Ксельянз таблетки покрытые оболочкой по 5 мг 4 блистера по 14 шт

Действующее вещество: tofacitinib citrate;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит тофацитиниба цитрат в пересчете на тофацитин или 5 мг;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармелоза, магния стеарат, Opadry® II White 33G28523.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые, круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой Pfizer с одной стороны и JKI 5 – с другой.

Селективные иммуносупрессанты. Код ATX L04A A29.

Фармакодинамика

Механизм деяния.

Тофацитиниб – ингибитор янус-киназы. Янус-киназы – это внутриклеточные ферменты, передающие сигналы, возникающие при взаимодействиях цитокина или рецептора фактора роста на клеточной мембране, для воздействия на клеточные процессы кроветворения и работу клеток иммунной системы. Для прохождения сигнала янус-киназы фосфорилируют и активируют сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции (СТАТы), которые модулируют внутриклеточную активность, включая экспрессию генов. Тофацитиниб модулирует путь прохождения сигнала, начиная с янус-киназ, и предотвращает фосфориляцию и активацию сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции. Ферменты янус-киназы передают сигнал цитокина через пары янус-киназ (например, JAK1/JAK3, JAK1/JAK2, JAK1/TyK2, JAK2/JAK2). Тофацитиниб in vitro ингибирует активность комбинаций JAK1/JAK2, JAK1/JAK3 и JAK2/JAK2, при этом значение концентрации полумаксимального ингибирования составляет 406, 56 и 1377 нМ соответственно. Однако значение или влияние определенных комбинаций янус-киназ на терапевтическую эффективность неизвестно.

Фармакодинамические эффекты.

Лечение препаратом Ксельянз сопровождалось дозозависимым снижением циркулирующих природных киллеров CD16/56+; расчетное максимальное понижение достигается примерно через 8-10 недель после начала терапии. В общем, такие изменения исчезают через 2-6 недель после прекращения терапии. Лечение препаратом Ксельянз сопровождалось дозозависимым увеличением количества B-лимфоцитов. Изменения количества T-лимфоцитов и подгрупп T-лимфоцитов (CD3+, CD4+ и CD8+) были незначительными и непостоянными. Клиническое значение этих изменений не известно.

Общий уровень иммуноглобулинов IgG, IgM и IgA в сыворотке крови пациентов с ревматоидным артритом после 6 месяцев применения тофацитиниба был ниже, чем в группе плацебо; однако, эти изменения были незначительными и не зависели от дозы.

После лечения Ксельянзом у пациентов с ревматоидным артритом наблюдалось быстрое снижение уровня C-реактивного белка в сыворотке, которое сохранялось на протяжении всего лечения. Изменения уровня C-реактивного белка, которые отмечались в течение лечения Ксельянзом, не исчезали полностью в течение 2 недель после отмены препарата, что свидетельствует о более длительной фармакодинамической активности по сравнению с периодом полувыведения.

Фармакокинетика

После перорального применения лекарственного средства Ксельянз пиковые концентрации в плазме крови достигаются в течение 0,5-1 ч, период полувыведения составляет примерно 3 ч, а повышение системной экспозиции пропорционально дозе в пределах терапевтических доз. Равновесные концентрации достигаются в течение 24-48 часов с незначительным накоплением после применения дважды в день.

Фармакокинетические параметры препарата Ксельянз

¹ – значения представляют геометрическое среднее, за исключением Tmax, для которого показана медиана (диапазон).

AUC24 = площадь под кривой зависимости концентрации и времени от 0 до 24 часов; Cmax = наибольшая концентрация в плазме; Cmin=минимальная концентрация в плазме; Tmax = время до Cmax; КВ = Коэффициент вариации.

² - Значение свыше 12 часов после принятой вечерней дозы, которую вводили через 12 часов после утренней дозы Ксельянз дважды в сутки.

Абсорбция.

Абсолютная биодоступность тофацитиниба при пероральном применении составляет 74%. Применение лекарственного средства Ксельянз с приемом жирной пищи не влияет на AUC, однако снижает Cmax на 32%. При клинических исследованиях Ксельянз применяли независимо от приема пищи.

Деление.

После в/в применения объем распределения составляет 87 л. Около 40% тофацитиниба связывается с белками. Тофацитиниб связывается преимущественно с альбумином и, вероятно, не связывается с α1-кислым гликопротеином. Тофацитиниб одинаково распределяется между эритроцитами и плазмой.

Метаболизм и выделение.

Клиренс тофацитиниба приблизительно на 70% происходит путем метаболизма в печени и на 30% путем выделения почками в виде неизмененного соединения. Метаболизм тофацитиниба осуществляется преимущественно CYP3A4 с участием CYP2C19. В исследовании тофацитиниба, меченного радиоактивным изотопом, у людей более 65% общей циркулирующей радиоактивности приходилось на неизмененный тофацитиниб, а остальные 35% - на 8 метаболитов, общая радиоактивность каждого из которых составляла менее 8%. Фармакологическая активность связана с неметаболизированным тофацитинибом.

Фармакокинетика в разных группах пациентов .

Фармакокинетический анализ в разных группах пациентов указывает на аналогичность фармакокинетических характеристик у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и язвенным колитом. У пациентов с этими болезнями в целом был такой же коэффициент вариации (%) показателя AUC тофацитиниба, который колебался в пределах 22-34%.

Экспозиция лекарственного средства Ксельянз у пациентов, получавших препарат в дозе 5 мг дважды в день

AUC0-24,ss – площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови в течение 24 часов в равновесном состоянии; КВ – коэффициент вариации.

^a Фармакокинетические параметры рассчитаны на основании фармакокинетического анализа в разных группах пациентов.

Отдельные группы пациентов

Оценивание ковариата в рамках фармакокинетического анализа в различных группах пациентов показало, что нет клинически значимых изменений уровня экспозиции тофацитиниба в зависимости от состояния функции почек (т. е. клиренса креатинина), пола, возраста, массы тела и этнической группы.

Наблюдалась почти линейная зависимость между массой тела и объемом распределения, что обусловило более высокие пиковые (Cmax) и более низкие остаточные (Cmin) концентрации у пациентов с меньшей массой тела. Однако эта разница не считается клинически значимой.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым назначен гемодиализ, среднее значение AUC было примерно на 40% выше, чем по данным, полученным для здоровых пациентов, что соответствует примерно 30% почечного клиренса тофацитиниба от его общего клиренса. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым был назначен гемодиализ, рекомендуется корректировка дозы (см. разд. «Способ применения и дозы»).

Лечение взрослых пациентов с ревматоидным артритом, характеризующееся средней и тяжелой степенью активности, при наличии непереносимости или недостаточного ответа на метотрексат.

Не следует одновременно применять с биологическими базисными противоревматическими препаратами или сильными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн и циклоспорин.

Тяжелые инфекции.

Не применять вакцинацию живыми вакцинами при лечении препаратом.

Активный туберкулез.

Гепатит В и/или С (наличие серологических маркеров вирусного гепатита В и С).

Абсолютное количество нейтрофилов 3, абсолютное количество лимфоцитов 3, уровень гемоглобина ниже 80 г/л.

Беременность (безопасность и эффективность препарата не исследовались).

Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата не исследовались).

Период кормления грудью (безопасность и эффективность препарата не исследовались).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Сильные ингибиторы CYP3A4.

Экспозиция тофацитиниба повышается при одновременном применении лекарственного средства Ксельянз с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом) (см. Способ применения и дозы).

Ингибиторы средней силы CYP3A4 и сильные ингибиторы CYP2C19.

Экспозиция тофацитиниба повышается при сопутствующем применении лекарственного средства Ксельянз и лекарственных средств, вызывающих среднее угнетение CYP3A4 и сильное угнетение CYP2C19 (например, флуконазола) (см. «Способ применения и дозы»).

Сильные индукторы CYP3A4

Экспозиция тофацитиниба снижается, если Ксельянз одновременно применяют с сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампином) (см. способ применения и дозы).

Иммунодепрессанты.

Если Ксельянз одновременно применяют с сильными иммунодепрессантами (например, азатиоприном, такролимусом, циклоспорином), возникает риск дополнительной иммуносупрессии. При исследовании ревматоидного артрита применение препарата Ксельянз (в разных дозах) в комбинации с сильными иммунодепрессантами или биологическими базисными противоревматическими препаратами не изучалось, поэтому одновременное применение с этими препаратами не рекомендуется (см. раздел «Показания»).

Тяжелые инфекции .

Сообщалось о возникновении тяжелых, иногда летальных, инфекций, вызванных бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми и вирусными патогенами, а также другими условно-патогенными микроорганизмами у пациентов, применявших Ксельянз. Во время применения лекарственного средства Ксельянз чаще всего сообщалось о таких тяжелых инфекциях, как пневмония, целлюлит, опоясывающий лишай, инфекция мочевыводящих путей, дивертикулит и аппендицит. При применении препарата Ксельянз были отмечены случаи развития таких оппортунистических инфекций: туберкулез и другие микобактериальные инфекции, криптококкоз, гистоплазмоз, кандидоз пищевода, пневмоцитоз, мультидерматомный опоясывающий лишай, цитомегаловирусная инфекция, вирусная инфекция. У некоторых пациентов, часто при сопутствующем применении иммунодепрессантов, например метотрексата или кортикостероидов, заболевание проявлялось в диссеминированной, а не в локализованной форме.

Также могут возникать другие тяжелые инфекции, о которых не сообщалось в клинических исследованиях (например, кокцидиоидомикоз).

Не следует начинать применение Ксельянза пациентам с активной тяжелой инфекцией, в том числе инфекцией локализованного типа (см. раздел «Противопоказания»). Перед началом терапии Ксельянзом следует оценить все риски и пользу от его применения у пациентов:

• с хронической или рецидивирующей инфекцией;

• имеющих риск заболеть туберкулезом;

• с наличием в анамнезе тяжелой или оппортунистической инфекции;

• проживавшие или путешествовавшие в странах, где распространен туберкулез или грибковые заболевания;

• с основными заболеваниями, которые могут обусловливать развитие инфекции.

Следует тщательно наблюдать развитие симптомов инфекций у пациентов во время и после лечения препаратом Ксельянз. Если у пациента развивается тяжелая инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис, следует прекратить применение тофацитиниба. Если во время лечения Ксельянзом у пациента развилась новая инфекция, нужно немедленно провести полный диагностический анализ, предназначенный для иммунокомпроментированных пациентов; следует начать соответствующую антимикробную терапию и наблюдать за состоянием пациента.

С осторожностью назначают пациентам с хроническими заболеваниями легких в анамнезе или пациентам с интерстициальной болезнью легких, поскольку они более подвержены возникновению инфекций.

Риск развития инфекции может повышаться с ростом степени тяжести лимфопении, поэтому при оценке индивидуального риска возникновения инфекций у пациента следует учитывать количество лимфоцитов. Рекомендуемые критерии прекращения лечения и мониторинга лимфопении приведены в разделе «Коррекция дозы в связи с возникновением тяжелых инфекций и цитопении» (см. «Способ применения и дозы»).

Туберкулез.

Перед и в течение применения препарата Ксельянз следует провести анализ в соответствии с соответствующими указаниями относительно наличия латентного или активного туберкулеза у пациентов.

Перед началом применения тофацитиниба следует рассмотреть необходимость проведения противотуберкулезной терапии пациентам с наличием в анамнезе латентного или активного туберкулеза без подтвержденного проведения соответствующего курса лечения, а также пациентам с отрицательным результатом анализа наличия латентного туберкулеза, но с наличием факторов риска развития этой инфекции. Рекомендуется обратиться за консультацией к врачу, специализирующемуся на лечении туберкулеза, о целесообразности проведения противотуберкулезной терапии для пациента.

Следует внимательно наблюдать за развитием симптомов туберкулеза у пациентов, включая тех, кто имел отрицательные результаты анализа относительно наличия латентного туберкулеза перед началом терапии.

Перед применением лекарственного средства Ксельянз пациентам с латентным туберкулезом следует провести стандартную противомикобактериальную терапию.

Реактивация вирусов.

Во время клинических исследований Ксельянза наблюдались случаи реактивации вирусов, в частности реактивация вируса герпеса (например, в форме опоясывающего лишая).

У пациентов, принимавших Ксельянз, наблюдались случаи реактивации вируса гепатита В в постмаркетинговых исследованиях. Влияние препарата Ксельянз на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. Пациенты, у которых во время скрининга был обнаружен гепатит B или C, были исключены из клинических исследований. Обследование на вирусный гепатит следует проводить в соответствии с клиническими рекомендациями перед началом терапии препаратом. Риск возникновения опоясывающего лишая повышается у пациентов, получавших лечение Ксельянзом, и может быть выше у пациентов из Японии и Кореи.

Смертность Согласно данным крупного постмаркетингового исследования безопасности продолжающегося лекарственного средства, пациенты с ревматоидным артритом в возрасте от 50 лет, хотя бы с одним фактором риска заболевания сердечно-сосудистой системы, получавших Ксельянз в дозе 10 мг дважды в день, имели более высокий показатель общей смертности, включая внезапную смерть от заболевания сердечно-сосудистой системы, по сравнению с пациентами, получавшими Ксельянз в дозе 5 мг дважды в день или ингибитором фактора некроза опухоли.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания.

Необходимо учесть риск и преимущества применения препарата Ксельянз перед тем, как начать лечение пациентов со злокачественными новообразованиями, кроме успешно леченного немеланомного рака кожи, или при определении возможности продолжения лечения пациентов, у которых развилось злокачественное новообразование. Развитие злокачественных новообразований наблюдалось при проведении клинических исследований препарата Ксельянз (см. раздел «Побочные реакции»).

Во время проведения 7 контролируемых клинических исследований с привлечением 3328 пациентов с ревматоидным артритом, которым применяли Ксельянз как монотерапию или в комбинации с базисными противоревматическими препаратами (БПРП), в течение первых 12 месяцев было диагностировано 11 случаев возникновения солидного рака и 1 случай развития отсутствие таких случаев у 809 пациентов группы, где применяли плацебо отдельно или одновременно с базисными противоревматическими препаратами. Случаи развития лимфом и солидного рака наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом, которым применяли Ксельянз, во время длительных расширенных исследований.

Во время контролируемых исследований фазы 2B по определению режимов дозирования при участии de novo пациентов после трансплантации почки, каждый из которых получал индукционную терапию базиликсимабом, кортикостероидами в высоких дозах и производными микофеноловой кислоты, наблюдалось развитие послетрансплантационной лимфо 5 из 218 пациентов, получавших лечение Ксельянзом (2,3%), по сравнению с 0 из 111 пациентов, получавших лечение циклоспорином.

Другие злокачественные новообразования, которые наблюдались в клинических исследованиях и во время послерегистрационного применения, включали, среди прочего, рак легких, рак молочной железы, меланому, рак предстательной железы и рак поджелудочной железы.

Немеланомный рак кожи

Сообщалось о случаях НМРЖ у пациентов, получавших лечение препаратом Ксельянз. Рекомендуется проводить периодические обследования кожи пациентам с повышенным риском развития рака кожи.

Тромбоз

Тромбоз, включая легочную эмболию, тромбоз глубоких вен и артериальный тромбоз, наблюдался у пациентов, получавших лечение Ксельянзом и другими ингибиторами янус-киназы, используемыми для лечения воспалительных состояний. Согласно данным крупного постмаркетингового исследования безопасности продолжающегося лекарственного средства у пациентов с ревматоидным артритом в возрасте от 50 лет, хотя бы с одним фактором риска заболевания сердечно-сосудистой системы, получавших препарат Ксельянз в дозе 10 мг дважды в день, по сравнению с применением лекарственного средства Ксельянз в дозе 5 мг дважды в день или ингибиторов фактора некроза опухолей эти явления возникали чаще. Многие из этих явлений были серьезными по степени тяжести, а некоторые привели к смерти.

Необходимо как можно скорее выявить пациентов с симптомами тромбоза и прекратить лечение препаратом Ксельянз таких пациентов. Пациентам с повышенным риском возникновения тромбоза следует избегать применения лекарственного средства Ксельянз.

Перфорация желудочно-кишечного тракта.

Во время клинических исследований Ксельянза сообщалось о возникновении перфораций желудочно-кишечного тракта, однако связь между угнетением янус-киназы и возникновением этих осложнений неизвестна.

В этих исследованиях многие пациенты с ревматоидным артритом получали фоновое лечение нестероидными противовоспалительными средствами.

Ксельянз следует осторожно применять пациентам, склонным к возникновению перфораций желудочно-кишечного тракта (например, пациентам с наличием в анамнезе дивертикулита или лечение нестероидными противовоспалительными средствами). При возникновении у пациентов новых абдоминальных симптомов следует немедленно провести исследование с целью раннего выявления перфорации в желудочно-кишечном тракте (см. раздел «Побочные реакции»).

Повышенная чувствительность к препарату

У пациентов, принимавших Ксельянз, наблюдали такие реакции как ангионевротический отек и крапивница, которые могут являться проявлениями повышенной чувствительности к препарату. Некоторые случаи были серьезными. При серьезной реакции повышенной чувствительности к препарату необходимо быстро прекратить прием тофацитиниба, одновременно оценивая потенциальную причину или причины этой реакции (см. раздел «Побочные реакции»).

Лабораторные показатели .

Отклонение уровня лимфоцитов.

Лечение Ксельянзом ассоциировалось с возникновением лимфоцитоза в течение 1 месяца после начала его применения с последующим постепенным снижением среднего количества лимфоцитов в крови в течение 12 месяцев терапии примерно на 10% ниже начального уровня. Количество лимфоцитов менее 500 клеток/мм ³ ассоциировалось с увеличением количества случаев возникновения тяжелых инфекций, требующих лечения.

Противопоказано начинать лечение препаратом Ксельянз пациентов с низким количеством лимфоцитов в крови (то есть менее 500 клеток/мм ³ ). Не рекомендуется продолжать лечение Ксельянзом при абсолютном количестве лимфоцитов ниже 500 клеток/мм ³ .

Необходимо проверять количество лимфоцитов в начале лечения и последующие каждые 3 месяца. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от количества лимфоцитов см. в разделе «Способ применения и дозы».

Нейтропения.

Лечение препаратом Ксельянз связывают с увеличением количества случаев возникновения нейтропении (менее 2000 клеток/мм ³ ) по сравнению с плацебо.

Не рекомендуется начинать лечение препаратом Ксельянз пациентов с малым количеством нейтрофилов (т. е. абсолютное количество нейтрофилов менее 1000 клеток/мм ³ ). Лечение пациентов с устойчивым снижением абсолютного количества нейтрофилов до 500-1000 клеток/мм ³ следует прекратить, пока этот показатель не станет больше или будет равняться 1000 клеток/мм ³ . Применение препарата Ксельянз не рекомендуется пациентам с показателем абсолютного количества нейтрофилов менее 500 клеток/мм ³ .

Необходимо проверять количество нейтрофилов в начале лечения через 4-8 недель и в дальнейшем каждые 3 месяца. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от абсолютного количества нейтрофилов смотрите в разделе «Способ применения и дозы».

Анемия.

Не следует начинать лечение Ксельянзом пациентов с низким уровнем гемоглобина в крови (то есть ниже 90 г/л). Если во время лечения уровень гемоглобина у пациента опускается ниже 80 г/л или снижение уровня гемоглобина больше 20 г/л, следует приостановить применение препарата.

Необходимо проверять уровень гемоглобина в начале лечения через 4-8 недель и в дальнейшем каждые 3 месяца. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от уровня гемоглобина см. в разделе «Способ применения и дозы».

Повышение уровня ферментов печени.

Лечение препаратом Ксельянз связывали с увеличением количества случаев повышения уровней ферментов печени по сравнению с плацебо. Большинство таких аномалий возникали при исследованиях с применением терапии базисными противоревматическими препаратами (преимущественно метотрексатом). Рекомендуется регулярно производить печеночные пробы и при необходимости немедленно исследовать причины повышения уровней ферментов печени с целью выявления возможного поражения печени, обусловленного влиянием препарата. Если подозрение на поражение печени, следует приостановить применение препарата Ксельянз, пока не будет исключен этот диагноз.

Повышение уровня липидов.

Применение лекарственного средства Ксельянз связывали с дозозависимым повышением уровней липидов, в частности, общего уровня холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности (ХЛНП) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХЛВП). Обычно максимальный эффект наблюдался через 6 нед. Клинически значимых изменений в соотношениях уровней ХЛНП/ХЛВП не наблюдалось. Влияние повышения уровня липидов на заболеваемость сердечно-сосудистой системы и смертность не было определено. Оценку уровня липидов необходимо проводить примерно через 4-8 нед после начала терапии препаратом.

Лечение пациентов с гиперлипидемией следует проводить в соответствии с современными клиническими рекомендациями.

Вакцинация .

Применение живых вакцин при лечении тофацитинибом противопоказано.

Интервал между введением живой вакцины и началом лечения тофацитинибом должен соответствовать действующим инструкциям по вакцинации в отношении иммуносупрессивных средств.

Сообщалось о случае диссеминации вакцинного штамма вируса ветряной оспы через 16 дней после введения ослабленной живой вакцины вируса («Зоставакс») и через 2 дня после начала лечения тофацитинибом в дозе 5 мг дважды в день. Пациент ранее не был инфицирован вирусом ветряной оспы, что подтверждалось отсутствием инфекции ветряной оспы в анамнезе и антител к вирусу на начальном уровне. Лечение тофацитинибом прекращено, а пациент выздоровел после лечения стандартными дозами противовирусных средств.

Необходимо провести вакцинацию в соответствии с действующим календарем иммунизации до начала терапии препаратом Ксельянз.

Нарушение функции печени.

Не рекомендуется применять препарат Ксельян с пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. «Побочные реакции» и «Способ применения и дозы»).

Применение пациентам пожилого возраста.

Частота возникновения тяжелых инфекций среди пациентов в возрасте от 65 лет, получавших лечение Ксельянзом, была выше, чем у пациентов в возрасте до 65 лет. Поскольку в целом у пациентов пожилого возраста частота возникновения инфекций выше, проводить лечение таких пациентов следует с осторожностью.

Применение больным диабетом.

В связи с большей частотой возникновения инфекций у пациентов, больных диабетом, в целом лечение таких пациентов требует осторожности.

В целях информирования о рисках, связанных с применением тофацитиниба и предоставления рекомендаций по уменьшению этих рисков с помощью надлежащего мониторинга и управления, для врача и пациента разработаны соответствующие учебные материалы.

По ссылке https://www.pfizer.ua/2216 находится информационная достопримечательность для пациента, которую рекомендуется заполнить и показывать врачу. Учебные материалы для врача, краткая характеристика лекарственного средства и Памятка для пациента размещены на сайте Pfizermed.com.ua.

Беременность.

Применение лекарственного средства Ксельянз во время беременности противопоказано.

Тератогенные эффекты

Доступные данные по применению лекарственного средства Ксельянз беременным женщинам недостаточны для оценки связанного с лекарственным средством риска тяжелых врожденных пороков, выкидыша или неблагоприятных результатов беременности у матери или плода. Есть риски для матери и плода, связанные с ревматоидным артритом во время беременности.

Опубликованные данные свидетельствуют, что повышение активности заболевания связано с риском развития неблагоприятных результатов беременности у женщин с ревматоидным артритом. Эти неблагоприятные результаты включают преждевременные роды (ранее 37 недель беременности), низкую массу тела новорожденного (менее 2500 г) и гипотрофию новорожденного.

По результатам исследований на животных, препарат Ксельянз потенциально может поражать развивающийся плод.

В рамках клинической программы разработки тофацитиниба для лечения ревматоидного артрита сообщалось о врожденных пороках и выкидышах у людей.

Кормление грудью .

На сегодняшний день нет данных о присутствии тофацитиниба в грудном молоке женщин, влияния на грудного вскармливания младенцев или влияния на выработку молока. Тофацитиниб выделяется в молоко лактирующих крыс. Если препарат присутствует в молоке животных, то вполне вероятно, что он будет присутствовать и в женском молоке. Учитывая серьезные побочные реакции, которые наблюдаются у лиц, получавших Ксельянз, в частности повышенный риск тяжелых инфекций, необходимо сообщить женщинам, что грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения препаратом и не менее 18 часов после применения последней дозы препарата Ксельянз (приблизительно 6 периодов). полувыведение).

Контрацепция у женщин

В репродуктивных исследованиях на животных в результате применения доз тофацитиниба, при которых значение AUC превышало в 13 раз значение AUC, достигаемое у человека при применении препарата в рекомендованной дозе 5 мг дважды в день, были продемонстрированы неблагоприятные результаты для эмбрионов и плодов.

Однако существует неопределенность того, как эти результаты у животных касаются женщин репродуктивного возраста, получающих рекомендованную клиническую дозу препарата. Женщинам репродуктивного возраста следует планировать беременность и применять средства контрацепции.

В исследованиях эмбриофетального развития на крысах и кролях наблюдалась эмбриофетальная токсичность в т. ч. врожденные пороки.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применение эффективных средств контрацепции в течение лечения Ксельянзом и по крайней мере в течение 4 недель после приема последней дозы. В случае наступления беременности или подозрения на беременность в течение лечения препаратом Ксельянз женщинам рекомендовано обратиться к медицинским работникам.

Бесплодие

По результатам исследований на крысах лечение препаратом Ксельянз может привести к снижению фертильности у женщин репродуктивного возраста. Неизвестно, является ли этот эффект обратимым.

Исследования влияния лекарственного средства на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводили.

Ксельянз применяют перорально независимо от еды.

Таблетки проглатывают целиком. Нельзя раздавливать, разламывать или жевать таблетки.

Рекомендуемая доза Ксельянза составляет 5 мг 2 раза в день.

Коррекция дозы в связи с возникновением тяжелых инфекций и цитопении.

Если у пациента развивается тяжелая инфекция, следует прервать применение Ксельянза до получения контроля над инфекцией.

Не начинайте лечение Ксельянзом, если количество лимфоцитов в крови пациента менее 500 клеток/мм ³ , абсолютное количество нейтрофилов менее 1000 клеток/мм ³ или уровень гемоглобина менее 90 г/л.

Рекомендуется приостановить терапию при необходимости проведения лечения лимфопении, нейтропении или анемии (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Таблица 1.

Коррекция дозы при наличии лимфопении

Таблица 2.

Коррекция дозы при наличии нейтропении

Таблица 3.

Коррекция дозы при наличии анемии

Коррекция дозы в связи с взаимодействием лекарственных средств.

Дозу лекарственного средства Ксельянз необходимо снизить до 5 мг 1 раз в день для пациентов:

- которым применяют сильные ингибиторы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) (например, кетоконазол);

- которым сопутствуют один или более препаратов, вызывающих угнетение CYP3A4 средней степени и угнетение CYP2C19 тяжелой степени (например флуконазол).

Комбинация препарата Ксельянз с сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампином) может привести к снижению или полному отсутствию клинического ответа на Ксельянз. Не рекомендуется одновременное применение сильных индукторов CYP3A4 и Ксельянз.

Коррекция дозы для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Нарушение функции печени. Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени корректировать дозу не требуется.

У пациентов с нарушением функции печени средней степени, получавших лечение Ксельянзом, наблюдались более высокие концентрации тофацитиниба в крови по сравнению с пациентами без нарушений функции печени. Высокая концентрация в крови может повышать риск некоторых побочных реакций. Поэтому пациентам с нарушением функции печени средней степени дозу лекарственного средства Ксельянз следует уменьшить до 5 мг 1 раз в день. Не исследовали безопасность и эффективность применения препарата пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени и пациентам с положительным результатом серологических тестов на вирус гепатита B или C (см. раздел «Особенности применения»). Не рекомендуется применять Ксельян с пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени.

Нарушение функции почек.

Для пациентов с нарушением функции почек легкой степени корректировать дозу не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени, получавших лечение Ксельянзом, наблюдались более высокие концентрации тофацитиниба в крови по сравнению с пациентами без нарушений функции почек. Поэтому для этой группы пациентов (включая, но не ограничиваясь пациентами с почечной недостаточностью тяжелой степени, которым назначен гемодиализ) рекомендуется коррекция дозы. Для пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени дозу лекарственного средства Ксельянз следует уменьшить до 5 мг 1 раз в день. К клиническим исследованиям препарата Ксельянз не привлекались пациенты с ревматоидным артритом, которые имели первоначальное значение клиренса креатинина (расчет по формуле Кокрофта – Голта) менее 40 мл/мин.

Для пациентов, которым назначен гемодиализ, дозу препарата следует вводить в день диализа после процедуры диализа. Если доза препарата принята перед процедурой диализа, введение пациентам дополнительной дозы после диализа не рекомендуется.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Ксельянза у детей не исследовалась.

Специфического антидота при передозировке Ксельянза нет. При передозировке рекомендуется следить за признаками возникновения побочных реакций.

В исследовании у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым был назначен гемодиализ, концентрации тофацитиниба в плазме снижались более быстро во время процедуры диализа, эффективность диализатора, рассчитанная как клиренс диализатора/поток крови, поступающий в диализатор, была высокой [значение стандартного отклонения 0,73(0,15)]. Однако в связи со значительным выведением тофацитиниба не через почки доля от общего объема выведения путем гемодиализа была маленькой, что ограничивает ценность гемодиализа для лечения передозировки препаратом Ксельянз.

В разделе «Особенности применения» настоящей инструкции описаны следующие клинически значимые побочные реакции:

Тяжелые инфекции; смертность; злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения; тромбоз; перфорации желудочно-кишечного тракта; повышенная чувствительность к составляющим лекарственного средства; отличия от нормы результатов лабораторных анализов.

Поскольку клинические исследования проводятся в очень отличающихся условиях, частоту побочных реакций, наблюдавшихся в одном клиническом исследовании, невозможно напрямую сравнить с частотой в других клинических исследованиях, а следовательно, невозможно предусмотреть частоту побочных реакций в более широких популяциях пациентов при медицинском применении.

Нижеследующие данные получены в двух двойно слепых, контролируемых, многоцентровых исследованиях фазы 2 и в пяти двойно слепых, контролируемых, многоцентровых исследованиях фазы 3.

Опыт клинических исследований.

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Доля пациентов, прекративших лечение из-за развития любой побочной реакции в течение 0-3 месяцев применения препарата во время двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований, составила 4% в группе применения тофацитиниба и 3% в группе плацебо.

Общие инфекции.

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0-3 месяцев применения препарата общая частота возникновения инфекций составляла 20% и 22% в группах, где применялись дозы по 5 мг дважды в день и по 10 мг дважды в день соответственно, а также 18% в группе плацебо.

Во время применения лекарственного средства Ксельянз чаще сообщалось о таких тяжелых инфекциях, как инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит и инфекции мочевыводящих путей (у 4%, 3% и 2% пациентов соответственно).

Тяжелые инфекции.

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0-3 месяцев применение препарата возникновения тяжелой инфекции наблюдалось у 1 пациента, применявшего плацебо (0,5 случая на 100 пациенто-лет), и у 11 пациентов, применявших Ксельянз в дозах по 5 мг или по 10 мг дважды в день (1,7 случая на 100 пациенто-лет).

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0-12 месяцев применения препарата тяжелые инфекции наблюдались у 34 пациентов, применявших Ксельянз по 5 мг дважды в день (2,7 случая на 100 пациенто-лет), и у 33 пациентов, применявших Ксельянз по 10 мг дважды в день (2,7 случая на 100 пациенто-лет).

Чаще всего сообщалось о таких тяжелых инфекциях, как пневмония, целлюлит, опоясывающий лишай и инфекция мочевыводящих путей (см. раздел «Особенности применения»).

Туберкулез.

В рамках 7 контролируемых исследований в течение 0-3 мес применения препарата не сообщалось о возникновении туберкулеза у пациентов, которым применяли плацебо и Ксельянз по 5 мг дважды в день или по 10 мг дважды в день.

В рамках 7 контролируемых исследований в течение 0-12 месяцев применение препарата возникновения туберкулеза не наблюдалось у пациентов, применявших Ксельянз по 5 мг дважды в день, но наблюдалось у 6 пациентов, применявших Ксельянз по 10 мг дважды в день (0,5 случая на 100 пациенто-лет).

Также сообщалось о случаях возникновения диссеминированного туберкулеза. Медиана применения лекарственного средства Ксельянз перед диагностированием туберкулеза составила 10 месяцев (от 152 до 960 дней) (см. раздел «Особенности применения»).

Оппортунистические инфекции (кроме туберкулеза).

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0-3 месяцев применение препарата не сообщалось о возникновении оппортунистических инфекций у пациентов, применявших плацебо, Ксельянз по 5 мг дважды в день или Ксельянз по 10 мг дважды в день.

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0-12 месяцев применение препарата возникновения оппортунистических инфекций наблюдалось у 4 пациентов, применявших Ксельянз по 5 мг дважды в день (0,3 случая на 100 пациенто-лет), и у 4 пациентов, применявших Ксельянз по 10 мг дважды в день (0,3 случая на 100 пациенто-лет).

Медиана продолжительности применения препарата Ксельянз перед диагностированием оппортунистической инфекции составляла 8 месяцев (от 41 до 698 дней) (см. раздел «Особенности применения»).

Злокачественные новообразования.

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0-3 месяцев применение препарата возникновения злокачественных новообразований (кроме немеланомного рака кожи) не наблюдалось у пациентов, применявших плацебо, и наблюдалось у 2 пациентов, применявших Ксельянз по 5 мг или по 10 мг дважды в день (0,3 случая на 100 пациенто-лет).

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0-12 месяцев применение препарата возникновения злокачественных новообразований (кроме немеланомного рака кожи) наблюдалось у 5 пациентов, применявших Ксельянз по 5 мг дважды в день (0,4 случая на 100 пациенто-лет), и у 7 пациентов, применявших Ксельянз по 10 мг дважды в день (0,6 случая на 100 пациенто-лет). Одним из видов этих новообразований была лимфома, возникшая в течение 0-12 месяцев лечения Ксельянзом по 10 мг дважды в день.

Типы наиболее частых злокачественных новообразований, включая наблюдавшиеся в течение длительного расширенного исследования: рак легких и рак молочной железы, рак желудка, злокачественное новообразование в прямой кишке, почечноклеточный рак, рак простаты, лимфома и злокачественная меланома (см. раздел «Особо ).

Лабораторные характеристики.

Лимфоциты.

Во время контролируемых клинических исследований в течение первых 3 месяцев применения препарата снижение абсолютного количества лимфоцитов ниже 500 клеток/мм ³ было подтверждено у 0,04% пациентов объединенной группы, которым Ксельянз применяли по 5 мг дважды в день или по 10 мг дважды в день. . Такое снижение связывалось с увеличением количества случаев возникновения тяжелых инфекций, требующих лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Нейтрофилы.

Во время контролируемых исследований в течение первых 3 месяцев применения препарата было подтверждено снижение абсолютного количества нейтрофилов ниже 1000 клеток/мм ³ у 0,07% объединенной группы пациентов, которым Ксельянз применяли по 5 мг дважды в день или по 10 мг дважды в день.

Уменьшение абсолютного количества нейтрофилов ниже 500 клеток/мм ³ не было подтверждено ни в одной группе лечения.

Четкой связи между нейтропенией и возникновением тяжелых инфекций обнаружено не было.

В группах исследования безопасности длительного применения клиническая картина и количество случаев подтвержденного снижения абсолютного количества нейтрофилов соответствовали полученным в ходе контролируемых клинических исследований результатам (см. раздел «Особенности применения»).

Повышение уровня печеночных ферментов.

У пациентов, которым применяли Ксельянз, было подтверждено повышение уровня ферментов печени более чем в 3 раза по сравнению с верхним пределом нормы. У пациентов с повышенными уровнями ферментов печени коррекция схемы лечения, например снижение дозы сопутствующего базисного противоревматического препарата, приостановка применения лекарственного средства Ксельянз или снижение его дозы, способствовала снижению или нормализации этих уровней.

Во время контролируемых исследований монотерапии (в течение 0-3 месяцев) не наблюдалось никакой разницы в количестве случаев повышения уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) между группами пациентов, применявших плацебо, Ксельянз по 5 мг и по 10 мг дважды в день.

В ходе контролируемых исследований применения препарата Ксельянз с сопутствующей терапией базисным противоревматическим препаратом (в течение 0-3 месяцев) наблюдалось повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхним пределом нормы у 1,0%, 1,3% и 1,2% пациентов, применявших плацебо, Ксельянз по 5 мг или по 10 мг соответственно. В ходе этих исследований наблюдалось повышение уровней АСТ более чем в 3 раза по сравнению с верхним пределом нормы у 0,6%, 0,5% и 0,4% пациентов, которым применяли плацебо, Ксельянз по 5 мг или по 10 мг соответственно.

Сообщалось об одном случае поражения печени, обусловленного влиянием препарата, у пациента, применявшего Ксельянз по 10 мг дважды в день в течение примерно 2,5 месяца. У пациента развилось симптоматическое повышение уровней АСТ и АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхним пределом нормы, а также уровня билирубина более чем в 2 раза по сравнению с верхним пределом нормы, что повлекло за собой необходимость госпитализации и биопсии печени.

Повышение уровня липидов.

В ходе контролируемых клинических исследований наблюдалось повышение уровня липидов (общего уровня холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности (ХЛНП) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХЛВП), триглицеридов) в зависимости от дозы препарата в течение одного месяца применения с последующей их стабилизацией.

Обобщенные результаты изменения уровней липидов в течение первых 3 месяцев применения препарата во время контролируемых клинических исследований:

· средний уровень ХЛНП повысился на 15% у пациентов, применявших Ксельянз по 5 мг 2 раза в день, и на 19% у пациентов, применявших Ксельянз по 10 мг 2 раза в день;

· средний уровень ХЛВП повысился на 10% у пациентов, применявших Ксельянз по 5 мг 2 раза в день, и на 12% у пациентов, применявших Ксельянз по 10 мг 2 раза в день;

· среднее отношение липопротеидов высокой плотности к липопротеидам низкой плотности было неизменным у пациентов, применявших Ксельянз.

Во время контролируемых клинических исследований повышенные уровни ХЛНП и аполипопротеина B снизились до уровней, которые наблюдались до лечения, в ответ на терапию статинами.

В группах исследования безопасности длительного применения повышение уровней липидов соответствовало результатам, полученным в ходе контролируемых клинических исследований.

Повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Во время контролируемых клинических исследований наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке крови в зависимости от дозы Ксельянза. Среднее повышение уровня креатинина в сыворотке крови составило менее 1 мг/л в течение 12-месячного объединенного анализа безопасности. Однако при продлении времени применения во время расширенного исследования до 2% пациентов прекратили лечение препаратом Ксельянз, поскольку уровень креатинина превысил 50% первоначального показателя (протокол-специфический критерий для отмены препарата). Клиническое значение наблюдаемого повышения уровня креатинина в сыворотке крови неизвестно.

Другие побочные реакции.

Таблица 4.

Побочные реакции*, зарегистрированные с частотой «часто» в клинических исследованиях применения препарата Ксельянз для лечения ревматоидного артрита с сопутствующим применением базисных противоревматических препаратов или без них (месяцы 0–3)

Ниже приведены другие побочные реакции, возникающие при контролируемых и открытых расширенных исследованиях.

Со стороны кровообращения и лимфатической системы: анемия.

Инфекции и инвазии: дивертикулит.

Со стороны метаболизма и питания: дегидратация.

Психические расстройства: бессонница.

Неврологические нарушения: парестезия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель, заложенность носовых пазух, интерстициальная болезнь легких (случаи зарегистрированы только у лиц с ревматоидным артритом, некоторые из них были летальными).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, диспепсия, рвота, гастрит, тошнота.

Расстройства гепатобилиарной системы: стеатоз печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, эритема, зуд.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: скелетно-мышечная боль, артралгия, тендинит, отек сустава.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы): немеланомный рак кожи.

Общие нарушения: лихорадка, повышенная утомляемость, периферический отек.

Послерегистрационные исследования по безопасности.

В постмаркетинговых исследованиях применения лекарственного средства Ксельянз были обнаружены следующие побочные реакции. Поскольку данные о побочных реакциях сообщаются добровольно и касаются популяции неопределенных размеров, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием лекарственного средства.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность к препарату (наблюдались такие реакции, как ангионевротический отек и крапивница).

3 года.

Хранить при температуре ниже 30 °C.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг, № 14: картонная коробка, содержащая 1 блистер; по 14 таблеток в блистере;

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг, № 56: картонная коробка, содержащая 4 блистера; по 14 таблеток в блистере.

По рецепту.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Адрес

Бетрибштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия / Betriebsstаtte Freiburg Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Германия.