациенты с неактивной формой туберкулеза легких, лечащиеся дексаметазоном, или пациенты, реагирующие на туберкулин, должны получать химические профилактические средства.

Осторожность и медицинское наблюдение рекомендованы больным остеопорозом, артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью, туберкулезом, глаукомой, печеночной или почечной недостаточностью, диабетом, активной пептической язвой, недавним кишечным анастомозом, язвенным колитом и эпилепсией. В особом уходе нуждаются пациенты в течение первых недель после инфаркта миокарда, пациенты с тромбемболией, миастенией гравис, глаукомой, гипотиреозом, психозом или психоневрозом, а также пациенты пожилого возраста.

Во время лечения может наблюдаться обострение диабета или переход от латентной фазы к клиническим проявлениям диабета.

При продолжительном лечении следует контролировать уровни калия в сыворотке крови.

Вакцинация живой вакциной противопоказана при лечении дексаметазоном. Вакцинация неживой вирусной или бактериальной вакциной не приводит к ожидаемому синтезу антител и не оказывает ожидаемого защитного эффекта. Дексаметазон обычно не следует назначать за 8 недель до вакцинации и не начинать применять раньше чем через 2 недели после вакцинации.

Пациенты, длительно лечащиеся высокими дозами дексаметазона и никогда не болевшие корью, должны избегать контакта с инфицированными лицами; при случайном контакте рекомендуется профилактическое лечение иммуноглобулином.

Рекомендуется проявлять осторожность пациентам, выздоравливающим после операции или перелома костей, поскольку дексаметазон может замедлить заживление ран и образование костной ткани.

Действие глюкокортикоидов усиливается у больных циррозом печени или гипотиреозом.

Внутрисуставное введение кортикостероидов может привести к местному и системному эффектам. Частое применение может вызвать поражение хряща или некроз кости.

Перед внутрисуставным введением следует удалить из сустава синовиальную жидкость и исследовать ее (проверить наличие инфекции). Следует избегать введения кортикоидов в инфицированные суставы. Если инфекция сустава развивается после инъекции, следует начать соответствующую терапию антибиотиками.

Пациентам следует сообщить о том, чтобы они избегали физической нагрузки на пораженные суставы до времени, когда воспаление будет вылечено.

Следует избегать введения препарата в неустойчивые суставы.

Кортикоиды могут искажать результаты кожных аллергических тестов.

При лечении коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) системные кортикостероиды не следует отменять пациентам, которые уже лечатся системными (пероральными) кортикостероидами по другим причинам (например, пациентам с хронической обструктивной болезнью легких), но не требуют дополнительного кислорода.

Возникают нарушения зрения при системном и местном применении кортикостероидов. Если у пациента есть такие симптомы как помутнение зрения или другие нарушения зрения, его следует направить к офтальмологу для оценки возможных причин, которые могут включать катаракту, глаукому или редкие заболевания, такие как центральная серозная хориоретинопатия (ЦСХ), и о которых сообщалось после системных систем. и местных кортикостероидов

Недоношенные новорожденные: известно о продолжительных нарушениях нейроразвития после раннего лечения (

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Вредный эффект на плод и новорожденного не может быть исключен. Лекарственное средство угнетает внутриутробное развитие ребенка. Дексаметазон можно назначать беременным женщинам только в редких неотложных случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Особая осторожность рекомендуется при преэклампсии. Согласно общим рекомендациям при лечении в период беременности глюкокортикоидами, следует использовать низкую действенную дозу для контроля за основным заболеванием. Детей, матерям которых назначали глюкокортикоиды в период беременности, необходимо тщательно проверять на наличие недостаточности надпочечников.

Глюкокортикоиды проходят через плаценту и достигают высоких концентраций в плоде. Дексаметазон менее активно метаболизируется в плаценте, чем, например, преднизон. Исходя из этого в сыворотке крови плода могут наблюдаться высокие концентрации дексаметазона. По некоторым данным даже фармакологические дозы глюкокортикоидов могут повысить риск недостаточности плаценты, олигогидрамниоза, замедленного развития плода или его внутриматочной гибели, повышения количества лейкоцитов (нейтрофилов) у плода и недостаточности надпочечников. Нет никаких доказательств, подтверждающих тератогенное действие глюкокортикостероидов.

Применение кортикостероидов беременным животным может повлечь за собой нарушение развития плода, включая расщепление неба, внутриутробную задержку роста и влияние на рост и развитие мозга. Нет доказательств того, что кортикостероиды увеличивают частоту врожденных нарушений, таких как расщепление нёба/губы у человека (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Рекомендуется применять дополнительные дозы глюкокортикостероидов во время родов женщинам, принимавшим глюкокортикостероиды в период беременности. В случае затяжных родов или планировки кесарева сечения рекомендуется внутривенное введение 100 мг гидрокортизона каждые 8 часов.

Кормление грудью.

Применение в период кормления грудью противопоказано (за исключением неотложных случаев).

Небольшое количество глюкокортикоидов проникает в грудное молоко, поэтому матерям, которые лечатся дексаметазоном, не рекомендуется грудное кормление, особенно при его применении свыше физиологических норм (около 1 мг). Это может привести к замедлению роста ребенка и уменьшению секреции эндогенных кортикостероидов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Дексаметазон не влияет на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами.

Способ применения и дозы

Дексаметазон раствор для инъекций назначать взрослым и детям с рождения.

Раствор для инъекций можно назначать внутривенно (с помощью инъекции или инфузии с раствором глюкозы или раствором хлорида натрия), внутримышечно или местно (с помощью инъекции в сустав или инъекции в место поражения на коже или в инфильтрат в мягкие ткани). В качестве растворителя для внутривенной инфузии применять 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы.

Растворы, предназначенные для введения или последующего растворения препарата, не должны содержать консерванты при применении для младенцев, особенно недоношенных.

При смешивании препарата с растворителем для инфузии следует соблюдать стерильные меры безопасности. Смесь следует применять в течение 24 часов, поскольку растворы для инфузий обычно не содержат консервантов. Препараты для парентерального введения должны быть визуально проверены на наличие посторонних включений и изменения цвета каждый раз перед введением.

Дозу следует определять индивидуально в соответствии с заболеванием конкретного пациента, предусмотренного периодом лечения, переносимостью кортикоидов и реакции организма.

Парентеральное введение

Дексаметазон вводить парентерально в неотложных случаях, когда оральная терапия невозможна и в случаях, указанных в разделе «Показания к применению».

Раствор для инъекций назначают для введения внутривенно, внутримышечно или с помощью инфузии (с раствором глюкозы или раствором хлорида натрия).

Рекомендуемая средняя начальная суточная доза для внутривенного или внутримышечного введения – 0,5-9 мг/сут, при необходимости дозу можно увеличить. Начальные дозы препарата следует применять до появления клинической реакции, затем дозу следует постепенно уменьшать до самой низкой клинически эффективной дозы.

При назначении высоких доз в течение нескольких дней дозу постепенно уменьшать в течение нескольких последующих дней или более длительного периода.

Для лечения COVID-19

Взрослым пациентам 6 мг внутривенно 1 раз в сутки курсом до 10 дней.

Педиатрическая популяция

Подросткам от 12 лет рекомендуется принимать 6 мг внутривенно 1 раз в сутки курсом до 10 дней.

Продолжительность лечения зависит от клинической реакции и индивидуальных потребностей пациента.

Пациенты пожилого возраста, с нарушением функции почек, с нарушением функции печени

Корректировка дозы не требуется.

Местное применение

Для введения в сустав рекомендуются дозы от 0,4 до 4 мг. Доза зависит от размера пораженного сустава. Обычно следует вводить 2-4 мг в большие суставы и 0,8-1 мг в маленькие. Повторное введение в сустав возможно после 3-4 месяцев. Введение может быть выполнено три или четыре раза в один сустав в течение всей жизни и одновременно не более чем в 2 сустава. Чаще внутрисуставное введение может повредить суставной хрящ и вызвать костный некроз.

Доза вводимого в синовиальную сумку дексаметазона обычно составляет 2-3 мг, доза в оболочку сухожилия – 0,4-1 мг, в ганглии – от 1 до 2 мг.

Вводимая в место повреждения доза дексаметазона приравнивается к внутрисуставной дозе. Дексаметазон можно одновременно вводить не более чем в два места повреждения.

Дозы для введения в мягкие ткани (вокруг сустава) составляют 2-6 мг.

Дозы для детей

При внутримышечном введении рекомендуемая доза при заместительной терапии составляет 0,02 мг/кг массы тела или 0,67 мг/м2 площади поверхности тела, распределенная на 3 дозы, вводимые каждый третий день, или 0,008-0,01 мг/кг массы тела или 0,2-0,3 мг/м2 площади поверхности тела в день.

При всех других показаниях рекомендуемая доза составляет 0,02-0,1 мг/кг массы тела или 0,8-5 мг/м2 площади поверхности тела каждые 12-24 часа.

Эквивалентные дозы кортикостероидов

Дексаметазон 0,75 мг	Преднизон 5 мг
Кортизон 25 мг	Метилпреднизолон 4 мг
Гидрокортизон 20 мг	Триамцинолон 4 мг
Преднизолон 5 мг	Бетаметазон 0,75 мг

Дети.

Применять детям с рождения только в случае крайней необходимости. При лечении дексаметазоном необходим тщательный надзор за ростом и развитием детей и подростков.

Передозировка

Есть единичные сообщения об острой передозировке или о летальном исходе из-за острой передозировки.

Передозировка возникает обычно только после нескольких недель введения. Передозировка может вызвать большинство нежелательных эффектов, указанных в разделе «Побочные реакции», прежде всего синдром Кушинга. Специфического антидота не существует. Лечение передозировки должно быть поддерживающим и симптоматическим. Гемодиализ не является эффективным методом ускоренного выведения дексаметазона из организма.

Побочные реакции

Все побочные реакции приведены по системе классов и органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – нечасто (≥ 1/1 000 – не могут быть оценены по имеющимся данным).

Побочные явления при краткосрочном лечении дексаметазоном

Со стороны иммунной системы: редко: реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы: часто: транзиторное подавление функции надпочечников.

Со стороны обмена веществ и питания: часто снижение толерантности к углеводам, снижение аппетита и увеличение массы тела; редко: гипертриглицеридемия.

Со стороны психики: часто психические расстройства.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: редко: пептическая язва и острый панкреатит.

Побочные явления при длительном лечении дексаметазоном

Со стороны иммунной системы: редко: уменьшение иммунного ответа и увеличение восприимчивости к инфекциям.

Со стороны эндокринной системы: часто: постоянное угнетение надпочечников, задержка роста у детей и подростков.

Со стороны обмена веществ и питания: часто: ожирение.

Со стороны органов зрения: редко: катаракта, глаукома.

Со стороны сосудов: редко: гипертензия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: утончение кожи.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани часто: мышечная атрофия, остеопороз; редко: асептический костный некроз.

Побочные явления, которые могут возникать в отдельных органах и системах при лечении дексаметазоном:

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоэмболические осложнения; уменьшение количества моноцитов и/или лимфоцитов; лейкоцитоз; эозинофилия (как и с другими глюкокортикостероидами); редко: тромбоцитопения и нетромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны иммунной системы: редко: сыпь, крапивница, бронхоспазм, анафилактические реакции.

Со стороны сердца: мультифокальная экстрасистолия желудочка; временная брадикардия; сердечная недостаточность; редко: перфорация миокарда в результате перенесенного инфаркта миокарда; Неизвестно: гипертрофическая кардиомиопатия у недоношенных детей.

Со стороны сосудов: гипертензивная энцефалопатия, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: рецидив неактивного туберкулеза.

Со стороны нервной системы: отек зрительного нерва и увеличение внутричерепного давления (доброкачественная внутричерепная гипертензия) после прекращения лечения: головокружение, головные боли, судороги.

Со стороны психики: изменения личности и поведения чаще проявляются посредством эйфории; бессонница, раздражительность, гиперкинез, депрессия, редко: психозы.

Со стороны эндокринной системы: угнетение функции надпочечников и атрофия надпочечников (уменьшение реагирования на стресс), синдром Кушинга, задержка роста у детей и подростков, нарушение менструального цикла, гирсутизм.

Со стороны обмена веществ и питания: переход от латентной формы к клиническим проявлениям диабета; увеличение потребности в инсулине и оральных противодиабетических лекарственных средствах у больных сахарным диабетом; задержка натрия и воды; увеличение расхода калия; гипокалиемический алкалоз; отрицательный азотный баланс, обусловленный белковым катаболизмом; гипокальциемия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсия, рвота, эзофагит, тошнота, икота, редко: пептическая язва желудка или двенадцатиперстной кишки, перфорации и кровотечения в желудочно-кишечном тракте (рвота с примесями крови, мелена), панкреатиты, перфорация (особенно у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника).

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: мышечная слабость, стероид-индуцированная миопатия (мышечная слабость вследствие катаболизма мышц), остеопороз (повышенное выведение ионов кальция) и компрессионные переломы позвонков, асептический некроз костей (чаще всего асептический некроз головок бедренной и плечевой костей), разрывы сухожилий (особенно при одновременном применении с некоторыми препаратами группы хинолонов), поражение суставного хряща и некроз костей (при частых внутрисуставных инъекциях).

Со стороны кожи и подкожных тканей: замедление заживления ран, утончение кожи, стрии, петехии и кровоподтеки, гиперемия, повышенное потоотделение, акне, угнетение кожных тестов;

редко: ангионевротический отек, аллергический дерматит, крапивница.

Со стороны органов зрения: повышение внутриглазного давления, глаукома, катаракта, экзофтальм, размытость зрения, хориоретинопатия.

Со стороны половых органов и молочной железы: редко: импотенция.

Общие расстройства и расстройства в месте введения: транзиторное чувство жжения и пощипывания в промежности при внутривенном введении или при введении высоких доз; отек, гипер- или гипопигментация кожи, атрофия кожи и подкожной ткани, стерильный абсцесс и покраснение кожи.

Признаки синдрома отмены глюкокортикоидов.

У пациентов, длительно лечившихся дексаметазоном, во время слишком быстрого снижения дозы может наблюдаться синдром отмены и вследствие этого могут случаться случаи недостаточности надпочечников, артериальная гипотензия или летальное последствие. В некоторых случаях признаки синдрома отмены могут походить на признаки ухудшения или рецидива заболевания, от которого пациент лечился. Если случаются тяжелые нежелательные реакции, лечение следует прекратить.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и/или отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Препарат не следует смешивать с другими лекарствами, кроме 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы.

При смешивании дексаметазона с хлорпромазином, дифенгидрамином, доксапрамом, доксорубицином, даунорубицином, идарубицином, гидроморфином, ондасетроном, прохлорперазином, калия нитратом и ванкомицином возникает осадок.

Приблизительно 16% дексаметазона разлагается в 2,5% растворе глюкозы и 0,9% растворе натрия хлорида с амикацином.

Некоторые лекарственные средства, такие как лоразепам, следует смешивать только в стеклянных флаконах, а не в пластиковых пакетах (концентрация лоразепама уменьшается до значений ниже 90% за

3-4 часа хранения в поливинилхлоридных пакетах (при комнатной температуре).

С некоторым лекарством, таким как метараминол, развивается так называемая несовместимость, которая развивается медленно после 24 часов при смешивании с дексаметазоном.

Дексаметазон и глюкопиролат: значение рН окончательного раствора составляет 6,4, находящееся за пределами диапазона стабильности.

Упаковка

По 1 мл в ампуле; по 5 ампул в контурной ячеистой упаковке; по 1, по 2 или по 5 контурных ячеистых упаковок в пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ЧАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины