Атрогрел

Состав

Действующее вещество: клопидогрель;

1 таблетка содержит клопидогрель в виде клопидогреля бисульфата (в пересчете на 100% клопидогрель) - 75 мг;

другие составляющие: маннит, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, макрогол, кросповидон, масло касторовое гидрогенизированное;

пленочная оболочка: лактоза моногидрат, гипромелоза, титана диоксид (Е 171), триацетин, кармин (Е 120).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код ATX B01A C04.

Фармакодинамика

Механизм деяния. Клопидогрель – это пролекарство. Один из метаболитов клопидогреля является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, подавляющего агрегацию тромбоцитов, клопидогрель должен биотрансформироваться под действием ферментов цитохрома CYP 450. Активный метаболит клопидогреля селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его P2Y12-рецептор АДФ-индуцированная активация комплекса гликопротеина IIb/IIIa и, таким образом, угнетает агрегацию тромбоцитов. Поскольку связывание необратимо, тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, остаются измененными на протяжении всего периода их жизни (примерно 7–10 дней), а восстановление нормального функционирования тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Также угнетается агрегация тромбоцитов, вызванная другими агонистами, кроме АДФ, за счет того, что препарат блокирует активацию тромбоцитов высвобожденным АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется под действием ферментов цитохрома CYP 450, некоторые из которых являются полиморфными или ингибируются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов возникает достаточное угнетение агрегации тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг оказывается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При равновесном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы составляет 75 мг от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и длительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Фармакокинетика

Всасывание. После перорального приема однократной и многократной дозы 75 мг/сут клопидогрель быстро всасывается. Средняя пиковая концентрация неизмененного клопидогреля в плазме крови (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигалась примерно через 45 мин после приема. Абсорбция составляет не менее 50%, учитывая экскрецию метаболитов клопидогреля с мочой.

Деление. Клопидогрель и основной (неактивный) циркулирующий в крови метаболит in vitro обратимо связываются с белками плазмы человека (98% и 94% соответственно). Эта связь остается ненасыщенной in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.

Метаболизм. Клопидогрель экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма: один – с участием эстераз, что приводит к гидролизу с образованием неактивной производной карбоновой кислоты (которая составляет 85% всех метаболитов, циркулирующих в плазме), а другой – по привлечению ферментов системы цитохрома P450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогреля. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловая производная – активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19 с участием нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогреля (тиоловая производная), выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов.
Показатель Сmax для активного метаболита в два раза выше после приема однократной нагрузочной дозы 300 мг клопидогреля по сравнению с тем, что наблюдается после 4-дневного применения поддерживающей дозы 75 мг. Сmax достигается через 30–60 минут после приема препарата.

Вывод. Через 120 ч после приема внутримеченного 14C-клопидогреля у человека примерно 50% дозы выводилось с мочой и примерно 46% с калом. После перорального приема разовой дозы 75 мг период полувыведения клопидогреля составляет примерно 6 часов. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 ч после однократного и многократного применения препарата.

Вторичная профилактика атеротромботических событий

Применяется у взрослых пациентов, перенесших:

• Инфаркт миокарда (начало лечения – от нескольких дней до 35 дней после возникновения).
• Ишемический инсульт (начало лечения – через 7 дней – 6 месяцев после возникновения).
• Заболевание периферических артерий.

Острый коронарный синдром (ОКС) (в комбинации с АСК)

Без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q), в т. ч. после установки стента при чрескожном коронарном вмешательстве (ЧКВ). С подъемом сегмента ST (острый ИМ) у пациентов, получающих медикаментозное лечение и имеющих право на тромболитическую терапию, а также при проведении ЧКВ (включая стентирование).

Транзиторная ишемическая атака (ТИА) и малый инсульт (в комбинации с АСК)

Для взрослых пациентов с ТИА средней и высокой степени риска (шкала ABCD2 4) или малым ишемическим инсультом (шкала NIHSS 3) в течение 24 часов после происшествия.

Фибрилляция предсердий (ФП) (в комбинации с АСК)

Показан пациентам с ФП и по меньшей мере одним фактором риска сосудистых событий, имеющих противопоказания к антагонистам витамина К (АВК) и низкий риск кровотечений (для профилактики инсульта и других атеротромботических/тромбоэмболических событий).

Общие рекомендации для взрослых и пожилых пациентов

Стандартная доза: 75 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.

Дозировка в зависимости от показаний

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия/ИМ без зубца Q):

Начало с погрузочной дозы 300 мг или 600 мг (600 мг применяют пациентам до 75 лет при плановом ЧКВ).

Далее - поддерживающая доза 75 мг в сутки + АСК (75-325 мг в сутки, рекомендуется не превышать 100 мг из-за риска кровотечений). Продолжительность – до 12 месяцев.

Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI):
Медикаментозное лечение/тромболизис: Погрузочная доза 300 мг (для пациентов в возрасте от 75 лет — без погрузочной дозы), далее по 75 мг/сут + АСК. Курс – по крайней мере 4 недели.

При проведении ЧКВ:

Первичное ЧКВ или >24 ч после тромболизиса – нагрузочная доза 600 мг (для пациентов 75 лет – с осторожностью). 

24 ч после тромболизиса – нагрузочная доза 300 мг.
Далее – 75 мг в сутки + АСК (до 12 месяцев).

ТИА (среднего/высокого риска) или малый ишемический инсульт:
Погрузочная доза 300 мг, затем 75 мг в сутки + АСК (75–100 мг/сут).

Начало лечения – в течение 24 часов после события, продолжительность курса – 21 день, после чего переходят на монотерапию.

Фибрилляция предсердий:

75 мг 1 раз в сутки в комбинации с АСК (75–100 мг/сут).

Действия при пропуске дозы

Меньше 12 часов с момента приема: принять пропущенную дозу немедленно, следующую – в обычное время.

Более 12 часов: пропустить прием и принять очередную дозу в обычное время (не удваивать дозу для компенсации).

Особые группы пациентов

Почечная и печеночная недостаточность: Опыт применения ограничен (следует с осторожностью).

Дети (до 18 лет): Противопоказано из-за отсутствия данных об эффективности.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение (например, пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние).

Общий профиль безопасности

Наиболее распространенная реакция: Кровотечения (чаще возникают в первый месяц лечения). В исследовании CAPRIE общая частота кровотечений составляла 9,3% (подобная ацетилсалициловой кислоте).

Риски комбинированной терапии: Добавление клопидогреля к АСК (в исследованиях CURE, CLARITY, ACTIVE-A) закономерно увеличивает общую частоту кровотечений (в том числе желудочно-кишечных и внутричерепных), хотя частота тяжелых (больших) кровотечений во многих подгруппах оставалась сравнительной. Триагрегантная терапия (АСК+клопидогрель+дипиридамол в исследовании TARDIS) сопровождалась значительным чрезмерным ростом тяжелых кровотечений.

Основные побочные реакции по частоте возникновения

Частые (от >= 1/100 до < 1/10):

• Внутричерепные кровотечения (отдельные случаи – с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение.
• Гематомы.
• Носовые кровотечения.
• Желудочно-кишечные кровотечения, диарея, боли в животе, диспепсия.
• Появление синяков.
• Кровотечение в месте прокалывания.

Нечасто (от >= 1/1000 до < 1/100):

• Тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия.
• Глазные кровоизлияния (конъюнктивальные, очковые, ретинальные).
• Язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, вздутие живота.
• Сыпь, зуд, пурпура (кровоизлияния в кожу).
• Гематурия.
• Увеличение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Редкие (от >= 1/10000 до < 1/1000):

• Нейтропения (включая тяжелую).
• Нарушение вкусовых ощущений, агевзия.
• Ретроперитонеальные кровотечения.
• Вертиго.

Очень редки / Частота неизвестна:

• Гематологические: Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, приобретенная гемофилия А.
• Иммунные реакции: Анафилактический шок, сывороточная болезнь, перекрестная гиперчувствительность между тиенопиридинами.
• Кожные реакции (серьезные): Буллезный дерматит (синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема), DRESS-синдром, острый генерализованный экзантематозный пустулез.
• Печеночные и желудочно-кишечные: Острая печеночная недостаточность, гепатит, панкреатит, перфорации желудочно-кишечного тракта (связаны также сопутствующим приемом АСК).

Риски кровотечений и гематологические расстройства

Мониторинг: При подозрении на кровотечение следует немедленно провести развернутый анализ крови. Применять с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечений (травмы, операции) или при совместном приеме с АСК, гепарином, ингибиторами GP IIb/IIIa, НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2), СИОС, пентоксифилином или мощными индукторами CYP2C.

Тройная терапия: Не рекомендуется тройная антитромбоцитарная терапия (клопидогрель + АСК + дипиридамол) из-за чрезмерного риска кровотечений.

Пероральные антикоагулянты Одновременное применение не рекомендуется.

Плановые операции Лечение следует прекратить за 7 дней до планового хирургического вмешательства.

Ограничение погрузочной дозы: Погрузочная доза 600 мг не рекомендуется пациентам с острым коронарным синдромом (ГКС) без подъема сегмента ST в возрасте от 75 лет из-за высокого риска кровотечений. У пациентов со STEMI старше 75 лет дозу 600 мг следует применять только после индивидуальной оценки рисков.

Тяжелые побочные состояния (редкие)

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП): Потенциально летальное состояние (тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия, неврологические расстройства, почечная дисфункция или лихорадка), что требует немедленного лечения (в частности плазмафереза).

Приобретенная гемофилия: При подтвержденном изолированном удлинении АЧТВ следует исключить приобретенную гемофилию, прекратить прием клопидогреля и обратиться к специалисту.

Особенности при инсульте и ТИА

Время начала терапии Двойную терапию (клопидогрель + АСК) при малом ишемическом инсульте или ТИА среднего/высокого риска следует начинать не позднее чем через 24 часа после происшествия.

Немалый инсульт (NIHSS > 4): Использование двойной антитромбоцитарной терапии не рекомендуется.

Интервенционные вмешательства Двойная терапия не рекомендована пациентам, которым планируется каротидная эндартерэктомия, внутрисосудистая тромбэктомия, тромболизис или антикоагулянтная терапия.

Фармакогенетика и взаимодействие с ферментами (CYP2C19)

Сниженная функция CYP2C19: У пациентов с генетически пониженной активностью фермента образуется меньше активного метаболита, что снижает антитромбоцитарный эффект.

Ингибиторы и индукторы: Следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (уменьшающих эффект), а также сильных индукторов CYP2C19 (повышают риск кровотечений).

Другие оговорки

Перекрестная гиперчувствительность Возможна перекрестная аллергия и гематологические реакции между различными тиенопиридинами (клопидогрель, тиклопидин, прасугрель).

Почечная и печеночная недостаточность: Опыт ограничен, применять с осторожностью.

Вспомогательные вещества: Препарат содержит лактозу (противопоказано при наследственной непереносимости галактозы/лактазы) и гидрогенизированное касторовое масло (может вызвать расстройство желудка и диарею).

Применение в период беременности и кормления грудью

Применение препарата в период беременности противопоказано.

При необходимости применения препарата в период кормления грудью, грудное вскармливание следует прекратить.

Дети

Безопасность и эффективность препарата у лиц в возрасте до 18 лет не установлены

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Препарат не влияет на способность управлять автотранспортом и не снижает скорости психомоторных реакций

Препараты, повышающие риск кровотечений

Из-за аддитивного эффекта комбинация с такими средствами требует осторожности:

Пероральные антикоагулянты Одновременное применение не рекомендуется, поскольку это значительно повышает риск кровотечений (хотя клопидогрель не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина).

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa: Назначать с осторожностью в связи с усилением риска геморрагических осложнений.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) и гепарин: Возможно фармакодинамическое взаимодействие с повышением риска кровотечений, что требует осторожности, несмотря на стандартное успешное комбинированное применение (например, при ОКС).

НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2): Совместимый прием (в том числе с напроксеном) увеличивает количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений.

СИЗОС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина): Повышают риск кровотечений из-за влияния активации тромбоцитов.

Воздействие на фермент CYP2C19 (метаболизм клопидогреля)

Сильные индукторы (например, рифампицин): Повышают уровень активного метаболита клопидогреля, что усиливает ингибирование тромбоцитов и риск кровотечений. Следует избегать композиции.

Сильные и умеренные ингибиторы (омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, вориконазол, флуконазол, карбамазепин и др.): Снижают концентрацию активного метаболита в крови.

Относительно ингибиторов протонной помпы: Омепразол и эзомепразол существенно снижают эффективность клопидогреля, поэтому не рекомендуются для одновременного применения. Менее выраженное влияние оказывает пантопразол, поэтому его комбинация с клопидогрелем считается возможной.

Другие лекарственные взаимодействия

Бустерная антиретровирусная терапия (АРТ): Ритонавир или кобицистат существенно снижают ингибирование тромбоцитов; следует избегать одновременного применения.

Субстраты CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел): Клопидогрель может увеличивать их экспозицию в крови, что требует осторожности.

Опиоидные агонисты (например, морфин): Могут замедлять и уменьшать абсорбцию клопидогреля. У пациентов с острым коронарным синдромом следует рассмотреть применение парентеральных антитромбоцитарных средств.

Розувастатин: Клопидогрель может умеренно увеличивать экспозицию розувастатина (AUC в 1,4–2 раза).

При передозировке клопидогреля возможно удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. При возникновении кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.

Антидот фармакологической активности клопидогреля неизвестен. При необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения действие клопидогреля может быть прекращено путем переливания тромбоцитарной массы.

Хранить при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности – 3 года.

• Государственный реестр лекарственных средств Украины / drlz.com.ua;
• Clopidogrel (oral route) / mayoclinic.org;
• Clopidogrel / nhs.uk.