Аспигрель

Состав

действующие вещества: клопидогрел, ацетилсалициловая кислота

1 капсула содержит гранулы клопидогреля бисульфата эквивалентный клопидогреля 75 мг таблетку покрытую оболочкой замедленного действия ацетилсалициловой кислоты 75 мг

вспомогательные вещества для гранул: бетациклодекстрин, тальк, кремния диоксид коллоидный крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая

вспомогательные вещества для таблеток замедленного действия ацетилсалициловой кислоты: крахмал, целлюлоза микрокристаллическая, тальк, лимонная кислота, стеариновая кислота, кремния диоксид коллоидный

покрытие таблетки ацетилсалициловой кислоты: целлюлозы ацетофталат, дибутилфталат, тартразин (Е102).

Форма выпуска

Капсулы (по 10 капсул в блистере, по 3 блистера или 10 блистеров в картонной коробке).

Основные физико-химические свойства

Капсула голубого цвета размера «0», содержащий гранулированный порошок от белого до почти белого цвета и кишечно таблетку желтого цвета ацетилсалициловой кислоты.

Фармакодинамика

Аспигрель - это комбинированный препарат, действие которого обусловлено фармакологическими свойствами клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты, входящие в его состав. Клопидогрел относится к пролекарства, один из его метаболитов является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который ингибирует агрегацию тромбоцитов, должен состояться метаболизм клопидогреля с помощью ферментов системы цитохрома Р450. Активный метаболит клопидогреля селективно ингибирует связывание аденозиндифосфату (АДФ) с рецептором Р2Y 12 на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса гликопротеина IIb, / Ша под действием АДФ, благодаря чему подавляется агрегация тромбоцитов. Благодаря необратимом характера связывания тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, остаются под его действием в течение всей своей жизни (примерно 7-10 дней), нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, которую вызывают другие, кроме АДФ, агонисты, также ингибируется путем блокирования амплификации активации тромбоцитов с помощью АДФ, высвобождается.

Поскольку активный метаболит образуется с помощью ферментов системы цитохрома P450, а некоторые из них являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов будет наблюдаться соответствующее подавления тромбоцитов.

Повторное применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки в значительной степени подавляло АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов с 1-го дня применения; такой эффект постепенно увеличивался и выходил на постоянный уровень с достижением равновесного состояния между 3-м и 7-м днем. В равновесном состоянии средний уровень угнетения тромбоцитов, наблюдался на фоне дозы 75 мг в сутки, составил от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню в среднем за 5 дней.

АСК подавляет агрегацию тромбоцитов путем необратимого угнетения простагландинциклооксигеназы и, таким образом, нарушается синтез простагландинов, простациклинов эндотелиальными клетками (в дозах более 300 мг) и тромбоксана А2 в тромбоцитах. Этот эффект длится на протяжении всей жизни тромбоцитов.

Фармакокинетика

Клопидогрел. После приема дозы 75 мг в сутки клопидогрел быстро абсорбируется, однако концентрация основного соединения в плазме невелика и через 2:00 после приема не достигает предела измерения (0,00025 мг / л). На основе определения экскреции метаболитов клопидогреля с мочой можно утверждать, что его абсорбция составляет около 50%.

Клопидогрел метаболизируется в печени. Его основной метаболит (карбоксильное производное) является неактивным и составляет 85% циркулирующего в плазме исходного соединения. Максимальная концентрация данного метаболита в плазме (около 3 мг / л после применения повторных пероральных доз в 75 мг) наблюдается примерно через 1:00 после приема. Клопидогрел является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит (тиоловое производное) образуется путем окисления в 2-оксо-клопидогрел с последующим гидролизом. Окислительный этап регулируется, прежде всего, изоферментами цитохрома Р450 2В6 и ЗА4 и в меньшей степени - 1А1, 1А2 и 1С19. Активный тиоловый метаболит, который был выделен in vitro , быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме не обнаруживается. Кинетика основного метаболита имеет линейную зависимость (повышение концентрации в плазме в зависимости от доз) в пределах доз от 50 до 150 мг клопидогреля. Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками человеческой плазмы in vitro (98 и 94% соответственно). Период полувыведения основного циркулирующего метаболита составляет 8:00 после разового и повторного применения, 50% выделяется почками, 46% - кишечником.

Ацетилсалициловая кислота . После приема АСК превращается в основной активный метаболит - кислоту салициловую. Всасывания ацетилсалициловой и салициловой кислот из желудочно-кишечного тракта происходит быстро и полностью. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 10-20 минут (ацетилсалициловая кислота) или через 45-120 минут (общий салицилат). Степень связывания с белками зависит от концентрации и составляет для ацетилсалициловой кислоты 49-70%, а для салициловой - 66-98%. АСК на 50% метаболизируется при «первом прохождении» через печень. Метаболитом ацетилсалициловой кислоты, вместе с салициловой кислотой, является глицинконъюгат салициловой кислоты, гентизиновая кислота и ее глицинконъюгат. Ацетилсалицилва кислота выводится в виде метаболитов преимущественно почками. Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет около 20 мин. Период полувыведения салициловой кислоты увеличивается пропорционально принятой дозе и составляет 2, 4 и 20 часов.

Ацетилсалициловая кислота проникает в грудное молоко, спинномозговую жидкость, синовиальную жидкость и через гематоэнцефалический барьер.

Профилактика атеротромботических осложнений у взрослых, уже принимают клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту (АСК).

Для продолжения терапии в случае:

• острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ), в том числе у больных, которым было проведено стентирование при чрескожного коронарного вмешательства
• острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у больных, получающих медикаментозное лечение, и при возможности проведения тромболизиса.

• Гиперчувствительность к ацетилсалициловой кислоты, других салицилатов или к любому компоненту препарата.
• Бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и НПВП, «аспириновая триада» (сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и чувствительность к АСК) в анамнезе.
• Острое кровотечение, в том числе желудочно-кишечное кровотечение.
• Внутричерепное кровоизлияние;
• Острые пептические язвы.
• Геморрагический диатез.
• Тяжелая почечная недостаточность.
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Тяжелая сердечная недостаточность.

Для перорального применения.

Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Дозировка:

Взрослые, в том числе лица пожилого возраста

Аспигрель назначают 1 раз в сутки.

Аспигрель применяют после того, как начато лечение клопидогрелем и АСК как отдельными препаратами.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ): оптимальную продолжительность лечения официально не установлено. Данные клинических исследований подтверждают возможность применения в течение не более 12 месяцев, максимальный положительный эффект наблюдался в конце 3 месяца (см. Раздел «Фармакологические свойства»). В случае отмены препарата Аспигрель продолжения лечения с применением одного антитромботического лекарственного средства также может давать у больных положительный эффект.

Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST : лечение следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать в течение не менее 4 недель. Положительный эффект применения комбинации клопидогреля и АСК в течение более чем 4 недель при наличии такого состояния не изучали.

В случае пропуска дозы

Меньше чем через 12:00 после установленного времени приема препарата: больные должны принять пропущенную дозу немедленно и затем принять следующую дозу в установленное время.

Более чем через 12:00: больные должны принять следующую дозу в установленный время, удваивая дозу.

Информация о передозировке препарата Аспигрель отсутствует.

Клопидогрел.

При передозировке клопидогреля может наблюдаться увеличение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.

Антидот фармакологической активности клопидогреля не известен. При необходимости немедленного корректировки удлиненного времени кровотечения действие клопидогреля может быть прекращено переливанием тромбоцитарной массы.

Ацетилсалициловая кислота.

Токсическое действие салицилатов возможна вследствие хронической интоксикации, возникшей вследствие длительной терапии (применение более 100 мг / кг / сут более 2 дней может вызвать токсические эффекты), в результате острой интоксикации, которая несет угрозу жизни (передозировка), и причиной которой может быть, например , случайное применение детьми или непредвиденное передозировки.

Хроническое отравление салицилатами может иметь скрытый характер, поскольку признаки и симптомы его неспецифические. Умеренная хроническая интоксикация, вызванная салицилатами, или салицилизм встречается, как правило, только после повторных приемов больших доз.

Симптомы. С апаморочення, вертиго, звон в ушах, глухота, усиленное потоотделение, тошнота и рвота, головная боль спутанность сознания. Указанные симптомы можно контролировать снижением дозы. Звон в ушах может встречаться при концентрации салицилатов в плазме крови выше 150-300 мкг / мл. Серьезные побочные реакции встречаются при концентрации салицилатов в плазме крови выше 300 мкг / мл.

Об острой интоксикации свидетельствует выраженное изменение кислотно-щелочного баланса, который может отличаться в зависимости от возраста и тяжести интоксикации. Частым его проявлением у детей является метаболический ацидоз. Тяжесть состояния не может быть оценена только на основании концентрации салицилатов в плазме. Абсорбция ацетилсалициловой кислоты может замедляться в связи с задержкой желудочного высвобождения, формированием конкрементов в желудке или в случае приема препарата в форме таблеток, покрытых кишечно-растворимой оболочкой.

Лечение.

Лечение острой интоксикации, вызванной передозировкой ацетилсалициловой кислоты, определяется степенью тяжести, клиническими симптомами и обеспечивается стандартными методами, которые применяют при отравлении. Все применены меры должны быть направлены на ускорение удаления препарата и восстановления электролитного и кислотно-щелочного баланса.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия, нейтропения, в том числе тяжелая нейтропения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия. У пациентов с тяжелыми формами недостаточности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы наблюдались гемолиз и гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактоидные / анафилактические реакции, анафилактический шок, ангионевротический отек, астматический состояние; сывороточная болезнь, усиление аллергических симптомов пищевой аллергии, перекрестных гиперчувствительность между тиенопиридинов (таких как те тиклопидин, прасугрель). Возможны реакции повышенной чувствительности со стороны респираторного тракта, желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, включая ринит, заложенность носа, сердечно-дыхательной недостаточности.

Нарушение метаболизма и расстройства пищеварения: гипогликемия, подагра.

Со стороны психики: галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: внутричерепные кровотечения (по сообщениям некоторых случаях имели летальный исход), головная боль, парестезии, головокружение, нарушение вкусового ощущения.

С правой стороны органов зрения: глазные кровоизлияния (конъюнктивальные, очковые, ретинальные).

Со стороны органов слуха и лабиринта: вертиго, потеря слуха или звон в ушах.

Со стороны сосудистой системы: гематомы, серьезные кровоизлияния, кровотечения из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: носовое кровотечение, кровотечения из дыхательного тракта (кровохарканье, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, запор, метеоризм, диарея, боль в животе, диспепсия, воспаление желудочно-кишечного тракта, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения, ретроперитонеальные кровоизлияния , гастрит, желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, кровотечения из десен, панкреатит, перфорация язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный колит), симптомы расстройства ро Оты верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, включая гастралгию, стоматит.

Со стороны пищеварительной системы: нарушение функции печени, острая печеночная недостаточность, в т.ч. острая, гепатит, повышение активности печеночных ферментов, аномальные результаты показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: подкожное кровоизлияние, появление синяков, сыпь, зуд, внутренне кожные кровоизлияния (пурпура), ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS синдром), экзема, плоский лишай, буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема),

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, кровотечения из органов мочеполовой системы, гематурия, острая почечная недостаточность (особенно у пациентов с почечной недостаточностью, сердечной декомпенсации, нефротическим синдромом или совместным применением диуретиков), гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Общие нарушения и поражения в месте введения: кровотечения в месте инъекции, лихорадка.

Геморрагии могут привести к острой и хронической постгеморрагической анемии / железодефицитной анемии (вследствие так называемой скрытой микрокровотечения) с соответствующими лабораторными проявлениями и клиническими симптомами, такими как астения, бледность кожного покрова, гипоперфузия.

Лабораторные показатели: увеличение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов.

Применение в период беременности и кормления грудью

Препарат противопоказан в период беременности.

Неизвестно, проникает клопидогрел в грудное молоко. Установлено, что АСК проникает в грудное молоко в ограниченном количестве. При применении Аспигрель следует прекратить кормление грудью.

Дети

Детям противопоказано применение препарата, поскольку безопасность и эффективность применения препарата у лиц моложе 18 лет не установлены.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

При возникновении головокружения следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с механизмами.

Клопидогрел.

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение клопидогреля с оральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения (см. Раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb, / IIИа. Клопидогрел следует с осторожностью назначать больным, которые одновременно применяют ингибиторы гликопротеина IIb, / IIИа.

Гепарин. Одновременное применение гепарина не изменяет угнетающее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможна фармакодинамическая взаимодействие между клопидогрелом и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитические средства . Безопасность одновременного применения клопидогреля, фибриноспецифичних или фибринонеспецифичних тромболитических агентов и гепарина аналогичная той, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с ацетилсалициловой кислотой.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивает количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Неизвестно, риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП, поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем.

Одновременное применение других препаратов .

Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично с помощью CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Следует избегать одновременного применения препаратов, которые подавляют активность CYP2C19.

К препаратов, подавляющих активность CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, оксакарбазепин и хлорамфеникол.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП). При одновременном применении клопидогреля и омепразола концентрация активного метаболита клопидогреля уменьшается на 45% (день 1-й) и 40% (день 5-й). При одновременном применении клопидогреля и омепразола средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) под действием 5 мкм АДФ снижается на 39% (через 24 часа) и 21% (день 5-й). Прием клопидогреля и омепразола с интервалом в 12:00 не предотвращает возникновение их взаимодействия, что, скорее всего, является результатом подавления 2С19 под действием омепразола. Ожидается, что взаимодействие эзомепразола с клопидогрелем аналогична.

Не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или эзомепразол (см. Раздел «Особенности применения»). Отсутствуют данные о фармакодинамических взаимодействий между клопидогрелем и другими ИПП.

Отсутствуют доказательства того, что другие препараты, которые уменьшают кислотность желудка, например, Н ₂ блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарные активность клопидогреля.

Комбинация с другими лекарственными средствами. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Фармакодинамическая активность клопидогреля остается практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном .

Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменяются при одновременном применении с клопидогрелом. Антацидные средства не влияют на уровень абсорбции клопидогреля.

Карбоксильные метаболиты клопидогреля могут подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровень в плазме таких лекарственных средств, как фенитоин и толбутамид и НПВП , которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2С9. Фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом.

Исследования по взаимодействию клопидогреля с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным атеротромбозом, не проводились.

Ацетилсалициловая кислота (АСК).

Противопоказания для одновременного применения.

Применение АСК и метотрексата в дозах 15 мг / неделю и больше повышает гематологической токсичности метотрексата (снижение почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснение салицилатами метотрексата из связи с белками плазмы).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью.

При применении АСК и метотрексата в дозах менее 15 мг / неделю повышается гематологическая токсичность метотрексата (снижение почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснение салицилатами метотрексата из связи с белками плазмы).

Одновременное применение АСК с ибупрофеном препятствует необратимому ингибированию тромбоцитов ацетилсалициловой кислотой. Лечение ибупрофеном пациентов с риском кардиоваскулярных заболеваний, может ограничивать кардиопротекторное действие АСК.

При одновременном применении препарата и антикоагулянтов повышается риск кровотечения, усиливается действие гепарина и непрямых антикоагулянтов за счет нарушения функций тромбоцитов и вытеснения непрямых антикоагулянтов из связи с белками плазмы крови.

АСК при одновременном применении усиливает действие тромболитических и антитромботических лекарственных препаратов (в т.ч. тиклопидина), снижает действие гипотензивных средств.

При одновременном применении высоких доз салицилатов с НПВП (благодаря взаимно дополняющих эффекта) повышается риск возникновения язв и желудочно-кишечных кровотечений.

При применении с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина повышается риск развития желудочно-кишечного кровотечения вследствие возможного эффекта синергизма.

При одновременном применении с дигоксином концентрация последнего в плазме повышается в результате снижения почечной экскреции.

При одновременном применении высоких доз ацетилсалициловой кислоты и инсулина и гипогликемических средств из группы производных сульфонилмочевины усиливается гипогликемический эффект последних за счет вытеснения сульфонилмочевины, связанной с белками плазмы, ацетилсалициловой кислотой.

Диуретики в комбинации с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты снижают клубочковую фильтрацию благодаря снижению синтеза простагландинов в почках. При одновременном применении АСК с фуросемидом, спиринолактоном возможно ослабление действия последних.

Системные глюкокортикостероиды (исключая гидрокортизон, который применяют для заместительной терапии при болезни Аддисона) снижают уровень салицилатов в крови и повышают риск передозировки после окончания лечения, растет отрицательная раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, повышает риск желудочно-кишечных кровотечений.

АПФ (АПФ) в комбинации с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты вызывают снижение фильтрации в клубочках вследствие ингибирования вазодилататорного эффекта простагландинов и снижение антигипертензивного эффекта.

При одновременном применении с вальпроевой кислотой АСК вытесняет ее из связи с белками плазмы, повышая токсичность последней.

Алкоголь способствует повреждению слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и пролонгирует время кровотечения вследствие синергизма АСК и алкоголя.

Одновременное применение с урикозурическими средствами, такими как бензобромарон, пробенецид, сульфинпиразон, снижает эффект выведения мочевой кислоты (благодаря конкуренции выведения мочевой кислоты почечными канальцами).

Хранить при температуре не выше 25°С в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Срок годности - 2 года.