Клинически значимое взаимодействие при применении высших доз не может быть исключено, если это наблюдалось при применении препарата в низших дозах (10 мг).
Воздействие других лекарственных средств на тадалафил
Ингибиторы цитохрома CYP450
Тадалафил метаболизируется преимущественно CYP3A4. Селективный ингибитор CYP3A4 – кетаконазол (200 мг ежедневно) – увеличивает AUC тадалафила (10 мг) в 2 раза и Сmax на 15% по отношению к значениям AUC и Сmax одного тадалафила. Кетоконазол (400 мг/сут) увеличивает AUC тадалафила (20 мг) в 4 раза и Сmax на 22%. Ритонавир, ингибитор протеаз (200 мг 2 раза в сутки), ингибирующий CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, увеличивает AUC тадалафила (20 мг) в 2 раза, не изменяя Сmax. Хотя специфические взаимодействия не были исследованы, другие ингибиторы протеазы, такие как саквинавир и другие ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин, кларитромицин, итраконазол и грейпфрутовый сок, следует назначать с осторожностью, поскольку ожидается, что при совместном применении они будут повышать концентрацию см. раздел «Особенности применения»). Как следствие может повышаться частота возникновения побочных реакций.
Транспортеры
Влияние транспортеров, например p-гликопротеинов, на распределение тадалафила неизвестно. Таким образом, существует вероятность лекарственного взаимодействия, опосредованного ингибированием транспортеров.
Индукторы цитохрома CYP450
Индуктор CYP3A4 рифампицин снижает AUC тадалафила на 88% по сравнению со значением AUC одного только тадалафила (10 мг). Можно предположить, что снижение концентрации приведет к снижению эффективности тадалафила; степень снижения эффективности неизвестна. Сопутствующее применение других индукторов CYP3A4, таких как фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин, также может снижать концентрацию тадалафила в плазме крови.
Влияние тадалафила на другие лекарственные средства
Нитраты
Тадалафил (5 мг, 10 мг, 20 мг) проявлял свойство усиливать гипотензивные эффекты нитратов. Таким образом, применение препарата пациентами, получающими лечение органическими нитратами в любой форме, противопоказано. Если для пациента, которому назначен препарат в любой дозе (2,5-20 мг), применение нитратов является медицинской необходимостью при угрожающем жизни состоянии, то перед применением препаратов нитратов должно пройти не менее 48 часов после последнего приема препарата. В таком случае нитраты применяют под контролем с надлежащим мониторингом гемодинамических показателей.
Антигипертензивные препараты (в том числе блокаторы кальциевых каналов)
Во время совместного назначения тадалафила (в дозировке 5 мг 1 раз в сутки или в виде однократной дозы 20 мг) с блокатором α-адренорецепторов доксазозином (4-8 мг/сут) наблюдалось значительное усиление гипотензивного эффекта последнего. Этот эффект длится до 12 часов и может проявляться отдельными симптомами, в том числе посредством головокружения. Такая комбинация препаратов не рекомендуется для применения (см. раздел «Особенности применения»).
Не сообщали о вышеуказанных эффектах при совместном применении с алфузозином или тамсулозином. Следует с осторожностью назначать тадалафил пациентам, получающим лечение блокаторами α-адренорецепторов, особенно лицам пожилого возраста. Лечение следует начинать с минимальной дозировки и постепенно увеличивать дозу.
В процессе исследований клинической фармакодинамики изучали потенциал тадалафила усиливать гипотензивные эффекты основных антигипертензивных препаратов. Исследовали основные классы препаратов: блокаторы кальциевых каналов (амлодипин), ингибиторы АПФ (эналаприл), блокаторы β-адренорецепторов (метопролол), тиазидные диуретики (бендрофлуазид) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (самостоятельно и в комбинации. β-адренорецепторов и/или блокаторами α-адренорецепторов). Тадалафил (в дозе 10 мг кроме исследований взаимодействия с блокаторами рецепторов ангиотензина II и амлодипином, где изучали эффект дозы 20 мг) не проявлял значимого взаимодействия с вышеупомянутыми классами лекарственных средств. В процессе другого исследования клинической фармакологии изучалось сопутствующее применение тадалафила (в дозе 20 мг) с несколькими гипотензивными препаратами (до четырех). У пациентов, принимавших несколько антигипертензивных средств, изменение артериального давления зависело от уровня контроля АД. Таким образом, у пациентов с хорошо контролируемой гипертензией снижение АД было незначительным и соответствовало такому у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжело контролируемой артериальной гипертензией наблюдалось более выраженное снижение АД, хотя у большинства больных снижение АД не сопровождалось гипотензивными симптомами. У пациентов, получающих сопутствующую терапию антигипертензивными лекарственными средствами, применение тадалафила в дозе 20 мг может приводить к снижению АД, которое (кроме случая сопутствующего применения с блокаторами α-адренорецепторов) незначительно и клинически незначимо. Необходимо давать соответствующие рекомендации по возможному снижению АД пациентам, которые лечатся гипотензивными лекарственными средствами и тадалафилом.
Риоцигуат
В процессе доклинических исследований был обнаружен аддитивный гипотензивный эффект при сопутствующем приеме ингибиторов ФДЭ 5 с риоцигуатом. В ходе клинических исследований было обнаружено, что риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ 5. Не было доказательств благоприятного клинического эффекта этой комбинации в исследуемой популяции. Сопутствующее применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ 5, в том числе тадалафила, противопоказано.
Ингибиторы 5-α-редуктазы
Следует с осторожностью назначать тадалафил пациентам, получающим лечение ингибиторами.
5-α-редуктазы.
CYP1А2 субстраты (например, теофиллин)
Наблюдалось незначительное повышение сердечного ритма (3,5 удара/мин). Необходимо учитывать возможность возникновения этого эффекта при совместном применении тадалафила и теофиллина, несмотря на то, что он не имеет клинической значимости.
Этинилэстрадиол и тербуталин
Тадалафил повышал биодоступность пероральных лекарственных форм с этинилэстрадиолом. Такое увеличение биодоступности можно ожидать при совместном применении с тербуталином (перорально), хотя клинические последствия этой комбинации неизвестны.
Алкоголь
Алкоголь (средняя максимальная концентрация 0,08%) не влиял на сопутствующее применение тадалафила (в дозе 10 или 20 мг). Также не наблюдалось изменений концентрации тадалафила в течение следующих 3 часов после одновременного приема алкоголя с тадалафилом. Алкоголь применяли таким образом, чтобы достичь максимального уровня абсорбции алкоголя (прием натощак после ночного голодания и без еды в течение 2 часов после применения алкоголя). Прием тадалафила (в дозе 20 мг) не приводил к статистически значимому снижению АД на фоне употребления алкоголя (0,7 г/кг или примерно 180 мл 40 % алкоголя (водки) мужчиной с массой тела 80 кг), однако у некоторых пациентов наблюдали постуральное головокружение и ортостатическую гипотензию. Прием тадалафила на фоне низших доз алкоголя (0,6 г/кг) не вызывал артериальную гипотензию, а головокружение наблюдали с той же частотой, что и при употреблении алкоголя. Воздействие алкоголя на познавательные функции не усиливалось при сопутствующем применении тадалафила (в дозе 10 мг).
Лекарственные средства метаболизируются с участием цитохрома Р450
Не ожидается, что тадалафил приведет к клинически значимому ингибированию или индуцированию клиренса лекарственных средств, метаболизирующихся изоформами CYP450. Тадалафил не ингибирует и не индуцирует изоформы CYP450, в т. ч. CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 и CYP2C19.
CYP2С9 субстраты (например, R-варфарин)
Тадалафил (в дозе 10 мг и 20 мг) не оказал клинически значимого эффекта на AUC S-варфарина или R-варфарина (CYP2С9 субстраты), а также не влиял на протромбиновое время, индуцированное варфарином.
Ацетилсалициловая кислота
Тадалафил (в дозе 10 мг и 20 мг) не потенцировал увеличение времени кровотечения, вызванного ацетилсалициловой кислотой.
Противодиабетические лекарственные средства
Специфических исследований взаимодействия тадалафила с противодиабетическими лекарственными средствами не проводили.
