Атрогрел

Склад

Діюча речовина: клопідогрель;

1 таблетка містить клопідогрель у вигляді клопідогрелю бісульфату (у перерахуванні на 100 % клопідогрель) − 75 мг;

допоміжні речовини: маніт, целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, макрогол, кросповідон, олія рицинова гідрогенізована;

плівкова оболонка: лактоза моногідрат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), триацетин, кармін (Е 120).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору.

Фармакотерапевтична група

Інгібітори агрегації тромбоцитів, крім гепарину. Код АТХ B01A C04.

Фармакодинаміка

Механізм дії. Клопідогрель − це проліки. Один із метаболітів клопідогрелю є інгібітором агрегації тромбоцитів. Для утворення активного метаболіту, який пригнічує агрегацію тромбоцитів, клопідогрель повинен біотрансформуватися під дією ферментів цитохрому CYP 450. Активний метаболіт клопідогрелю селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з його P2Y12-рецепторами на поверхні тромбоциту та подальшу АДФ-індуковану активацію комплексу глікопротеїну IIb/IIIa і, таким чином, пригнічує агрегацію тромбоцитів. Оскільки зв’язування є необоротним, тромбоцити, що вступили у взаємодію з клопідогрелем, залишаються зміненими впродовж усього періоду їхнього життя (який становить приблизно 7–10 днів), а відновлення нормального функціонування тромбоцитів відбувається зі швидкістю, яка відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Також пригнічується агрегація тромбоцитів, спричинена іншими агоністами, крім АДФ, за рахунок того, що препарат блокує активацію тромбоцитів вивільненим АДФ.

Оскільки активний метаболіт утворюється під дією ферментів цитохрому CYP 450, деякі з яких є поліморфними або пригнічуються іншими лікарськими засобами, не в усіх пацієнтів виникає достатнє пригнічення агрегації тромбоцитів.

Фармакодинамічні ефекти. З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг препарату виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3 і 7 днями. При рівноважному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40 до 60 %. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня у середньому через 5 днів після припинення лікування.

Фармакокінетика 

Всмоктування. Після перорального прийому одноразової та багаторазових доз 75 мг на добу клопідогрель швидко всмоктується. Середня пікова концентрація незміненого клопідогрелю у плазмі (приблизно 2,2−2,5 нг/мл після однократної дози 75 мг перорально) досягалася приблизно через 45 хв після прийому. Абсорбція становить не менше 50 % з огляду на екскрецію метаболітів клопідогрелю із сечею.

Розподіл. Клопідогрель та основний (неактивний) метаболіт, що циркулює в крові, in vitro оборотно зв’язуються з білками плазми людини (98 % і 94 % відповідно). Цей зв’язок залишається ненасичуваним in vitro у межах широкого діапазону концентрацій.

Метаболізм. Клопідогрель екстенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo існує два основних шляхи його метаболізму: один − з участю естераз, що призводить до гідролізу з утворенням неактивної похідної карбонової кислоти (яка становить 85 % усіх метаболітів, що циркулюють у плазмі), а інший – із залучення ферментів системи цитохрому P450. Спочатку клопідогрель перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. У результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолова похідна – активний метаболіт. Цей активний метаболіт утворюється переважно за допомогою ферменту CYP2C19, за участю кількох інших ферментів системи CYP, таких як CYP1A2, CYP2B6 і CYP3A4. Активний метаболіт клопідогрелю (тіолова похідна), який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв’язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.
Показник Сmax для активного метаболіту є вдвічі вищим після прийому одноразової навантажувальної дози 300 мг клопідогрелю порівняно з тим, що спостерігається після 4-денного застосування підтримувальної дози 75 мг. Сmax досягається приблизно через 30–60 хвилин після прийому препарату.

Виведення. Через 120 годин після прийому внутрішньо міченого 14C-клопідогрелю у людини приблизно 50 % дози виводилося із сечею і приблизно 46 % із калом. Після перорального прийому разової дози 75 мг період напіввиведення клопідогрелю становить приблизно 6 годин. Період напіввиведення основного (неактивного) метаболіту, що циркулює в крові, становить 8 годин після однократного і багатократного застосування препарату.

Вторинна профілактика атеротромботичних подій

Застосовується у дорослих пацієнтів, які перенесли:

• Інфаркт міокарда (початок лікування — від кількох днів до 35 днів після виникнення).
• Ішемічний інсульт (початок лікування — через 7 днів – 6 місяців після виникнення).
• Захворювання периферичних артерій.

Гострий коронарний синдром (ГКС) (у комбінації з АСК)

Без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або ІМ без зубця Q), у т. ч. після встановлення стента під час черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ). З підйомом сегмента ST (гострий ІМ) у пацієнтів, які отримують медикаментозне лікування та мають право на тромболітичну терапію, а також при проведенні ЧКВ (включаючи стентування).

Транзиторна ішемічна атака (ТІА) та малий інсульт (у комбінації з АСК)

Послуговується для дорослих пацієнтів з ТІА середнього та високого ступеня ризику (шкала ABCD2  4) або малим ішемічним інсультом (шкала NIHSS  3) протягом 24 годин після події.

Фібриляція передсердь (ФП) (у комбінації з АСК)

Показаний пацієнтам із ФП і щонайменше одним фактором ризику судинних подій, у яких є протипоказання до антагоністів вітаміну К (АВК) та низький ризик кровотеч (для профілактики інсульту та інших атеротромботичних/тромбоемболічних подій).

Загальні рекомендації для дорослих та літніх пацієнтів

Стандартна доза: 75 мг 1 раз на добу незалежно від прийому їжі.

Дозування залежно від показань

Гострий коронарний синдром без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія / ІМ без зубця Q):

Початок із навантажувальної дози 300 мг або 600 мг (600 мг застосовують пацієнтам до 75 років при плановому ЧКВ).

Далі — підтримувальна доза 75 мг на добу + АСК (75–325 мг на добу, рекомендовано не перевищувати 100 мг через ризик кровотеч). Тривалість — до 12 місяців.

Гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI):
Медикаментозне лікування / тромболізис: Навантажувальна доза 300 мг (для пацієнтів віком від 75 років — без навантажувальної дози), далі по 75 мг на добу + АСК. Курс — принаймні 4 тижні.

При проведенні ЧКВ:

Первинне ЧКВ або > 24 год після тромболізису — навантажувальна доза 600 мг (для пацієнтів  75 років — з обережністю).

 24 год після тромболізису — навантажувальна доза 300 мг.
Далі — 75 мг на добу + АСК (до 12 місяців).

ТІА (середнього/високого ризику) або малий ішемічний інсульт:
Навантажувальна доза 300 мг, потім 75 мг на добу + АСК (75–100 мг на добу).

Початок лікування — протягом 24 годин після події, тривалість курсу — 21 день, після чого переходять на монотерапію.

Фібриляція передсердь:

75 мг 1 раз на добу у комбінації з АСК (75–100 мг на добу).

Дії у разі пропуску дози

Менше 12 годин з моменту прийому: прийняти пропущену дозу негайно, наступну — у звичний час.

Більше 12 годин: пропустити прийом і прийняти чергову дозу у звичний час (не подвоювати дозу для компенсації).

Особливі групи пацієнтів

Ниркова та печінкова недостатність: Досвід застосування обмежений (слід застосовувати з обережністю).

Діти (до 18 років): Протипоказано через відсутність даних про ефективність.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча (наприклад, пептичної виразки або внутрішньочерепний крововилив).

Загальний профіль безпеки

Найпоширеніша реакція: Кровотечі (найчастіше виникають у перший місяць лікування). У дослідженні CAPRIE загальна частота кровотеч становила 9,3% (подібна до ацетилсаліцилової кислоти).

Ризики комбінованої терапії: Додавання клопідогрелю до АСК (у дослідженнях CURE, CLARITY, ACTIVE-A) закономірно збільшує загальну частоту кровотеч (зокрема шлунково-кишкових та внутрішньочерепних), хоча частота тяжких (великих) кровотеч у багатьох підгрупах залишалася порівнянною або контрольованою. Триагрегантна терапія (АСК + клопідогрель + дипіридамол у дослідженні TARDIS) супроводжувалася значним надмірним зростанням тяжких кровотеч.

Основні побічні реакції за частотою виникнення

Часті (від >= 1/100 до < 1/10):

• Внутрішньочерепні кровотечі (окремі випадки — з летальним наслідком), головний біль, парестезія, запаморочення.
• Гематоми.
• Носові кровотечі.
• Шлунково-кишкові кровотечі, діарея, біль у животі, диспепсія.
• Поява синців.
• Кровотеча в місці проколювання.

Нечасті (від >= 1/1000 до < 1/100):

• Тромбоцитопенія, лейкопенія, еозинофілія.
• Очні крововиливи (кон’юнктивальні, окулярні, ретинальні).
• Виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, здуття живота.
• Висипання, свербіж, пурпура (крововиливи в шкіру).
• Гематурія.
• Збільшення часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.

Рідкісні (від >= 1/10000 до < 1/1000):

• Нейтропенія (включно з тяжкою).
• Порушення смакових відчуттів, агевзія.
• Ретроперитонеальні кровотечі.
• Вертиго.

Дуже рідкісні / Частота невідома:

• Гематологічні: Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, набута гемофілія А.
• Імунні реакції: Анафілактичний шок, сироваткова хвороба, перехресна гіперчутливість між тієнопіридинами.
• Шкірні реакції (серйозні): Бульозний дерматит (синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема), DRESS-синдром, гострий генералізований екзантематозний пустульоз.
• Печінкові та шлунково-кишкові: Гостра печінкова недостатність, гепатит, панкреатит, перфорації шлунково-кишкового тракту (пов'язані також із супутнім прийомом АСК).

Ризики кровотеч та гематологічні розлади

Моніторинг: При підозрі на кровотечу слід негайно провести розгорнутий аналіз крові. Застосовувати з обережністю пацієнтам із підвищеним ризиком кровотеч (травми, операції) або при сумісному прийомі з АСК, гепарином, інгібіторами GP IIb/IIIa, НПЗП (включаючи інгібітори ЦОГ-2), СІЗЗС, пентоксифіліном чи потужними індукторами CYP2C19.

Потрійна терапія: Не рекомендується потрійна антитромбоцитарна терапія (клопідогрель + АСК + дипіридамол) через надмірний ризик кровотеч.

Пероральні антикоагулянти: Одночасне застосування не рекомендується.

Планові операції: Лікування слід припинити за 7 днів до планового хірургічного втручання.

Обмеження навантажувальної дози: Навантажувальна доза 600 мг не рекомендується пацієнтам із гострим коронарним синдромом (ГКС) без підйому сегмента ST віком від 75 років через високий ризик кровотеч. У пацієнтів зі STEMI віком від 75 років дозу 600 мг слід застосовувати лише після індивідуальної оцінки ризиків.

Тяжкі побічні стани (рідкісні)

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП): Потенційно летальний стан (тромбоцитопенія, мікроангіопатична гемолітична анемія, неврологічні розлади, ниркова дисфункція або гарячка), що потребує негайного лікування (зокрема плазмаферезу).

Набута гемофілія: При підтвердженому ізольованому подовженні АЧТЧ слід виключити набуту гемофілію, припинити прийом клопідогрелю та звернутися до спеціаліста.

Особливості при інсульті та ТІА

Час початку терапії: Подвійну терапію (клопідогрель + АСК) при малому ішемічному інсульті або ТІА середнього/високого ризику слід починати не пізніше ніж через 24 години після події.

Немалий інсульт (NIHSS > 4): Використання подвійної антитромбоцитарної терапії не рекомендоване.

Інтервенційні втручання: Подвійна терапія не рекомендована пацієнтам, яким планується каротидна ендартеректомія, внутрішньосудинна тромбектомія, тромболізис або антикоагулянтна терапія.

Фармакогенетика та взаємодія з ферментами (CYP2C19)

Знижена функція CYP2C19: У пацієнтів із генетично зниженою активністю ферменту утворюється менше активного метаболіту, що знижує антитромбоцитарний ефект.

Інгібітори та індуктори: Слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (зменшують ефект), а також сильних індукторів CYP2C19 (підвищують ризик кровотеч).

Інші застереження

Перехресна гіперчутливість: Можлива перехресна алергія та гематологічні реакції між різними тієнопіридинами (клопідогрель, тиклопідин, прасугрель).

Ниркова та печінкова недостатність: Досвід обмежений, застосовувати з обережністю.

Допоміжні речовини: Препарат містить лактозу (протипоказано при спадковій непереносимості галактози/лактази) та гідрогенізовану рицинову олію (може спричиняти розлад шлунка і діарею).

Застосування в період вагітності та годування груддю

Застосування препарату в період вагітності протипоказано.

При необхідності застосування препарату в період годування груддю, грудне вигодовування слід припинити.

Діти

Безпека і ефективність препарату в осіб у віці до 18 років не встановлені

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Препарат не впливає на здатність керувати автотранспортом і не знижує швидкості психомоторних реакцій

Препарати, що підвищують ризик кровотеч

Через адитивний ефект комбінація з такими засобами вимагає обережності:

Пероральні антикоагулянти: Одночасне застосування не рекомендується, оскільки це значно підвищує ризик кровотеч (хоча клопідогрель не змінює фармакокінетичний профіль S-варфарину).

Інгібітори глікопротеїнових рецепторів IIb/IIIa: Призначати з обережністю через взаємне посилення ризику геморагічних ускладнень.

Ацетилсаліцилова кислота (АСК) та гепарин: Можлива фармакодинамічна взаємодія з підвищенням ризику кровотеч, що вимагає обережності, незважаючи на стандартне успішне комбіноване застосування (наприклад, при ГКС).

НПЗП (включно з інгібіторами ЦОГ-2): Сумісний прийом (зокрема з напроксеном) збільшує кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч.

СІЗЗС (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну): Підвищують ризик кровотеч через вплив на активацію тромбоцитів.

Вплив на фермент CYP2C19 (метаболізм клопідогрелю)

Сильні індуктори (наприклад, рифампіцин): Підвищують рівень активного метаболіту клопідогрелю, що посилює інгібування тромбоцитів та ризик кровотеч. Слід уникати комбінації.

Сильні та помірні інгібітори (омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, вориконазол, флуконазол, карбамазепін тощо): Знижують концентрацію активного метаболіту в крові.

Щодо інгібіторів протонної помпи (ІПП): Омепразол та езомепразол суттєво знижують ефективність клопідогрелю, тому не рекомендуються для одночасного застосування. Менш виражений вплив має пантопразол, тому його комбінація з клопідогрелем вважається можливою.

Інші лікарські взаємодії

Бустерна антиретровірусна терапія (АРТ): Ритонавір або кобіцистат суттєво знижують інгібування тромбоцитів; слід уникати одночасного застосування.

Субстрати CYP2C8 (репаглінід, паклітаксел): Клопідогрель може збільшувати їхню експозицію в крові, що вимагає обережності.

Опіоїдні агоністи (наприклад, морфін): Можуть уповільнювати та зменшувати абсорбцію клопідогрелю. У пацієнтів із гострим коронарним синдромом варто розглянути застосування парентеральних антитромбоцитарних засобів.

Розувастатин: Клопідогрель може помірно збільшувати експозицію розувастатину (AUC у 1,4–2 рази).

При передозуванні клопідогрелю можливе подовження часу кровотечі з подальшими ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.

Антидот фармакологічної активності клопідогрелю невідомий. При необхідності негайного корегування подовженого часу кровотечі дія клопідогрелю може бути припинена шляхом переливання тромбоцитарної маси.

Зберігати при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 3 роки.

• Державний реєстр лікарських засобів України / drlz.com.ua;
• Clopidogrel (oral route) / mayoclinic.org;
• Clopidogrel / nhs.uk.