Філстим

р-н д / ін. 0,3 мг фл. 1 мл, № 1

• Філграстим 30 млн ОД

р-н д / ін. 0,48 мг фл. 1,6 мл, № 1

• Філграстим 48 млн ОД

Імунологічні та біологічні властивості. Філграстим є високоочищеним негліколізірованним полипептидом, що містить 175 залишків амінокіслот.MTPLGPASSLPQSFLLKCLEQ-VRKIQGDGAALQEKLCATYKL-CHPEELVLLGHSLGIPWAPLS-SCPSQALQLAGCLSQLHSGLF-LYQGLLQALEGISPELGPTLD-TLQLDVADFATTIWQQMEELG-MAPALQPTQGAMPAFASAFQR-RAGGVLVASHLQSFLEVSYRV-LRHLAQ-PC845H1336O242N223S9 M.м .: 18798Продуціруется генетично модифікованої культурою Еscherichia соli BL21 (DE3) / pES3-7, містить ген гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ) человека.Человеческій Г-КСФ регулює утворення функціонально активних нейтрофілів і їх надходження в кров з кісткового мозга.Філстім, що містить рекомбінантний Г-КСФ, помітно збільшує число нейтрофілів у периферичній крові вже протягом перших 24 годин після введення і одночасно викликає деяке збільшення числа моноцітов.Увеліченіе числа нейтрофілів, їх функціональні особливості залежать від дози.

Застосування препаратів філграстиму значно знижує частоту і тривалість нейтропенії у хворих після хіміотерапії цитостатиками, мієлоаблативної терапії з подальшою пересадкою кісткового мозга.Больние, які одержували препарат, рідше потребують госпіталізації, перебувають менше часу в стаціонарі, приймають в менших дозах антибіотики в порівнянні з хворими, які отримували тільки цитотоксичну терапію.

Застосування Філстіма (як первинне, так і після хіміотерапії) активує клітини-попередники периферичної крові (КППК) .У дітей і дорослих з тяжкою хронічною нейтропенією (тяжкою уродженою, періодичною і злоякісною нейтропенією) препарат стабільно збільшує число нейтрофілів периферичної крові та знижує частоту інфекційних осложненій.После закінчення лікування препаратом кількість нейтрофілів у периферичній крові знижується на 50% протягом 1-2 днів і повертається до нормального рівня протягом 1-7 днів.

Фармакокінетика. Після п / к введення препарату в рекомендованих дозах його концентрація в сироватці крові перевищує 10 нг / мл протягом 8-16 год; обсяг розподілу в крові становить близько 150 мл/кг. Середнє значення періоду напіввиведення філграстиму з сироватки крові становить близько 3,5 год, а швидкість кліренсу - близько 0,6 мл/хв на 1 кг. Безперервна інфузія протягом 28 днів хворим, що видужують після аутологічної пересадки кісткового мозку, не супроводжувалася ознаками кумуляції і збільшення T1 / 2 препарату.

Для скорочення тривалості та зниження частоти виникнення нейтропенії, в тому числі супроводжується фебрильною реакцією у хворих, які отримують хіміотерапію цитотоксичними засобами, при немієлоїдних злоякісних заболеваніях.Для скорочення тривалості нейтропенії і її клінічних наслідків у хворих, які отримували мієлоаблативну терапію з подальшою пересадкою кісткового мозку.

Для мобілізації аутологічних клітин-попередників периферичної крові (КППК), в тому числі після мієлосупресивної терапії, для прискорення відновлення гемопоезу шляхом введення цих клітин після мієлосупресії або мієлоаблації.

При тривалій терапії, спрямованої на збільшення кількості нейтрофілів, для зниження частоти та скорочення тривалості інфекційних ускладнень у дітей і дорослих з тяжкою уродженою, періодичною або злоякісною нейтропенією (абсолютна кількість нейтрофілів <500 в 1 мм 3) і з тяжкими або рецидивуючими інфекціями в анамнезі .

при проведенні цитотоксичної хіміотерапії за стандартними схемами препарат призначають по 0,5 млн. ОД (5 мкг) на 1 кг маси тіла 1 раз на добу п / к або шляхом в / в введення.

При мієлоаблативної терапії з подальшою пересадкою кісткового мозку початкову дозу препарату філграстім - 1 млн ОД (10 мкг) на 1 кг маси тіла на добу - вводять в / в крапельно протягом 30 хв або шляхом безперервної в / в інфузії протягом 24 год, або п / к.

Перед в / в введенням препарат розводять в 20 мл 5% розчину глюкози; першу дозу вводять не раніше, ніж через 24 години після проведення цитотоксичної терапії або пересадки кісткового мозга.Філстім вводять щодня до тих пір, поки число нейтрофілів не досягне очікуваних мінімальних, а потім і нормальних значень. Тривалість лікування може становити до 14 днів в залежності від типу доз і схеми проводилася цитотоксичної хіміотерапії.

З огляду на проведеної цитотоксичної хіміотерапії приходить збільшення числа нейтрофілів спостерігається зазвичай через 1-2 дні після початку лікування Філстімом. Однак для отримання стабільного терапевтичного ефекту необхідно продовжувати терапію доти, поки кількість нейтрофілів не пройде очікуваний мінімум і не досягне нормальних значень. Не рекомендується відміняти препарат передчасно, до досягнення необхідного мінімального значення кількості нейтрофільних гранулоцітов.После того як пройде момент максимального зменшення кількості нейтрофілів, добову дозу слід відкоригувати з урахуванням динаміки їх кількості: якщо число нейтрофілів перевищує 1000 в 1 мм 3 протягом 3 днів поспіль , дозу препарату знижують до 0,5 млн. ОД (5 мкг) / кг на добу; потім, якщо абсолютне число нейтрофілів перевищує 1000 в 1 мм 3 також протягом 3 днів, препарат відміняють.

Якщо в процесі лікування абсолютне число нейтрофілів знижується <1000 в 1 мм 3, дозу препарату потрібно підвищити знову відповідно до наведеної схемой.Прі важкої вродженої нейтропенії препарат вводять в початковій дозі 1,2 млн. ОД (12 мкг) / кг на добу п / одноразово або розподіляють добову дозу на декілька введень.

При тяжкою хронічною або періодичній нейтропенії - по 0,5 млн ОД (5мкг) / кг на добу п / к одноразово або розподіляють на кілька введеній.Больним з тяжкою хронічною нейтропенією препарат слід вводити щодня п / к до тих пір, поки число нейтрофілів НЕ буде стабільно перевищувати 1500 в 1 мм 3. Після досягнення терапевтичного ефекту визначають ефективну мінімальну підтримуючу дозу. Для підтримки необхідного числа нейтрофілів потрібне тривале щоденне введення препарату.

Через 1-2 тижні лікування початкову дозу можна подвоїти або наполовину знизити в залежності від реакції хворого на терапію. В подальшому кожні 1-2 тижні можна проводити індивідуальну корекцію дози для підтримки середнього числа нейтрофілів в діапазоні 1500-10 000 в 1 мм 3. Для хворих з тяжкими інфекціями можна застосовувати схему з більш швидким підвищенням дози.Разведенние розчини препарату після приготування потрібно зберігати в холодильнику при температурі 2-8 °C не більше ніж 24 год.

підвищена чутливість до препарату. Важка вроджена нейтропенія (синдром Костмана) з цитогенетическими порушеннями.

у хворих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, лікування філграстимом часто супроводжується болем в кістках і м'язах, зазвичай слабо або помірно вираженою, іноді інтенсивної. У більшості випадків біль знімається прийомом анальгетиків.

Рідше побічні ефекти проявляються розладом сечовипускання (в основному слабкою або помірною дизурією). Існують окремі повідомлення про тимчасове зниження АТ, не вимагала леченія.Часто може спостерігатися оборотне, дозозалежне, зазвичай слабо або помірно виражене підвищення концентрації ЛДГ, ЛФ, рівня сечової кислоти та γ-глутамілтрансферази в сироватці крові.Іногда у хворих, які отримували високодозову хіміотерапію з наступною аутологічною пересадкою кісткового мозку, відзначаються судинні порушення (наприклад веноокклюзіонная хвороба і порушення водно-електролітного балансу).

Чи не встановлено причинний зв'язок їх виникнення з застосуванням препарату. Описані поодинокі випадки розвитку реакцій алергічного типу, причому близько половини з них були пов'язані з введенням першої дози. Ці випадки частіше спостерігалися після в / в застосування препарату. Іноді відновлення лікування супроводжувалося рецидивом симптомів аллергіі.У пацієнтів з тяжкою формою хронічної нейтропенії описані побічні реакції, які виникають внаслідок застосування філграстиму, причому у деяких з них частота цих реакцій з часом знижувалася.

Найбільш частими побічними реакціями є біль в кістках і генералізований кістково-м'язовий біль; інші побічні явища включають збільшення розмірів селезінки, яке у невеликої кількості хворих може прогресувати, а також тромбоцитопенію; описані випадки виникнення головного болю і діареї незабаром після початку лікування філграстимом. Є також повідомлення про анемію і носових кровотечах, що розвиваються тільки при тривалому застосуванні препарата.Наблюдалось минуще і клінічно безсимптомне підвищення концентрації в сироватці крові сечової кислоти, ЛДГ і ЛФ, а також помірна і оборотне зниження рівня глюкози в крові після їжі.

У хворих з тяжкою формою хронічної нейтропенії побічні ефекти, можливо, обумовлені застосуванням філграстиму, відзначалися зазвичай менше ніж у 2% пацієнтів і проявлялися реакціями в місці ін'єкції, збільшенням розмірів печінки, болем в суглобах, випаданням волосся, остеопорозом і шкірної сипью.Прі тривалої терапії у 2% пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією спостерігався васкуліт шкіри, в дуже рідкісних випадках - протеїнурія і гематурія.

Г-КСФ сприяє росту мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічний ефект in vitro може спостерігатися і у деяких немієлоїдних клітин. Безпека та ефективність застосування філграстиму у хворих з мієлодисплазією, гострим і хронічним мієлолейкозом не встановлені. Через можливий потенцирования пухлинного росту застосовувати філграстім при злоякісних захворюваннях мієлоїдного характеру слід з обережністю.

При будь-якому мієлопроліферативному захворюванні застосовувати філграстім слід з обережністю, враховуючи можливий ризик розвитку лейкозу. Під час лікування філграстимом необхідно регулярно контролювати кількість лейкоцитів; якщо воно перевищить 5000 в 1 мм 3, препарат слід негайно відмінити. Якщо препарат застосовують для мобілізації КППК, його скасовують в тому випадку, коли число лейкоцитів перевищить 10000 в 1 мм3.Особую обережність слід дотримуватися при лікуванні хворих, які отримують високодозову хіміотерапію. Монотерапія філграстимом не запобігає тромбоцитопенії та анемії, обумовлені мієлосупресивної хіміотерапією, проте дозволяє застосовувати хіміопрепарати в більш високих дозах (відповідно до схем), внаслідок чого хворий піддається високому ризику розвитку тромбоцитопенії та анемії. Рекомендується регулярно визначати кількість тромбоцитів і показник гематокриту. Особливу обережність слід проявляти при застосуванні однокомпонентних або комбінованих хіміотерапевтичних схем, які здатні викликати тромбоцитопенію.

Застосування КППК, мобілізованих за допомогою препаратів філграстиму, зменшує вираженість і тривалість тромбоцитопенії після мієлосупресивної або мієлоаблативної хіміотерапіі.Особое увагу слід приділяти діагностиці важких форм хронічної нейтропенії. Необхідно диференціювати їх від таких гематологічних захворювань, як гіпопластична анемія, мієлодисплазія і мієлолейкоз.

Перед лікуванням показано проведення розгорнутого аналізу крові з підрахунком лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів, а також дослідження морфологічного складу кісткового мозку і каріотіпа.У хворих з важкою формою вродженої нейтропенії (синдром Костмана), які отримували філграстім, в деяких випадках спостерігався розвиток мієлодиспластичного синдрому та лейкозу, проте їх зв'язок з лікуванням філграстимом не встановлена. Якщо у хворих з синдромом Костмана виявляються цитогенетичні порушення, слід ретельно зіставити ризик та користь від продовження терапії філграстимом; при виявленні мієлодиспластичного синдрому або лейкозу препарат слід відмінити.

Нині не встановлено, чи сприяє до розвитку лейкозу тривале лікування філграстимом хворих з синдромом Костмана, тому пацієнтам з цією патологією рекомендується регулярно (приблизно кожні 12 місяців) проводити морфологічний і цитогенетическое дослідження кісткового мозга.Необходімо ретельно контролювати кількість тромбоцитів в периферичної крові, особливо протягом перших кількох тижнів лікування філграстимом. Якщо у хворого виявлена тромбоцитопенія (число тромбоцитів стабільно нижче 100000 в 1 мм 3), слід розглянути питання про тимчасову відміну препарату або зниженні дози.Наблюдаются також і інші зміни складу крові, що вимагають постійного контролю, в тому числі анемія і минуще збільшення числа незрілих мієлоїдних клітин слід виключити таку причину скороминущої нейтропенії, як вірусні інфекціі.Увеліченіе розмірів селезінки є прямим наслідком лікування філграстимом, тому необхідно регулярно проводити пальпацію живота для визначення розмірів селезінки.

При зниженні дози препарату збільшення розмірів селезінки сповільнювався і не прогресувало. У невеликої кількості хворих виявлялася гематурія і протеїнурія. Для контролю за ними слід регулярно проводити лабораторне дослідження мочі.Безопасность і ефективність застосування препарату у новонароджених і хворих з аутоімунною нейтропенією НЕ установлени.У хворих, яким в минулому проводили активну мієлосупресивну терапію, може не відбуватися достатньої активації КППК до рекомендованого мінімального рівня (2 · 106 СD34-позитивних клітин / кг) або прискорення нормалізації числа тромбоцітов.Некоторие цитостатики виявляють особливу токсичність відносно КППК і можуть негативно впливати на їх мобілізацію. Такі засоби, як мелфалан, кармустин (BCNU) і карбоплатин, якщо їх призначали протягом тривалого часу до спроби мобілізації КППК, можуть знижувати його ефективність.

Однак застосування мелфалана, карбоплатин або кармустина в поєднанні з філграстимом виявилося ефективним при активації КППК.Еслі планується пересадка КППК, рекомендується проведення мобілізації стовбурових клітин на початку курсу лікування.

Особливу увагу слід звернути на число клітин-попередників, активованих у таких хворих до застосування високодозової хіміотерапії. Якщо результати мобілізації відповідно до вищенаведених критеріїв недостатні, слід розглянути альтернативні методи лікування, які не потребують використання клітин-попередників. Оцінюючи число клітин-попередників, мобілізованих у хворих за допомогою філграстиму, слід приділяти особливу увагу методу кількісного визначення. Результати проточного дослідження числа СD34-позитивних клітин розрізняють в залежності від використовуваної методики, і потрібно з обережністю ставитися до рекомендацій, заснованим на дослідженнях, проведених в різних лабораторіях.Больним з остеопороз і супутню патологію кісток, які отримують безперервне лікування філграстимом протягом 6 місяців і більше , показано проведення контролю за щільністю кісткової речовини.

Філграстим збільшує число нейтрофілів шляхом впливу насамперед на їх клітини-попередники. Тому у хворих зі зниженим вмістом клітин-попередників (наприклад після інтенсивної променевої або хіміотерапії) ступінь підвищення числа нейтрофілів може бути нижче.

Несумісність. Чи не вивчалася.

Застосування в період вагітності та годування груддю. Безпека застосування Філстіма в період вагітності не встановлена, невідомо, чи проникає Філстім в грудне молоко, тому застосовувати його в період годування груддю не рекомендується.

Вплив на здатність керування транспортними засобами. Не досліджувалась.

не встановлені безпеку і ефективність введення Філстіма в один день з мієлосупресивними цитотоксическими хіміопрепаратами. Через чутливість бистроделящіхся мієлоїдних клітин до мієлосупресивної цитотоксичної хіміотерапії призначати Філстім в інтервалі 24 год до і після введення цих препаратів не рекомендується.

симптоми передозування Філстіма невідомі.

в захищеному від світла місці при температурі від 2-8 ˚С.