Фармакодинамика
Дутастерид - двойной ингибитор 5a-редуктазы, тормозит как тип 1, так и тип 2 изоферментов 5a-редуктазы, которые отвечают за превращение тестостерона в 5a-дигидротестостерон. Дигидротестостерон - андроген, который, в первую очередь, отвечает за гиперплазию ткани предстательной железы. Максимальное уменьшение дигидротестостерона на фоне приема Аводарта зависит от дозы и наблюдается в первые 1-2 недели. После 1-го и 2-й недели применения Аводарта в суточной дозе 0,5 мг средняя концентрация дигидротестостерона уменьшается на 85 и 90% соответственно.
У больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, получавших 0,5 мг дутастерида в сутки, среднее снижение уровня дигидротестостерона составляло 94% через 1 год и 93% - через 2 года лечения, средний уровень тестостерона повышался на 19% через 1 и через 2 года.
Фармакокинетика
Дутастерид применяют внутрь в виде раствора в мягких желатиновых капсулах. После приема разовой дозы 0,5 мг максимальная концентрация препарата в сыворотке крови достигается через 1-3 часа. Биодоступность составляет 60%. Биодоступность не зависит от приема пищи.
Дутастерид после однократного или многократного приема имеет большой объем распределения (от 300 до 500 л). Процент связывания с белками - более 99,5%.
При применении в дозе 0,5 мг 65% постоянной устойчивой концентрации дутастерида в сыворотке крови достигается через 1 месяц лечения и примерно 90% - через 3 месяца. Стабильная концентрация дутастерида приблизительно 40 нг/мл в сыворотке крови после 6 месяцев применения в суточной дозе 0,5 мг. Как и в сыворотке крови, устойчивая концентрация дутастерида в семенной жидкости достигается через 6 месяцев. После 52 недель лечения средняя концентрация дутастерида в семенной жидкости составляет 3,4 нг/мл (в пределах 0,4-14 нг/мл). Процент распределения дутастерида из сыворотки к семенной жидкости - примерно 11,5%.
In vitro дутастерид метаболизируется ферментами CYP3A4 цитохрома Р450 человека до двух моногидроксильных метаболитов.
По данным спектрометрического анализа в сыворотке человека оказывается неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4'-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 малых метаболиты (6,4'-дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид).
Дутастерид интенсивно метаболизируется. После приема дутастерида в дозе 0,5 мг/сутки от 1 до 15,4% (в среднем 5,4%) дозы выводится с калом в неизмененном виде дутастерида. Остальные дозы выводится в виде метаболитов.
В моче обнаруживаются лишь следы неизмененного дутастерида (менее 0,1% дозы). Конечный период полувыведения дутастерида составляет 3-5 недель. Остатки дутастерида в сыворотке крови могут быть обнаружены через 4-6 месяцев после окончания лечения.
По данным исследования фармакокинетики и фармакодинамики, изменять дозу дутастерида согласно возрасту пациента не требуется.
Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали. Однако при приеме 0,5 мг дутастерида у человека с мочой выводится менее 0,1% дозы, поэтому изменять дозу пациентам с почечной недостаточностью не требуется.
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Безопасность и клинические исследования.
Сердечная недостаточность
В 4-летнем клиническом исследовании применения дутастерида в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы в 4844 мужчин (исследование CombAT) частота возникновения сердечной недостаточности (собирательное понятие) в группе комбинированной терапии (14/1610, 0,9%) была выше, чем в любой группе монотерапии дутастеридом (4/1623, 0,2%) или тамсулозином (10/1611, 0,6%).
В отдельном 4-летнем клиническом сравнительном исследовании плацебо с химиопрофилактикой дутастеридом с участием 8231 человека в возрасте от 50 до 75 лет с предварительно отрицательным результатом биопсии относительно рака простаты и исходным уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследования REDUCE) было установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид 0,5 мг один раз в день (30/4105, 0,7%), выше по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо (16/4126, 0,4%). В ретроспективном анализе этого исследования показана высокая частота сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид и альфа-блокатор одновременно (12/1152, 1,0%), по сравнению с субъектами, которые принимали дутастерид без альфа-блокатора (18/2953 , 0,6%), плацебо и альфа-блокатор (1/1399, <0,1%) или плацебо без альфа-блокатора (15/2727, 0,6%). Причинной связи между применением дутастерида (отдельно или в комбинации с альфа-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было. (см. раздел «Особенности применения»)
Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли
В 4-летнем сравнительном исследовании плацебо и дутастерида с участием 8231 человека в возрасте от 50 до 75 лет с предварительно отрицательным результатом биопсии относительно рака простаты и исходным уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследования REDUCE) 6706 субъектам было проведено игольную биопсию простаты (обязательно "обязательно по первоначальному протоколу), данные которого были использованы для анализа дифференцировки по шкале Глисона. В исследовании было выявлено 1517 пациентов с диагнозом рак простаты. Большинство опухолей простаты (70%), выявленных с помощью биопсии в обеих группах лечения, имели высокий уровень дифференцировки (5-6 баллов по шкале Глисона).
В группе дутастерида зарегистрировано более высокую частоту (n = 29, 0,9%) низкодифференцированные рака простаты (8-10 баллов по шкале Глисона) по сравнению с группой плацебо (n = 19, 0,6%) (р = 0,15 ). В течение 1-2-го годов исследования количество пациентов с раком предстательной железы с дифференцированием 8-10 баллов по шкале Глисона была одинаковой в группе дутастерида (n = 17, 0,5%) и в группе плацебо (n = 18, 0,5 %). В течение 3-4-го годов исследования большее количество случаев рака предстательной железы дифференцированием 8-10 баллов по шкале Глисона была диагностирована в группе дутастерида (n = 12, 0,5%) по сравнению с группой плацебо (n = 1, <0 , 1%) (р = 0,0035). Нет данных о влиянии на риск развития рака простаты у мужчин, принимающих дутастерид более 4 лет. Процент пациентов с диагнозом рака предстательной железы дифференцированием 8-10 баллов по шкале Глисона сохранялся постоянным в разные периоды исследования (1-2-й годы, 3-4-й годы) в группе дутастерида (0,5% в каждый период времени) , тогда как в группе плацебо процент пациентов с низкодифференцированные раком простаты (8-10 баллов по шкале Глисона) был ниже в течение 3-4-го годов, чем в течение 1-2-го годов (<0,1% и 0,5% соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Не было никакой разницы в частоте возникновения рака предстательной железы дифференцированием 7-10 баллов по шкале Глисона (р = 0,81).
В 4-летнем клиническом исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (Combat), где первичным протоколом не было предусмотрено обязательное биопсию и все диагнозы рака простаты были установлены на биопсии по показаниям, частота рака предстательной железы дифференцированием 8-10 баллов по шкале Глисона была 0,5% (n = 8) в группе дутастерида, 0,7% (n = 11) в группе тамсулозина и 0,3% (n = 5) в группе комбинированной терапии.
Связь между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированные рака предстательной железы остается не выясненным.
Рак грудной железы у мужчин
Два случай-контролируемые эпидемиологические исследования, одно проведено в США (n = 339 случаев рака молочной железы и n = 6780 в группе контроля), а другое в Великобритании (n = 398 случаев рака молочной железы и n = 3930 в группе контроля), не показали никакого увеличения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Результаты первого исследования не выявили связи с раком молочной железы (относительный риск при применении ³ 1 года до установления диагноза рака молочной железы по сравнению с применением <1 года 0,70 95% ДИ 0,34, 1,45) . Во втором исследовании относительный риск рака молочной железы, связанный с применением ингибиторов 5α-редуктазы, по сравнению с таковым при отсутствии применения составлял 1,08 95% ДИ 0,62, 1,87.
Причинная связь между возникновением рака грудной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлено.
