Информация, указанная в этом разделе, касается применения препарата Мабтера® в онкологии. По аутоиммунных заболеваний см. инструкцию по медицинскому применению препарата Мабтера® для внутривенного введения.
Резюме профиля по безопасности
Во время программы разработки профиль безопасности подкожной формы выпуска препарата Мабтера® был сопоставимым с таким внутривенной формы выпуска, за исключением реакций со стороны кожи в месте введения. Реакции в месте введения со стороны кожи, в том числе реакции в городе инъекции, были очень распространенными у пациентов, получающих подкожную форму выпуска препарата Мабтера ®. В исследовании 3 фазы SABRINA (BO22334) о локальных кожные реакции сообщались с частотой до 20% пациентов, получавших препарат Мабтера® подкожно. Наиболее распространенными локальными реакциями со стороны кожи в группе подкожного применения препарата Мабтера® были эритема в месте инъекции (13%), боль в месте инъекции (7%) и отек в месте инъекции (4%). Реакции, которые наблюдались после подкожного введения, были легкой или умеренной степени тяжести, за исключением одного пациента, у которого развился один эпизод высыпания 3-й степени в месте инъекции после первого подкожного введения препарата Мабтера® (цикл 2). Локальные реакции со стороны кожи любой степени в группе подкожного применения препарата Мабтера® были наиболее распространенными во время первого цикла подкожного введения (цикл 2) и далее при втором введении, а при последующих инъекций частота уменьшалась.
Побочные реакции, о которых сообщалось при применении подкожной формы выпуска препарата Мабтера®
Риск развития острых реакций, ассоциированных с применением подкожной формы выпуска препарата Мабтера ®, оценивался в двух открытых исследованиях, в которых принимали участие пациенты с фолликулярной лимфомой при индукционной и поддерживающей терапии (SABRINA (BO22334) и во время только поддерживающей терапии (SparkThera BP22333) . в исследовании SABRINA тяжелые реакции, связанные с введением (≥3 степени), наблюдались в двух (2%) пациентов после введения подкожной формы выпуска препарата Мабтера ®. Это были реакции 3-й степени тяжести: высыпания в месте инъекции и сухость во рту. в исследовании SparkThera не сообщается о тяжелых реакциях, связанных с введением.
Побочные реакции, о которых сообщалось при применении внутривенной формы выпуска препарата Мабтера®
Пациенты с неходжкинской лимфомы и хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ)
Общий профиль безопасности применения препарата Мабтера® при неходжкинской лимфомы и хронической лимфоцитарной лейкемии определен на основе данных по пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, и данных пострегистрационных наблюдения. Эти пациенты получали лечение препаратом Мабтера® или в качестве монотерапии (с целью индукционного лечения или поддерживающего лечения после индукционного лечения), или в комбинации с химиотерапией.
Наиболее частыми побочными реакциями (ПР) у пациентов, получавших препарат Мабтера ®, были связаны с инфузией реакции, развивались у большинства пациентов во время первой инфузии.
Частота появления связанных с инфузией симптомов существенно уменьшается при следующих инфузии и составляет менее 1% после восьми дозы Мабтера ®.
Инфекционные явления (преимущественно бактериальной и вирусной природы) наблюдались примерно у 30 - 55% пациентов с НХЛ во время клинических исследований и в 30 - 50% пациентов с ХЛЛ при клинических исследований.
СерьезнымиЛекарственными реакциями, чаще всего наблюдались, были:
· Связанные с инфузией реакции (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли) см. «Особенности применения».
Инфекции; см. «Особенности применения».
· Явления со стороны сердечно-сосудистой системы; см. «Особенности применения».
Другие серьезные ПР, о которых сообщалось, включают реактивации гепатита В и прогрессирующую багатовогнищевих лейкоэнцефалопатией (см. Раздел «Особенности применения»).
Частоту побочных реакций, о которых сообщалось при применении препарата Мабтера® отдельно или в комбинации с химиотерапией, показано в таблице 3. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности. Частоту определено: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - ≥ 1/1000 - ≥ 1/10000 -
Побочные реакции, выявленные только при пострегистрационных наблюдения, частота которых не может быть оценена, отнесенные к категории «Частота неизвестна».
Таблица 3. Побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований или пострегистрационных наблюдения пациентов с НХЛ и ХЛЛ, получавших лечение препаратом Мабтера® в качестве монотерапии / поддерживающую терапию или в комбинации с химиотерапией
|
Системы органов
|
очень часто
|
часто
|
нечасто
|
редко
|
Очень редко
|
частота неизвестна
|
|
Инфекции и инвазии
|
Бактериальные инфекции, вирусные инфекции,
+бронхит
|
сепсис,
+ Пневмония,
+ Фебрильная инфекция,
+ Опоясывающий лишай,
+ Инфекция дыхательных путей, грибковые инфекции,
Инфекции неизвестной этиологии, + острый бронхит,
+ Синусит,
Гепатит B 1
|
Серьезная вирусная инфекция 2
|
|
Со стороны крови и лимфатической системы
|
нейтропения,
Лейкопения,
+ Фебрильная нейтропения,
+тромбоцитопения
|
анемия,
+ Панцитопения,
+гранулоцитопения
|
Нарушение коагуляции, апластическая анемия,
Гемолитическая анемия,
Лимфаденопатия
|
Преходящее повышение уровня IgM в сыворотке крови 3
|
Поздняя нейтропения 3
|
|
Со стороны иммунной системы
|
Связанные с инфузией реакции 4,
Ангионевротический отек
|
гиперчувствительность
|
анафилаксия
|
Синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов 4, сывороточная болезнь
|
Связана с инфузией острая оборотная тромбоцито-пения 4
|
|
Расстройства обмена веществ и питания
|
гипергликемия,
Уменьшение массы тела,
Периферический отек, отек лица,
Повышение уровня ЛДГ,
Гипокальциемия
|
|
Со стороны психики
|
депрессия,
Нервозность
|
|
Со стороны нервной системы
|
парестезии,
Гипестезия,
Возбуждение,
Бессонница,
Расширение сосудов,
Головокружение, тревожность
|
дисгевзия
|
Периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва 5
|
Нейропатия черепно-мозговых нервов,
Потеря других чувств 5
|
|
Со стороны органов зрения
|
Расстройства сльозоутворення, конъюнктивит
|
Тяжелая потеря зрения 5
|
|
Со стороны органов слуха и равновесия
|
Шум в ушах, боль в ушах
|
Потеря слуха 5
|
|
Со стороны сердца
|
+ Инфаркт миокарда 4 и 6,
Аритмия, + фибрилляция предсердий,
Тахикардия,
+ Расстройство со стороны сердца
|
+ Левожелудочковая недостаточность,
+ Наджелудочковая тахикардия,
+ Желудочковая тахикардия,
+ Стенокардия,
+ Ишемия миокарда,
Брадикардия
|
Тяжелые явления со стороны сердца 4 и 6
|
Сердечная недостаточность 4 и 6
|
|
Со стороны сосудов
|
Артериальная гипертензия,
Ортостатическая гипотензия,
Артериальная гипотензия
|
васкулит
(Преимущественно кожный),
Лейкоцитокластический васкулит
|
|
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
|
Бронхоспазм 4,
Болезнь органов дыхания, боль в грудной клетке, одышка,
Усиление кашля,
Ринит
|
Бронхиальная астма,
Облитерирующий бронхиолит, нарушения со стороны легких, гипоксия
|
Интерстициальное заболевание легких 7
|
Дыхательная недостаточность 4
|
легочные инфильтраты
|
|
Со стороны желудочно-кишечного тракта
|
тошнота
|
Рвота, диарея,
Боль в животе,
Дисфагия,
Стоматит,
Запор,
Диспепсия,
Отсутствие аппетита, раздражение слизистой оболочки горла
|
вздутие живота
|
Перфорация желудка или кишечника 7
|
|
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
|
Зуд, сыпь,
+алопеция
|
Крапивница, потливость, ночное потение, + кожные заболевания
|
Тяжелые буллезные кожные реакции,
Синдром Стивенса - Джонсона,
Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) 7
|
|
Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани
|
Повышенный тонус мышц,
Миалгия,
Артралгия, боль в спине, боль в шее,
Боль
|
|
Со стороны почек и мочевыводящих путей
|
Почечная недостаточность 4
|
|
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата
|
Лихорадка, озноб,
Астения, головная боль
|
Боль в опухоли,
Приливы, общее недомогание,
Гриппоподобный синдром,
+ Слабость,
+ Дрожь,
+ Полиорганная недостаточность 4
|
Боль в месте введения инфузии
|
|
Отклонение от нормы, выявленные в результате обследования
|
Снижение уровней IgG
|
Для каждой реакции частоту рассчитывали с учетом реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением реакций, обозначенных «+», частоту которых рассчитывали с учетом только тяжелых реакций (≥ степени 3 по общим токсикологическим критериям Национального института онкологии [NCI] ). Показано только самую высокую частоту, которая наблюдалась в исследованиях.
1 В том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC при рецидивной / рефрактерной ХЛЛ.
2 См. раздел «Инфекции» ниже.
3 См. раздел «Побочные реакции со стороны крови» ниже.
4 См. информацию о связанных с инфузией реакции ниже. В редких случаях сообщалось о случаях с летальным исходом.
5 Симптомы черепно-мозговой нейропатии. Наблюдалось в разное время в течение нескольких месяцев после завершения терапии препаратом Мабтера ®. .
6 Наблюдалось преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями и / или кардиотоксическим химиотерапией, а также преимущественно ассоциировалось со связанными с инфузией реакциями.
7 В том числе случаи с летальным исходом.
Побочные явления, о которых сообщалось, во время клинических исследований, при этом частота в группе лечения Мабтера® была такой же или ниже по сравнению с контрольными группами: токсическое воздействие на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорный расстройство, гипертермия.
Во время клинических исследований препарата Мабтера® для введения в более чем 50% пациентов были зарегистрированы симптомы, указывающие на связанные с инфузией реакции; они наблюдались преимущественно во время первой инфузии, обычно в течение первых двух часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвота, тошнота, крапивница / сыпь, слабость, головная боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались примерно в 12% случаев. Другими реакциями, о которых сообщалось в отдельных случаях, были инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая оборотная тромбоцитопения. Обострение уже существующих сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность наблюдались с низкой степенью частоты или с неизвестной частотой. Частота появления связанных с инфузией симптомов существенно уменьшалась при последующих инфузии и составляла ®.
Описание отдельных побочных реакций
Инфекции
Мабтера®Вызывает деплецию В-клеток примерно в 70 - 80% пациентов, но только в меньшей части пациентов применение препарата Мабтера® сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.
Случаи локализованной кандидозной инфекции, а также случаи опоясывающего лишая наблюдались с высокой частотой в группах пациентов, в ходе рандомизированных исследований получали препарат Мабтера ®. Тяжелые инфекции развились примерно у 4% пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера® в качестве монотерапии. Более высокая частота развития инфекций в целом, в том числе инфекций степеней 3 или 4, по сравнению с группой наблюдения, наблюдалась на фоне поддерживающего лечения Мабтера® в течение 2 лет. Не было замечено кумулятивной токсичности относительно инфекций, зарегистрированных в течение 2-летнего периода лечения. Кроме того, при лечении препаратом Мабтера® сообщалось о других серьезных вирусные инфекции - первое появление, реактивации или обострение, в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали препарат Мабтера® в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирус Джона Канингема (JC) (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПБЛ)) и вирус гепатита С. Случаи ПБЛ с летальным исходом, случались после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также наблюдались во время клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых наблюдались у пациентов, получавших препарат Мабтера® в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Прогрессирования саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с уже существующей саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Эти случаи отмечались при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными.
Побочные реакции со стороны крови
В клинических исследованиях монотерапии препаратом Мабтера ®, вводился в течение 4 недель, отклонения в анализе крови наблюдались в меньшей части пациентов и обычно имели легкую степень и обратимый характер.
Тяжелая нейтропения (степени 3/4) отмечалась в 4,2% пациентов, анемия - у 1,1%, а тромбоцитопения - у 1,7% пациентов. Во время поддерживающего лечения Мабтера® в течение 2 лет о лейкопения (5% против 2%, степень 3/4) и нейтропения (10% против 4%, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (® в комбинации с химиотерапией лейкопения степени 3/4 (R-CHOP 88% против CHOP 79%), нейтропения (R-CVP 24% против CVP 14%, R-CHOP 97% против CHOP 88%) обычно наблюдались с высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии. Однако высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера® с химиотерапией, а не ассоциировалась с высокой частотой развития инфекций и инвазий сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Сообщение о различий в отношении случаев анемии отсутствовали. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, развивалась более чем через четыре недели после последней инфузии препарата Мабтера ®.
В исследованиях препарата Мабтера® с участием пациентов с Макроглобулинемия Вальденстрема наблюдалось преходящее повышение уровня IgM в сыворотке крови после начала лечения, может ассоциироваться с повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Преходящее повышение уровня IgM обычно возвращалось по крайней мере до начального уровня в течение 4 месяцев.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии препаратом Мабтера® наблюдались в 18,8% пациентов, чаще всего - артериальная гипотензия и артериальная гипертензия. Были случаи аритмии степеней 3 или 4 (в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардии во время инфузии. Во время поддерживающего лечения частота нарушений со стороны сердца степени 3/4 была сопоставимой у пациентов, леченных препаратом Мабтера ®, и в группе наблюдения. О явлениях со стороны сердца сообщалось как о серьезных побочных явлениях (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковой недостаточностью, ишемию миокарда) у 3% пациентов, получавших препарат Мабтера® по сравнению с частотой® в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии степеней 3 и 4, преимущественно желудочковой аритмии, например тахикардии и мерцания / трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6,9%) по сравнению с группой лечения по схеме СНОР (3 пациента, 1,5%). Все эти аритмии развивались или во время инфузии препарата Мабтера ®, или ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже существующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP по частоте явлений со стороны сердца степеней 3 и 4, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не наблюдалось.
Органы дыхания
Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, иногда с летальным исходом.
Явления со стороны нервной системы
Во время лечения у четырех пациентов (2%), которые получали индукционное лечение не более 8 циклов по схеме R-CHOP и имели факторы риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развились острые расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий в группах лечения по частоте других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, три пациента (1,5%) в группе лечения по схеме СНОР имели цереброваскулярные явления, развились во время периода последующего наблюдения.
Сообщалось о случаях синдрома оборотной задней энцефалопатии / синдрома оборотной задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы включали зрительные расстройства, головная боль, эпилепсию и изменения психического состояния, сопровождающиеся либо не сопровождались артериальной гипертензией. Диагноз синдрома оборотной задней энцефалопатии / синдрома оборотной задней лейкоэнцефалопатии требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, имелись определенные факторы риска развития синдрома оборотной задней энцефалопатии / синдрома оборотной задней лейкоэнцефалопатии, в том числе основное заболевание пациента, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
В некоторых случаях у пациентов, получавших препарат Мабтера® для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда с летальным исходом. В большинстве таких случаев препарат Мабтера® применяли вместе с химиотерапией.
Уровни IgG
В клинических исследованиях, оценивали поддерживающее лечение препаратом Мабтера® при рецидивирующей / рефрактерной фолликулярной лимфоме, медиана уровней IgG находилась ниже нижней границы нормального значения (НМН) (®. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем росла, достигая значения выше НМН, но оставалась неизменной в группе лечения Мабтера ®. Доля пациентов с уровнями IgG ниже НМН составляла около 60% в группе приема препарата Мабтера® в течение 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее снижение (36% после 2 лет).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень редко сообщалось о случаях токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса - Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.
Субпопуляции пациентов: монотерапия препаратом Мабтера®
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет):
Частота ПР всех степеней тяжести и ПР степени 3/4 у пациентов пожилого возраста была близка к частоте у более молодых пациентов (
Массивная лимфаденопатия
У пациентов с массивным поражением лимфатических узлов частота ПР степени 3/4 была выше, чем у тех, кто не имел массивной лимфаденопатии (25,6% против 15,4%). Частота ПР всех степеней была сходной в обеих группах пациентов.
Повторное лечение
Доля пациентов, которые сообщили о ПР при повторном лечении с дополнительными курсами приема препарата Мабтера ®, была близка к доле пациентов, которые сообщили о ПР во время первичного лечения (ПР всех степеней и степени 3/4).
