Расилез

Состав

действующее вещество: aliskiren;

1 таблетка содержит 165,75 или 331,5 мг алискиреном гемифумарату в пересчете на 150 или 300 мг алискиреном основы соответственно;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кросповидон, магния стеарат кремния диоксид коллоидный, полиэтиленгликоль (макрогол) 4000, тальк, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), оксид железа черный (Е172), железа оксид красный (Е 172).

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (по 7 таблеток в блистере, по 2 или по 4 блистера в картонной коробке или по 14 таблеток в блистере, по 1 или по 2 блистера в картонной коробке).

Основные физико-химические свойства

• 150 мг: светло-розовые двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, с надписью «IL» с одной стороны и «NVR» - с другой;
• 300 мг: светло-красные двояковыпуклые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, с надписью «IU» с одной стороны и «NVR» - с другой.

Фармакодинамика

Алискирен - это активный непептидные мощный и селективный прямой ингибитор ренина человека.

Подавляя фермент ренин, алискирен ингибирует ренин-ангиотензин-(РААС) в момент активации, блокируя преобразования ангиотензиногена в ангиотензин I и снижая уровень ангиотензина I и ангиотензина II. В то время, как другие препараты, подавляющие РААС (ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II), приводят к компенсаторному рост активности ренина плазмы, алискирен снижает активность плазменного ренина у пациентов с артериальной гипертензией примерно на 50-80%. Подобное снижение отмечалось при применении алискиреном в комбинации с другими антигипертензивными средствами. Клиническое значение разницы влияния на активность ренина плазмы пока неизвестно.

Артериальная гипертензия

У пациентов с артериальной гипертензией применение Расилеза 1 раз в сутки в дозах 150 мг и 300 мг обеспечивало дозозависимое снижение как систолического, так и диастолического давления, которое сохранялось в течение всего 24-часового интервала (благоприятный эффект сохранялся и утром) среднее соотношение максимального ответа со стороны диастолического давления до минимального составило 98% при дозе 300 мг. 85-90% максимального гипотензивного эффекта наблюдалось через 2 недели. Гипотензивный эффект сохранялся в течение длительного лечения и не зависел от возраста, пола, индекса массы тела и этнического происхождения. Расилез изучался в 1864 пациентов в возрасте от 65 лет и в 426 пациентов в возрасте от 75 лет.

Исследование монотерапии Расилезом показали наличие гипотензивного эффекта, подобного других классов антигипертензивных препаратов, в том числе ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II. По сравнению с диуретиками (гидрохлоротиазидом), Расилез в дозе 300 мг снижал систолическое / диастолическое давление на 17,0 / 12,3 мм рт. ст. по сравнению с 14,4 / 10,5 мм рт.ст. при применении гидрохлоротиазида в дозе 25 мг после 12 недель лечения. У пациентов с артериальной гипертензией и диабетом монотерапия Расилезом была безопасной и эффективной.

В ходе 3-месячного исследования с участием 302 пациентов с легкой стабильной сердечной недостаточностью, каждый из которых получал стандартное лечение стабильной сердечной недостаточности, добавление Расилезу 150 мг переносилось хорошо. Уровни натрийуретического пептида в группе Расилезу были на 25% ниже, чем в группе плацебо. Однако клиническая значимость этого снижения неизвестна.

Объединенная частота смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу сердечной недостаточности, рецидивов сердечных приступов, инсультов и реанимаций при внезапной смерти была близка по значению в группах алискиреном и плацебо. Однако у пациентов, принимавших алискирен, наблюдалась статистически значимо выше частота гиперкалиемии, артериальной гипотензии и нарушения функции почек по сравнению с группой плацебо.

Алискирен оценивался относительно преимуществ в отношении сердечно-сосудистой системы и / или почек в ходе двойного слепого, плацебо-контролируемого, рандомизированного исследования с участием 8606 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническими заболеваниями почек (наличие протеинурии и / или желудочно-кишечного тракта (СКФ ) <60 мл / мин / 1,73 м ² ), которые имели сердечно-сосудистые заболевания не имели. У большинства пациентов артериальное давление было хорошо контролируемым на исходном уровне. Первичной конечной точкой была суммарная частота сердечно-сосудистых и почечных осложнений.

Благотворное влияние Расилезу на смертность и сердечно-сосудистую заболеваемость, а также поражения органов-мишеней до сих пор не известен.

Электрофизиология сердца

В рандомизированном двойном слепом плацебо и активно-контролируемом исследовании с применением стандартной электрокардиографии и электрокардиографии по Холтеру влияния на интервал QT отмечено не было.

Фармакокинетика

Всасывания

После приема всасывание C_max алискиреном достигается через 1-3 часа. Биодоступность алискиреном составляет примерно 2-3%. Еда с высоким содержанием жиров снижает C_max на 85%, а AUC - на 70%. Стационарные концентрации в плазме крови достигается через 5-7 дней после применения 1 раз в сутки стационарные уровни препарата примерно в 2 раза больше, чем те, которые достигаются после начальной дозы.

Транспортеры

В ходе доклинических исследований установлено, что MDR1 / Mdr1a / 1b (P-гликопротеин) является основной системой ефлюксу, задействованной в кишечном всасывании и билиарной экскреции алискиреном.

Распределение

После введения средний объем распределения в стационарном состоянии составляет примерно 135 литров, что указывает на то, что алискирен хорошо распределяется в внесосудистом пространстве. Связывание алискиреном с белками плазмы крови умеренное (47-51%) и не зависит от концентрации.

Метаболизм и выведение

Период полувыведения составляет около 40 часов (колеблется от 34 до 41 часа). Алискирен преимущественно выводится в виде неизмененного соединения с калом (78%). Примерно 1,4% общей дозы метаболизируется. Фермент, ответственный за этот метаболизм - это CYP3A4. После перорального применения 0,6% от дозы определяется в моче. После внутривенного применения средний клиренс составляет около 9 л / час.

Линейность

Экспозиции в алискиреном росли более чем пропорционально увеличению дозы. После разовой дозы в интервале от 75 мг до 600 мг 2-кратное увеличение дозы сопровождалось ростом AUC и C_max примерно в 2,3 и 2,6 раза соответственно. В стационарном состоянии нелинейность может быть более выраженной. Механизм, ответственный за отклонения от линейности, не установлен. Возможно, это объясняется насыщением транспортеров в месте всасывания или в гепатобилиарной пути вывода.

Возможна передозировка алискиреном у детей с слабо развитой MDR1 (P-gp) системе.

Лечение артериальной гипертензии.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Наличие в анамнезе ангионевротического отека при применении алискиреном.
• Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
• Второй и третий триместры беременности.
• Одновременное применение алискиреном с циклоспорином и итраконазолом - двумя высокомощными ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp), а также другими мощными ингибиторами P-gp (например, хинидином).
• Одновременное применение Расилезу с блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) или ингибиторами АПФ (ИАПФ) пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл / мин / 1,73 м ² ).
• Возраст до 2 лет.

Рекомендуемая доза Расилезу составляет 150 мг 1 раз в сутки. У пациентов, артериальное давление которых не удается контролировать должным образом, дозу можно увеличить до 300 мг 1 раз в сутки.

Антигипертензивный эффект развивается в течение двух недель (85-90%) после начала применения препарата в дозе 150 мг 1 раз в сутки.

Расилез можно применять отдельно или в комбинации с другими антигипертензивными средствами, за исключением применения в комбинации с ингибиторами АПФ (ИАПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл / мин / 1,73 м ² ).

Препарат следует принимать 1 раз в сутки с легкой пищей, желательно в одно и то же время каждый день. В период применения Расилезу не следует употреблять грейпфрутовый сок.

Дети

Безопасность и эффективность применения Расилезу детям (в возрасте до 18 лет) не доказана.

Расилез противопоказан детям до 2 лет и не рекомендуется для применения у детей 2-6 лет в связи с риском передозировки.

Не рекомендуется применять Расилез детям и подросткам в возрасте от 6 до 18 лет, поскольку данные по применению в этой возрастной группе ограничены.

Данные о передозировке у пациентов ограничены. Наиболее вероятным проявлением передозировки является артериальная гипотензия, обусловленная антигипертензивным действием алискиреном. В случае симптоматической гипотензии следует начать поддерживающее лечение.

Безопасность Расилезу оценивалась более чем 7800 пациентов, среди которых более 2300 пациентов получали лечение более 6 месяцев, а более 1200 пациентов - более 1 года. Частота нежелательных реакций не зависела от пола, возраста, индекса массы тела, расовой или этнической принадлежности. Серьезные побочные реакции, которые включали анафилактические реакции и ангионевротический отек, наблюдались в постмаркетинговый период и развивались редко (менее 1 случая на 1000 пациентов). Наиболее частой нежелательной побочной реакцией является диарея.

При оценке частоты встречаемости различных побочных реакций использованы следующие критерии: очень часто ( ≥ 1/10); часто ( ≥ 1/100, <1/10); нечасто ( ≥ 1/1000, <1/100) редко ( ≥ 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); включая отдельные случаи. В каждой группе по частоте побочные эффекты представлены в порядке убывания серьезности.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции, реакции повышенной чувствительности.

Со стороны органов слуха и равновесия: неизвестно - вертиго.

Со стороны сердца: часто - головокружение нечасто - тахикардия, периферические отеки.

Со стороны сосудистой системы: нечасто - гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея неизвестно - тошнота, рвота.

Со стороны пищеварительной системы: неизвестно - нарушение функции печени *, желтуха, гепатит, печеночная недостаточность **.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожные побочные реакции, в частности синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакции со стороны слизистой оболочки ротовой полости, сыпь, зуд, крапивница; редко - ангионевротический отек, эритема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто - артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - острая почечная недостаточность, нарушение функции почек.

Лабораторные исследования: часто - гиперкалиемия; нечасто - повышение уровня печеночных ферментов редко - снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита, повышение уровня креатинина в крови.

Дети.

На основе ограниченного количества данных по безопасности, полученных в ходе фармакокинетического исследования лечения алискиреном 39 детей с гипертензией в возрасте 6-17 лет, частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей ожидаются подобной тем, которые наблюдаются у взрослых пациентов с гипертензией. Как и при применении других блокаторов РААС, головная боль является частой побочной реакцией у детей, которые лечатся с помощью алискиреном.

Применение в период беременности и кормления грудью

Нет данных относительно применения алискиреном беременным женщинам. Расилез не проявлял тератогенных свойств у животных. Другие вещества, непосредственно действующих на РААС, вызывали серьезные врожденные пороки и приводили к гибели новорожденных. Как и любой другой препарат, действующий непосредственно на РААС, Расилез не рекомендуется применять женщинам в первом триместре беременности или женщинам, планирующим беременность, и противопоказан во втором и третьем триместрах. Врачи, назначая любой препарат, действующий на РААС, должны предупредить женщин, планирующих беременность, о потенциальном риске, связанном с применением этих средств в период беременности. Если в период лечения установлена ​​беременность, применение Расилезу следует прекратить.

Неизвестно, проникает алискирен в грудное молоко, поэтому препарат не рекомендуется применять женщинам, которые кормят грудью.

Дети

Расилез не рекомендуется применять детям, поскольку нет данных по безопасности и эффективности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследований способности препарата влиять на скорость реакции при управлении автомобилем и работе с механизмами не проводилось. Однако при управлении автомобилем и работе с механизмами следует иметь в виду, что применение любых антигипертензивных средств может вызвать головокружение или усталость. Расилез может проявлять незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

В клинических исследованиях фармакокинетики были рассмотрены следующие соединения: аценокумарол, атенолол, целекоксиб, пиоглитазон, аллопуринол, изосорбид-5-мононитрат и гидрохлоротиазид. Взаимодействия не установлено.

Совместное введение алискиреном со следующими препаратами приводит к изменению от 20 до 30% максимальной концентрации (С _max ) или площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) алискиреном: введение с метформином - к снижению на 28%, с амлодипином - к повышению на 29%, с циметидином - к повышению на 19%. При одновременном применении аторвастатина AUC и C_max Расилезу росли на 50%. Совместное введение алискиреном существенно не влияет на фармакокинетику аторвастатина, метформина или амлодипина. Поэтому при совместном введении с алискиреном вышеупомянутых препаратов нет необходимости в коррекции их дозы.

Одновременное применение Расилезу может несколько снижать биодоступность дигоксина.

По предварительным данным, ирбесартан может снижать AUC и C_max Расилезу.

Взаимодействие с CYP450

Алискирен не угнетает изоферменты CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A). Алискирен НЕ индуцирует CYP3A4. Поэтому ожидается, что алискирен влиять на системную экспозицию веществ, ингибирующих, индуцируют или метаболизируются этими ферментами. Алискирен минимальной степени метаболизируется ферментами цитохрома Р450. Поэтому взаимодействия вследствие угнетения или индукции изоферментов CYP450 не ожидается. Однако ингибиторы CYP3A4 также часто влияют на P-гликопротеин. Поэтому можно ожидать повышенной экспозиции алискиреном течение сопутствующего применения ингибиторов CYP3A4, которые ингибируют также Р-гликопротеин.

Взаимодействие с Р-гликопротеином (P-gp)

В ходе доклинических исследований установлено, что MDR1 / Mdr1a / 1b (P-гликопротеин) является основной системой ефлюксу, задействованной в кишечном всасывании и билиарной экскреции алискиреном. В клиническом исследовании рифампицин, что является индуктором P-gp, уменьшал биодоступность алискиреном примерно на 50%. Другие индукторы P-gp (зверобой) могут уменьшать биодоступность Расилезу. Хотя это не исследовалось для алискиреном, известно, что Р-гликопротеин также контролирует захват различных субстратов тканями, ингибиторы P-gp могут увеличивать соотношение ткани-плазма. Поэтому ингибиторы P-gp могут повышать тканевые концентрации препарата больше, чем его плазменные уровни. Потенциал взаимодействия лекарственных средств на участке P-gp, вероятно, будет зависеть от степени угнетения этого транспортера.

Субстраты или слабые ингибиторы Р-гликопротеина

Значимого взаимодействия с атенололом, дигоксином, амлодипином или циметидином не отмечалось. При применении с аторвастатином (80 мг) стационарные AUC и C_max алискиреном (300 мг) росли на 50%. В исследованиях на животных было показано, что P-гликопротеин является основным определяющим фактором биодоступности Расилезу. Поэтому индукторы P-гликопротеина (зверобой, рифампицин) могут снижать биодоступность Расилезу.

Умеренные ингибиторы Р-гликопротеина

Одновременное применение кетоконазола (200 мг) или верапамила (240 мг) с алискиреном (300 мг) приводило к увеличению уровня плазменных уровней алискиреном (AUC и C_max ) на 76% или 97% соответственно. Ожидается, что плазменные уровни алискиреном при наличии кетоконазола или верапамила меняться в том же интервале, что и при удвоении дозы алискиреном; в ходе клинических исследований дозы алискиреном до 600 мг, или вдвое больше максимальной рекомендованной терапевтическую дозу, переносились хорошо. Доклинические исследования показали, что одновременное применение алискиреном и кетоконазола усиливает всасывание алискиреном из ЖКТ и снижает его билиарной экскреции. Однако предполагается, что при применении ингибиторов Р-гликопротеина тканевые концентрации расти больше плазменные. Поэтому следует с осторожностью применять алискирен с кетоконазолом или другими умеренными ингибиторами Р-гликопротеина (кларитромицином, телитромицином, эритромицин, амиодарон).

Мощные ингибиторы Р-гликопротеина

Исследование взаимодействия разовых доз у здоровых добровольцев показали, что циклоспорин (200 мг и 600 мг) повышал C_max алискиреном (75 мг) примерно в 2,5 раза, а AUC - примерно в 5 раз. Повышение может быть больше при более высоких дозах алискиреном. У здоровых добровольцев итраконазол (100 мг) повышает AUC и C_max алискиреном (150 мг) в 6,5 раза и 5,8 раза соответственно. Поэтому одновременное применение алискиреном и мощных ингибиторов P-гликопротеина противопоказано.

Ингибиторы транспортных полипептидов органических анионов (ТПОА)

Доклинические исследования показывают, что алискирен может быть субстратом транспортных полипептидов органических анионов. Таким образом, существует потенциал для взаимодействия между ингибиторами ТПОА и алискиреном при их одновременном применении.

Фуросемид и торасемид

Пероральное одновременное применение алискиреном и фуросемида не влияло на фармакокинетику алискиреном, однако уменьшало влияние фуросемида на 20-30% (влияние алискиреном на фуросемид, который вводится внутримышечно или внутривенно, не исследовали). После многократных доз фуросемида (60 мг в сутки) с одновременным приемом алискиреном (300 мг в сутки) у пациентов с сердечной недостаточностью экскреция натрия с мочой и объем мочи уменьшались в течение первых 4:00 на 31% и 24% соответственно, по сравнению с применением только фуросемида. Средний вес пациентов, одновременно принимавших фуросемид и алискирен 300 мг (84,6 кг), была выше, чем вес пациентов, лечившихся только с помощью фуросемида (83,4 кг). Во время приема алискиреном 150 мг наблюдались небольшие изменения фармакокинетики и эффективности фуросемида.

Имеющиеся клинические данные не указывали на то, что после совместного применения с алискиреном применялись большие дозы торасемида. Известно, что почечная экскреция торасемида опосредованная переносчиками органических анионов (ПОА). Алискирен в минимальном количестве выводится почками, и лишь 0,6% дозы алискиреном обнаруживается в моче после перорального приема. Однако, поскольку установлено, что алискирен является субстратом для транспортного полипептида органических анионов 1A2 (OATP1A2), существует потенциальная возможность, что алискирен снизит содержание торасемида в плазме крови из-за влияния на процесс абсорбции.

У пациентов, одновременно принимающих алискирен и перорально фуросемид или торасемид, рекомендуется мониторить действие фуросемида или торасемида в начале или во время корректировки терапии с помощью фуросемида, торасемида или алискиреном, чтобы избежать изменений объема межклеточной жидкости и возможных состояний перегрузки объемом.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Как и в случае применения других препаратов, действующих на ренин-ангиотензиновую систему, НПВП могут снижать антигипертензивный эффект алискиреном. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (дегидратация, пожилой возраст) одновременное применение алискиреном с НПВП может привести к дальнейшему ухудшению почечной функции, в том числе к острой почечной недостаточности, обычно обратима. Поэтому алискирен в комбинации с НПВП следует применять с осторожностью, особенно пожилым пациентам.

Лекарственные средства, влияющие на уровень калия в сыворотке крови

Одновременное применение средств, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему, НПВП или средств, повышающих уровень калия в сыворотке крови (калийсберегающих диуретиков, диетических добавок калия, заменителей соли, содержащих калий, или других соединений, которые могут повлиять на плазменные уровни калия, например гепарина, может привести к повышению уровня калия. Если сопутствующая терапия считается необходимым, лечение следует проводить с осторожностью. Комбинация алискиреном с БРА или ИАПФ противопоказана пациентам с сахарным диабетом или нарушением ям функции почек (СКФ <60 мл / мин / 1,73 м ² ) и не рекомендуется другим пациентам.

Фруктовый сок и напитки, содержащие растительные экстракты

Одновременное употребление грейпфрутового сока и алискиреном приводило к снижению AUC и C_max алискиреном. Одновременное применение с алискиреном в дозе 150 мг приводило к уменьшению AUC алискиреном на 61%, а одновременное применение с алискиреном в дозе 300 мг приводило к снижению AUC алискиреном на 38%. Такое уменьшение, вероятно, объясняется угнетением опосредованного транспортными полипептидами органических анионов захвата алискиреном грейпфрутовым соком в желудочно-кишечном тракте. Таким образом, учитывая риск терапевтической неэффективности, грейпфрутовый сок не следует принимать вместе с Расилезом.

Влияние напитков, содержащих растительные экстракты (в частности травяные чаи), на всасывание алискиреном не исследовали. Однако соединения, которые потенциально тормозят опосредованное транспортными полипептидами органических анионов усвоения алискиреном, широко присутствуют во фруктах, овощах многих других растительных продуктах. Поэтому напитки, содержащие растительные экстракты, в частности травяные чаи, не следует употреблять вместе с Расилезом.

Хранить при температуре не выше 30°С в оригинальной упаковке, в защищенном от влаги, недоступном для детей месте.

Cрок годности - 2 года.