Фармакодинамика.
Фармакодинамические свойства.
Олмесартан медоксомил является сильнодействующим перорально активным селективным антагонистом рецепторов (тип AT1) ангиотензина II. Ожидается, что он блокирует все действия ангиотензина II, опосредованные рецептором AT1, независимо от источника и пути синтеза ангиотензина II. Селективный антагонизм рецепторов AT1 ангиотензина II приводит к повышению уровня ренина в плазме крови и концентрациям ангиотензина I и II, а также некоторому уменьшению концентрации альдостерона в плазме крови.
Ангиотензин II является основным вазоактивным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и играет важную роль в патофизиологии гипертензии через рецепторы типа 1 (AT1).
Клиническая эффективность и безопасность.
При артериальной гипертензии олмесартана медоксомил вызывает длительное дозозависимое снижение артериального давления. Нет свидетельств о возникновении артериальной гипотензии после приема первой дозы, тахифилаксии во время длительного лечения или синдрома отмены после прекращения лечения.
Однократный суточный прием дозы олмесартана медоксомила обеспечивает эффективное и плавное снижение АД в течение 24 часов. Однократный суточный прием дозы препарата обеспечивает такое же снижение АД, как и при применении его суточной дозы, распределенной на 2 приема в течение суток.
Существенное снижение АД наблюдается уже через 2 недели лечения. При непрерывном лечении максимальное снижение АД достигается через 8 недель после начала терапии. При применении вместе с гидрохлоротиазидом наблюдается дополнительное снижение АД и такой сопутствующий прием препаратов переносится хорошо.
Влияние олмесартана на летальность и заболеваемость пока неизвестно.
Известно, что в ходе рандомизированного исследования олмесартана и предотвращения микроальбуминурии при диабете (исследование ROADMAP), к которому было вовлечено 4447 пациентов с диабетом II типа, с нормоальбуминурией и по крайней мере одним фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. олмесартаном. В течение следующего исследования, которое длилось в среднем 3,2 года, пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертензивным лекарственным средствам, кроме ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА).
Относительно первичной конечной точки исследование продемонстрировало достоверное снижение первичной конечной точки в продлении времени до появления микроальбуминурии в группе олмесартана.
После поправки на расхождение показателей АД такое снижение риска уже не было статистически значимым. Микроальбуминурия развилась у 8,2% (178 из 2160) пациентов группы олмесартана и у 9,8% (210 из 2139) пациентов группы плацебо.
Относительно вторичных конечных точек случаи сердечно-сосудистых нарушений случались у 96 пациентов (4,3%), принимавших олмесартан, и у 94 пациентов (4,2%) группы плацебо. Частота летальных исходов из-за сердечно-сосудистых заболеваний была выше при применении олмесартана, чем при применении плацебо [15 пациентов (0,7 %) по сравнению с 3 больными (0,1 %)], несмотря на подобную частоту случаев нелетального инсульта [14 пациентов ( 0,6%) по сравнению с 8 больными (0,4%)], нелетального инфаркта миокарда [17 пациентов (0,8%) по сравнению с 26 больными (1,2%)] и летальным исходом от других, не связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями причин [11 пациентов (0,5%) по сравнению с 12 больными (0,5%)]. При применении олмесартана общая летальность в численном отношении возрастала [26 пациентов (1,2%) по сравнению с 15 больными (0,7%)], что являлось главным образом результатом большего количества летальных исходов из-за сердечно-сосудистых заболеваний.
Из литературных данных известно, что в ходе исследования диабетической нефропатии относительно снижения частоты случаев конечной стадии заболевания почек при применении олмесартана (исследования ORIENT) изучали влияние олмесартана на почечные и сердечно-сосудистые последствия у 577 отобранных рандомизированным образом японцев и пациентов. ІІ типа, с явной нефропатией. В течение следующего исследования, которое длилось в среднем 3,1 года, пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертензивным лекарствам, включая ингибиторы АПФ.
Первичная комбинированная конечная точка (продолжительность времени до момента первого удвоения концентрации креатинина в сыворотке крови, конечная стадия заболевания почек, летальное последствие по любым причинам) зарегистрирована у 116 пациентов группы олмесартана (41,1%) и у 129 пациентов группы плацебо (45 ,4 %) [относительный риск (ВР) 0,97 (95 % доверительный интервал (ДИ) 0,75–1,24); p=0,791]. Вторичная комбинированная конечная точка, связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями, отмечена у 40 пациентов, принимавших олмесартан (14,2%) и у 53 пациентов группы плацебо (18,7%). Эта комбинированная конечная точка, связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями, включала летальное последствие вследствие сердечно-сосудистых заболеваний у 10 (3,5%) пациентов, принимавших олмесартан, по сравнению с 3 пациентами (1,1%) группы плацебо, общую летальность 19 (6,7%) пациентов по сравнению с 20 (7,0%) больными, нелетальный инсульт у 8 (2,8%) пациентов по сравнению с 11 (3,9%) и нелетальный инфаркт миокарда у 3 (1 ,1%) пациентов по сравнению с 7 больными (2,5%) соответственно.
Педиатрическая популяция
Антигипертензивные эффекты медоксомила олмесартана в педиатрической популяции были проанализированы в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 302 пациентов в возрасте от 6 до 17 лет. Исследуемая группа состояла из пациентов негроидной расы (112 пациентов) и группы (190 пациентов), смешанной в расовом отношении (в том числе 38 пациентов негроидной расы). Причиной артериальной гипертензии была преимущественно эссенциальная гипертензия (87% из группы пациентов негроидной расы и 67% из смешанной группы). Пациенты с массой тела от 20 до 5 мг (низкая доза) или 40 мг (высокая доза) 1 раз в сутки. Олмесартан медоксомил значительно снижал как систолическое, так и диастолическое артериальное давление в зависимости от массы тела. Как при низких, так и при высоких дозах олмесартана медоксомил значительно снижал систолическое артериальное давление соответственно на 6,6 и 11,9 мм рт. ст. (от исходного уровня). Данный эффект наблюдался также во время фазы отмены, во время которой как среднее систолическое, так и диастолическое АД демонстрировали статистически значимое восстановление симптомов в группе плацебо по сравнению с группой, получавшей олмесартана медоксомил. В педиатрической популяции лечение было эффективным как при первичной, так и при вторичной гипертензии. Равно как и у взрослых пациентов, артериальное давление у детей негроидной расы снижалось в меньшей степени. Из литературных данных известно, что в исследовании 59 пациентов от 1 до 5 лет с массой тела ≥ 5 кг в открытой фазе исследования получали 0,3 мг/кг олмесартана медоксомила один раз в сутки в течение 3 недель, а затем – в двойной слепой фазе исследования – были рандомизированы в группы, получавшие либо олмесартану медоксомил, либо плацебо. Через 2 недели после отмены среднее систолическое/диастолическое артериальное давление в нижней точке было на 3/3 мм рт. ст. ниже в группе, получавшей согласно рандомизации олмесартана медоксомил; данная разница в показателях артериального давления не была статистически значимой (95% ДИ от -2 до 7/от -1 до 7).
Другая информация
Из литературных данных известно, что два крупных рандомизированных контролируемых исследования – исследование ONTARGET (глобальное исследование конечной точки при отдельном применении телмисартана и при его применении в сочетании с рамиприлом) и исследование VA NEPHRON-D (исследование по нефропатии при сахарном диабете, проводившееся Министерством по делам ветеранов США), изучали применение сочетания ингибиторов АПФ с БРА II.
Исследование ONTARGET осуществлялось с привлечением пациентов с историей сердечно-сосудистых или цереброваскулярных заболеваний или сахарного диабета II типа с признаками развития осложнений. Исследование VA NEPHRON-D осуществлялось с привлечением пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.
Эти исследования показали, что по сравнению с монотерапией применение комбинированной терапии не привело к получению значимого полезного эффекта последствий и летальности вследствие почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний, но повлекло за собой повышение риска гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотензии. Учитывая подобные фармакодинамические свойства ингибиторов АПФ и БРА II, полученные выводы справедливы и для других представителей этих категорий лекарственных средств. Таким образом, пациентам с диабетической нефропатией нельзя применять вместе ингибиторы АПФ и БРА II.
Исследование ALTITUDE (исследование алискирена при диабете II типа с применением конечных точек, связанных с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями) было посвящено изучению пользы от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или БРА II при лечении пациентов с сахарным диабетом. болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеванием или с обеими такими патологиями. Это исследование быстро прекращено в связи с ростом риска возникновения нежелательных эффектов. По сравнению с группой плацебо, у пациентов группы алискирена летальное последствие по причине сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта в численном отношении участилось, а соответствующие нежелательные эффекты и серьезные нежелательные эффекты (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек) регистрировались чаще также у пациентов.
Фармакокинетика.
Всасывание и распределение.
Олмесартана медоксомил – это пролекарство. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан под действием эстераза в слизистой кишечника и в портальной крови во время абсорбции из пищеварительного тракта.
В плазме крови или в продуктах выделения олмесартана нераспавшийся медоксомил или неизмененная боковая цепь медоксомильной группы не обнаруживались. Среднее абсолютное значение биодоступности олмесартана из таблетированной лекарственной формы составляет 25,6%.
Среднее максимальное значение (Сmax) олмесартана в плазме крови достигается через 2 ч после перорального приема олмесартана медоксомила, а концентрация его в плазме увеличивается почти линейно с увеличением однократной пероральной дозы до 80 мг.
Пища практически не влияет на биодоступность олмесартана, поэтому медоксомил можно применять независимо от приема пищи.
В фармакокинетике олмесартана не наблюдалось никакой клинически значимой разницы по полу.
Связывание олмесартана медоксомила с белками плазмы крови значительно (99,7%), но потенциал для клинически значимого сдвига величины связывания с белками крови при взаимодействии олмесартана с другими одновременно примененными лекарственными средствами с высокой степенью связывания с белками является низким. (что подтверждается фактом отсутствия клинически значимого взаимодействия между олмесартаном медоксомилом и варфарином). Связывание олмесартана с клетками крови незначительно. Средний объем распределения после внутривенного введения малый (16-29 л).
Метаболизм и выведение.
Общий плазменный клиренс, как правило, составлял 1,3 л/ч (КВ, 19%) и был относительно медленным по сравнению с кровообращением в печени (приблизительно 90 л/ч). После введения однократной пероральной дозы медоксомила олмесартана, замеченного изотопом14C, 10–16 % введенной радиоактивности выводилось с мочой (подавляющее количество – в течение 24 ч после введения дозы), а остаток радиоактивности выводился с калом. Опираясь на показатель системной доступности (25,6%), можно подсчитать, что абсорбированный олмесартан выводится как почками (около 40%), так и через печень и желчевыводящие пути (около 60%). Вся выводимая радиоактивность была определена как олмесартан. Никакого другого значимого метаболита обнаружено не было. Кишечно-печеночная рециркуляция олмесартана минимальна. Поскольку значительная часть олмесартана выводится через желчевыводящие пути, применение препарата пациентам с обструкцией желчевыводящих путей противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Конечный период полувыведения олмесартана находился в диапазоне от 10 до 15 ч после многократного перорального применения. Стабильное состояние достигалось после приема первых нескольких доз препарата, причем последующего его накопления не наблюдалось через 14 дней повторного приема. Почечный клиренс составлял примерно 0,5-0,7 л/ч и был независимым от дозы.
Фармакокинетика в особых группах пациентов.
Педиатрическая популяция
Фармакокинетику олмесартана исследовали у пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 1 до 16 лет. Клиренс олмесартана у данных пациентов походил на клиренс взрослых пациентов с поправкой на массу тела.
Отсутствует фармакокинетическая информация для детей с почечной недостаточностью.
Лица пожилого возраста (от 65 лет)
У пациентов с артериальной гипертензией величина площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в стабильном состоянии увеличивалась примерно на 35% у пациентов пожилого возраста (возрастом 65–75 лет) и примерно на 44% у пациентов в возрасте от 75 лет по сравнению с группой младшего возраста. Это, по меньшей мере, частично может быть связано со средним снижением функции почек в этой группе пациентов.
Нарушение функции почек
У пациентов с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек показатели AUC в стабильном состоянии увеличились соответственно на 62%, 82% и 179% по сравнению с такими показателями у здоровых добровольцев группы контроля (см. «Способ применения и дозы» и «Особенности применения »).
Нарушение функции печени
После однократного перорального применения показатели AUC олмесартана у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени были соответственно на 6% и 65% выше, чем у здоровых пациентов. Через 2 ч после приема препарата у здоровых добровольцев и пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени несвязанная доля олмесартана составляла соответственно 0,26%, 0,34% и 0,41%. После повторного приема у пациентов с умеренным нарушением функции печени средний показатель AUC олмесартана был на 65% больше, чем у здоровых добровольцев. Средние показатели Cmax олмесартана были сходными у пациентов с нарушением функции печени и здоровых добровольцев. Оценку применения медоксомила олмесартана пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не проводили (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Колесевелам (вещество, связывающее желчные кислоты)
Одновременное применение 40 мг медоксомила олмесартана и 3750 мг гидрохлорида колесевела привело к снижению Cmax (максимальной концентрации) олмесартана на 28% и к уменьшению показателя AUC олмесартана на 39%. Слабый эффект (уменьшение показателей Cmax и AUC на 4% и 15% соответственно) наблюдался при применении медоксомила олмесартана за 4 часа перед применением колесевелого гидрохлорида.
Период полувыведения олмесартана уменьшался на 50-52% независимо от того, как его применяли - одновременно с колесевелым гидрохлоридом или за 4 часа до применения этого препарата (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
Доклинические данные по безопасности
Из литературных данных известно, что в исследованиях хронической токсичности на крысах и собаках эффекты олмесартана медоксомила были схожи с другими антагонистами рецептора AT1 и ингибиторами АПФ: повышение концентрации мочевины в крови (азот мочевины крови) и креатинина (в результате функциональных изменений AT1), уменьшение массы сердца, снижение показателей эритроцитов (концентрации эритроцитов, гемоглобина, гематокрита), гистологические признаки поражения почек (очаги регенерации почечного эпителия, утолщение базальной мембраны, расширение почечных канальцев).
Данные нежелательные эффекты, вызванные фармакологическим действием медоксомила олмесартана, возникали также в доклинических исследованиях с другими антагонистами рецептора AT1 и ингибиторами АПФ и могут быть уменьшены путем одновременного внутреннего применения натрия хлорида.
У обоих видов животных наблюдалась повышенная активность ренина в плазме крови и гипертрофия/гиперплазия юкстагломерулярных клеток почек. Эти изменения, являющиеся типичным эффектом класса ингибиторов АПФ и других антагонистов рецептора AT1, похоже, не обладают клинической значимостью.
Подобно другим антагонистам рецептора AT1, олмесартана медоксомил повышает частоту хромосомных разрывов в культуре клеток in vitro. Однако подобные эффекты не воспроизводились в нескольких исследованиях in vivo, где олмесартана медоксомил применяли внутрь в очень высоких дозах, до 2000 мг/кг. В целом данные всестороннего исследования на генотоксичность свидетельствуют о том, что генотоксическое действие олмесартана при клиническом применении маловероятно.
Известно, что канцерогенных эффектов олмесартана в двухлетнем исследовании на крысах и двух шестимесячных исследованиях на трансгенных мышах не наблюдалось. В исследованиях репродуктивной токсичности на крысах олмесартана медоксомил не влиял на фертильность и не оказывал тератогенного действия. Как и в случае с другими антагонистами рецепторов ангиотензина II, после экспозиции олмесартана медоксомила выживаемость потомства была снижена, а у самок, получавших препарат на поздних сроках беременности и во время лактации, отмечалась дилатация почечных лоханок. Как и другие гипотензивные средства, олмесартана медоксомил был более токсичен для беременных кроликов, чем для беременных крыс, однако не оказывал при этом фетотоксического действия.
