Аспігрель

Склад

діючі речовини: клопідогрель, ацетилсаліцилова кислота

1 капсула містить гранули клопідогрелю бисульфата еквівалентний клопідогрелю 75 мг таблетку покриту оболонкою уповільненої дії ацетилсаліцилової кислоти 75 мг

допоміжні речовини для гранул: бетаціклодекстрін, тальк, кремнію діоксид колоїдний крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна

допоміжні речовини для таблеток уповільненої дії ацетилсаліцилової кислоти: крохмаль, целюлоза мікрокристалічна, тальк, лимонна кислота, стеаринова кислота, кремнію діоксид колоїдний

покриття таблетки ацетилсаліцилової кислоти: целюлози ацетофталат, дибутилфталат, тартразин (Е102).

Форма випуску

Капсули (по 10 капсул в блістері, по 3 блістери або 10 блістерів в картонній коробці).

Основні фізико-хімічні властивості

Капсула блакитного кольору розміру «0», що містить гранульований порошок від білого до майже білого кольору і кишково таблетку жовтого кольору ацетилсаліцилової кислоти.

Фармакодинаміка

Аспігрель - це комбінований препарат, дія якого зумовлена фармакологічними властивостями клопідогрелю і ацетилсаліцилової кислоти, що входять до його складу. Клопідогрел відноситься до проліків, один з його метаболітів є інгібітором агрегації тромбоцитів. Для утворення активного метаболіту, який інгібує агрегацію тромбоцитів, має відбутися метаболізм клопідогрелю за допомогою ферментів системи цитохрому Р450. Активний метаболіт клопідогрелю селективно інгібує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором Р2Y 12 на поверхні тромбоцита і наступну активацію комплексу глікопротеїну IIb, / Ша під дією АДФ, завдяки чому пригнічується агрегація тромбоцитів. Завдяки незворотному характеру зв'язування тромбоцити, що вступили у взаємодію з клопідогрелем, залишаються під його дією протягом всього свого життя (приблизно 7-10 днів), нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Агрегаціятромбоцитів, яку викликають інші, крім АДФ, агоністи, також відзначено зниження шляхом блокування ампліфікації активації тромбоцитів за допомогою АДФ, вивільняється.

Оскільки активний метаболіт утворюється за допомогою ферментів системи цитохрому P450, а деякі з них є поліморфними або придушуються іншими лікарськими засобами, не у всіх пацієнтів буде спостерігатися відповідне придушення тромбоцитів.

Повторне застосування клопідогрелю в дозі 75 мг на добу в значній мірі пригнічувало АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів з 1-го дня застосування; такий ефект поступово збільшувався і виходив на постійний рівень з досягненням рівноважного стану між 3-м і 7-м днем. У рівноважному стані середній рівень пригнічення тромбоцитів, спостерігався на тлі дози 75 мг на добу, склав від 40% до 60%. Агрегаціятромбоцитів і час кровотечі поступово поверталися до початкового рівня в середньому за 5 днів.

АСК пригнічує агрегацію тромбоцитів шляхом незворотного пригнічення простагландінціклооксігенази та, таким чином, порушується синтез простагландинів, простацикліну ендотеліальними клітинами (в дозах понад 300 мг) і тромбоксану А2 в тромбоцитах. Цей ефект триває протягом усього життя тромбоцитів.

Фармакокінетика

Клопідогрел. Після прийому дози 75 мг на добу клопідогрель швидко абсорбується, однак концентрація основної сполуки в плазмі невелика та через 2:00 після прийому не досягає межі вимірювання (0,00025 мг/л). На основі визначення екскреції метаболітів клопідогрелю з сечею можна стверджувати, що його абсорбція становить близько 50%.

Клопідогрел метаболізується в печінці. Його основний метаболіт (карбоксильне похідне) є неактивним і становить 85% циркулюючої в плазмі початкової сполуки. Максимальна концентрація даного метаболіту в плазмі (близько 3 мг/л після застосування повторних пероральних доз в 75 мг) спостерігається приблизно через 1:00 після прийому. Клопідогрель є попередником діючої речовини. Його активний метаболіт (тіолове похідне) утворюється шляхом окислення в 2-оксо-клопідогрель з подальшим гідролізом. Окислювальний етап регулюється, перш за все, ізоферментами цитохрому Р450 2В6 і ЗА4 і в меншій мірі - 1А1, 1А2 і 1С19. Активний тіоловий метаболіт, який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв'язується з тромбоцитарними рецепторами, пригнічуючи агрегацію тромбоцитів. Цей метаболіт у плазмі не виявляється. Кінетика основного метаболіту має лінійну залежність (підвищення концентрації в плазмі в залежності від доз) в межах доз від 50 до 150 мг клопідогрелю. Клопідогрел та основний циркулюючий метаболіт зворотно зв'язуються з білками людської плазми in vitro (98 і 94% відповідно). Період напіввиведення основного циркулюючого метаболіту становить 8:00 після разового та повторного застосування, 50% виділяється нирками, 46% - кишечником.

Ацетилсаліцилова кислота. Після прийому АСК перетворюється в основний активний метаболіт - кислоту саліцилову. Всмоктування ацетилсаліцилової і саліцилової кислот зі шлунково-кишкового тракту відбувається швидко і повністю. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 10-20 хвилин (ацетилсаліцилова кислота) або через 45-120 хвилин (загальний саліцилат). Ступінь зв'язування з білками залежить від концентрації і становить для ацетилсаліцилової кислоти 49-70%, а для саліцилової - 66-98%. АСК на 50% метаболізується при «першому проходженні» через печінку. Метаболітом ацетилсаліцилової кислоти, разом з саліцилової кислотою, є гліцинкон'югат саліцилової кислоти, гентизинова кислота і її гліцинкон'югат. Ацетілсаліцілва кислота виводиться у вигляді метаболітів переважно нирками. Період напіввиведення ацетилсаліцилової кислоти становить близько 20 хв. Період напіввиведення саліцилової кислоти збільшується пропорційно прийнятій дозі та становить 2, 4 і 20 годин.

Ацетилсаліцилова кислота проникає в грудне молоко, спинномозкову рідину, синовіальну рідину і через гематоенцефалічний бар'єр.

Профілактика атеротромботичних ускладнень у дорослих, вже приймають клопідогрель і ацетилсаліцилову кислоту (АСК).

Для продовження терапії в разі:

• гострого коронарного синдрому без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ), в тому числі у хворих, яким було проведено стентування при чрескожного коронарного втручання
• гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у хворих, які отримують медикаментозне лікування, і при можливості проведення тромболізису.

• Гіперчутливість до ацетилсаліцилової кислоти, інших саліцилатів або до будь-якого компонента препарату.
• Бронхіальна астма, індукована прийомом саліцилатів і нестероїдних протизапальних засобів, «аспіринова тріада» (поєднання бронхіальної астми, рецидивуючого поліпозу носа і навколоносових пазух і чутливість до АСК) в анамнезі.
• Гостра кровотеча, в тому числі шлунково-кишкова кровотеча.
• Внутрішньочерепний крововилив;
• Гострі пептичні виразки.
• Геморагічний діатез.
• Тяжка ниркова недостатність.
• Важка печінкова недостатність.
• Важка серцева недостатність.

Для перорального застосування.

Препарат можна приймати незалежно від прийому їжі.

дозування:

Дорослі, в тому числі особи похилого віку

Аспігрель призначають 1 раз на добу.

Аспігрель застосовують після того, як розпочато лікування клопідогрелем і АСК як окремими препаратами.

Гострий коронарний синдром без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ): оптимальну тривалість лікування офіційно не встановлено. Дані клінічних досліджень підтверджують можливість застосування протягом не більше 12 місяців, максимальний позитивний ефект спостерігався в кінці 3 місяця (див. Розділ «Фармакологічні властивості»). У разі відміни препарату Аспігрель продовження лікування з застосуванням одного антитромботичного лікарського засобу також може давати у хворих позитивний ефект.

Гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST: лікування слід починати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати протягом не менше 4 тижнів. Позитивний ефект застосування комбінації клопідогрелю і АСК протягом більш ніж 4 тижнів при наявності такого стану не вивчалось.

У разі пропуску дози

Менше ніж через 12:00 після встановленого часу прийому препарату: хворі повинні прийняти пропущену дозу негайно і потім прийняти наступну дозу в установлений час.

Більш ніж через 12.00: хворі повинні прийняти наступну дозу в установлений час, подвоюючи дозу.

Інформація про передозування препарату Аспігрель відсутня.

Клопідогрел.

При передозуванні клопідогрелю може спостерігатися подовження часу кровотечі з подальшими ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.

Антидот фармакологічної активності клопідогрелю не відомий. При необхідності негайного коригування подовженого часу кровотечі дія клопідогрелю може бути припинена переливанням тромбоцитарної маси.

Ацетилсаліцилова кислота.

Токсична дія саліцилатів можлива внаслідок хронічної інтоксикації, що виникла внаслідок тривалої терапії (застосування понад 100 мг/кг/добу більше ніж 2 дні може спричинити токсичні ефекти), в результаті гострої інтоксикації, яка несе загрозу життю (передозування), і причиною якої може бути, наприклад , випадкове застосування дітьми або непередбачене передозування.

Хронічне отруєння саліцилатами може мати прихований характер, оскільки ознаки та симптоми його неспецифічні. Помірна хронічна інтоксикація, викликана саліцилатами, або саліцилізм зустрічається, як правило, тільки після повторних прийомів великих доз.

Симптоми. З апаморочення, вертиго, дзвін у вухах, глухота, посилене потовиділення, нудота і блювота, головний біль сплутаність свідомості. Зазначені симптоми можна контролювати зниженням дози. Дзвін у вухах може зустрічатися при концентрації саліцилатів в плазмі крові вище 150-300 мкг/мл. Серйозні побічні реакції зустрічаються при концентрації саліцилатів в плазмі крові вище 300 мкг/мл.

Про гострої інтоксикації свідчить виражена зміна кислотно-лужного балансу, який може відрізнятися в залежності від віку і тяжкості інтоксикації. Частим його проявом у дітей є метаболічний ацидоз. Важкість стану не може бути оцінена тільки на підставі концентрації саліцилатів в плазмі. Абсорбція ацетилсаліцилової кислоти може уповільнюватися у зв'язку із затримкою шлункового вивільнення, формуванням конкрементів у шлунку або в разі прийому препарату в формі таблеток, вкритих кишково-розчинною оболонкою.

Лікування.

Лікування гострої інтоксикації, викликаної передозуванням ацетилсаліцилової кислоти, визначається ступенем тяжкості, клінічними симптомами та забезпечується стандартними методами, які застосовують при отруєнні. Всі застосовані заходи повинні бути спрямовані на прискорення видалення препарату та відновлення електролітного і кислотно-лужного балансу.

З боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія, лейкопенія, еозинофілія, нейтропенія, в тому числі тяжка нейтропенія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, придбана гемофілія А, гранулоцитопенія, анемія. У пацієнтів з тяжкими формами недостатності глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази спостерігалися гемоліз і гемолітична анемія.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, включаючи анафілактоїдні / анафілактичні реакції, анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк, астматичний стан; сироваткова хвороба, посилення алергічних симптомів харчової алергії, перехресних гіперчутливість між тіенопірідінов (таких як ті тиклопідин, прасугрель). Можливі реакції підвищеної чутливості з боку респіраторного тракту, шлунково-кишкового тракту і серцево-судинної системи, включаючи риніт, закладеність носа, серцево-дихальної недостатності.

Порушення метаболізму і розлади травлення: гіпоглікемія, подагра.

З боку психіки: галюцинації, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: внутрішньочерепні кровотечі (за повідомленнями деяких випадках мали летальний результат), головний біль, парестезії, запаморочення, порушення смакового відчуття.

З правого боку органів зору: очні крововиливи (кон'юнктивальні, очкові, ретинальні).

З боку органів слуху та лабіринту: вертиго, втрата слуху або дзвін у вухах.

З боку судинної системи: гематоми, серйозні крововиливи, кровотечі з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: носова кровотеча, кровотечі з дихального тракту (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, запор, метеоризм, діарея, біль в животі, диспепсія, запалення шлунково-кишкового тракту, ерозивно-виразкові ураження шлунково-кишкового тракту, виразки шлунка і дванадцятипалої кишки, шлунково-кишкові кровотечі, ретроперитонеальні крововиливи, гастрит, шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним результатом, кровотечі з ясен, панкреатит, перфорація виразки шлунка і дванадцятипалої кишки, коліт (у тому числі виразковий або лімфоцитарний коліт), симптоми розладу ро Оти верхнього відділу шлунково-кишкового тракту, включаючи біль у шлунку, стоматит.

З боку травної системи: порушення функції печінки, гостра печінкова недостатність, в т.ч. гостра, гепатит, підвищення активності печінкових ферментів, аномальні результати показників функції печінки.

З боку шкіри та підшкірних тканин: підшкірні крововиливи, поява синців, висип, свербіж, внутрішньо шкірні крововиливи (пурпура), ангіоневротичний набряк, еритематозний висип, кропив'янка, медикаментозний синдром гіперчутливості, медикаментозна висипка з еозинофілією і системними проявами (DRESS синдром), екзема, плоский лишай, бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема),

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: кістково-м'язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: порушення функції нирок, кровотечі з органів сечостатевої системи, гематурія, гостра ниркова недостатність (особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю, серцевої декомпенсації, нефротичним синдромом або спільним застосуванням діуретиків), гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові.

Загальні порушення і поразки в місці введення: кровотечі в місці ін'єкції, лихоманка.

Геморагії можуть привести до гострої і хронічної постгеморагічної анемії / залізодефіцитної анемії (внаслідок так званої прихованої мікрокровотечі) з відповідними лабораторними проявами та клінічними симптомами, такими як астенія, блідість шкірного покриву, гіпоперфузія.

Лабораторні показники: збільшення часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Препарат протипоказаний в період вагітності.

Невідомо, чи проникає клопидогрел в грудне молоко. Встановлено, що АСК проникає в грудне молоко в обмеженій кількості. При застосуванні Аспігрель слід припинити годування груддю.

Діти

Дітям протипоказано застосування препарату, оскільки безпека і ефективність застосування препарату в осіб молодше 18 років не встановлені.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

При виникненні запаморочення слід утримуватися від керування автотранспортом або роботи з механізмами.

Клопідогрел.

Пероральніантикоагулянти. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі (див. Розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори глікопротеїнових рецепторів IIb, / IIІа. Клопідогрел слід з обережністю призначати хворим, які одночасно застосовують інгібітори глікопротеїну IIb, / IIІа.

Гепарин. Одночасне застосування гепарину не змінює гальмівну дію клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.

Тромболітичні засоби. Безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібріноспеціфічності або фібрінонеспеціфічніх тромболітичні агентів і гепарину аналогічна тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину з ацетилсаліциловою кислотою.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшує кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Невідомо, ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП, тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем.

Одночасне застосування інших препаратів.

Оскільки клопідогрель перетворюється в свій активний метаболіт частково за допомогою CYP2C19, то застосування препаратів, що знижують активність цього ферменту, швидше за все, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю в плазмі. Клінічне значення цієї взаємодії не з'ясоване. Слід уникати одночасного застосування препаратів, які пригнічують активність CYP2C19.

До препаратів, що пригнічують активність CYP2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, оксакарбазепін і хлорамфенікол.

Інгібітори протонної помпи (ІПП). При одночасному застосуванні клопідогрелю та омепразолу концентрація активного метаболіту клопідогрелю зменшується на 45% (день 1-й) і 40% (день 5-й). При одночасному застосуванні клопідогрелю та омепразолу середній показник інгібування агрегації тромбоцитів (ИАТ) під дією 5 мкм АДФ знижується на 39% (через 24 години) і 21% (день 5-й). Прийом клопідогрелю та омепразолу з інтервалом о 12:00 не запобігає виникненню їх взаємодії, що, швидше за все, є результатом придушення 2С19 під дією омепразолу. Очікується, що взаємодія езомепразолу з клопідогрелем аналогічна.

Не слід одночасно з клопідогрелем застосовувати омепразол або езомепразол (див. Розділ «Особливості застосування»). Відсутні дані про фармакодинамічні взаємодій між клопідогрелем та іншими ІПП.

Відсутні докази того, що інші препарати, які зменшують кислотність шлунка, наприклад, Н ₂ блокатори або антациди, впливають на антитромбоцитарні активність клопідогрелю.

Комбінація з іншими лікарськими засобами. Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Фармакодинамічна активність клопідогрелю залишається практично незмінною при одночасному застосуванні з фенобарбіталом і естрогеном.

Фармакокінетичнівластивості дигоксину або теофіліну не змінюються при одночасному застосуванні з клопідогрелем. Антацидні засоби не впливають на рівень абсорбції клопідогрелю.

Карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому Р450 2С9. Це може потенційно підвищувати рівень в плазмі таких лікарських засобів, як фенітоїн і толбутамід та НПЗП, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 2С9. Фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

Дослідження щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим атеротромбозом, не проводилися.

Ацетилсаліцилова кислота (АСК).

Протипоказання для одночасного застосування.

Застосування АСК і метотрексату в дозах 15 мг/тиждень і більше підвищує гематологічну токсичність метотрексату (зниження ниркового кліренсу метотрексату протизапальними агентами та витіснення саліцилатами метотрексату зі зв'язку з білками плазми).

Комбінації, які слід застосовувати з обережністю.

При застосуванні АСК і метотрексату в дозах менше 15 мг/тиждень підвищується гематологічна токсичність метотрексату (зниження ниркового кліренсу метотрексату протизапальними агентами та витіснення саліцилатами метотрексату зі зв'язку з білками плазми).

Одночасне застосування АСК з ібупрофеном перешкоджає незворотного інгібування тромбоцитів ацетилсаліциловою кислотою. Лікування ібупрофеном пацієнтів з ризиком кардіоваскулярних захворювань, може обмежувати кардіопротекторну дію АСК.

При одночасному застосуванні препарату і антикоагулянтів підвищується ризик кровотечі, посилюється дія гепарину і непрямих антикоагулянтів шляхом порушення функцій тромбоцитів і витіснення непрямих антикоагулянтів зі зв'язку з білками плазми крові.

АСК при одночасному застосуванні посилює дію тромболітичних і антитромботичних лікарських препаратів (в т.ч. тиклопідину), знижує дію гіпотензивних засобів.

При одночасному застосуванні високих доз саліцилатів із НПЗЗ (завдяки взаємно доповнюють ефекту) підвищується ризик виникнення виразок і шлунково-кишкових кровотеч.

При застосуванні з селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну підвищується ризик розвитку шлунково-кишкової кровотечі внаслідок можливого ефекту синергізму.

При одночасному застосуванні з дигоксином концентрація останнього в плазмі підвищується в результаті зниження ниркової екскреції.

При одночасному застосуванні високих доз ацетилсаліцилової кислоти та інсуліну і гіпоглікемічних засобів з групи похідних сульфонілсечовини посилюється гіпоглікемічний ефект останніх шляхом витіснення сульфонілсечовини, пов'язаної з білками плазми, ацетилсаліциловою кислотою.

Діуретики в комбінації з високими дозами ацетилсаліцилової кислоти знижують клубочкову фільтрацію завдяки зниженню синтезу простагландинів у нирках. При одночасному застосуванні АСК з фуросемідом, спірінолактоном можливе послаблення дії останніх.

Системні глюкокортикостероїди (виключаючи гідрокортизон, який застосовують для замісної терапії при хворобі Аддісона) знижують рівень саліцилатів в крові та підвищують ризик передозування після закінчення лікування, зростає негативна подразнюючу дію на слизову оболонку шлунка, підвищує ризик шлунково-кишкових кровотеч.

АПФ (АПФ) в комбінації з високими дозами ацетилсаліцилової кислоти спричиняють зниження фільтрації в клубочках внаслідок інгібування вазодилататорного ефекту простагландинів і зниження антигіпертензивного ефекту.

При одночасному застосуванні з вальпроєвої кислотою АСК витісняє її зі зв'язку з білками плазми, підвищуючи токсичність останньої.

Алкоголь сприяє пошкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту і пролонгує час кровотечі внаслідок синергізму АСК і алкоголю.

Одночасне застосування з урикозуричними засобами, такими як бензобромарон, пробенецид, сульфінпіразон, знижує ефект виведення сечової кислоти (завдяки конкуренції виведення сечової кислоти нирковими канальцями).

Зберігати при температурі не вище 25 °C в оригінальній упаковці в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 2 роки.