ГИОТРИФ®

Состав

Действующее вещество: афатиниб;

1 таблетка содержит 20 мг, 30 мг, 40 мг или 50 мг афатиниба (в виде дималеата);

Вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая кремния диоксид коллоидный кросповидон; магния стеарат;

Состав пленочной оболочки таблеток по 20 мг: гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), тальк, полисорбат 80.

Состав пленочной оболочки таблеток по 30 мг, 40 мг и 50 мг: гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), тальк, полисорбат 80, индиго алюминиевый лак 11-14% (Е 132).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

ГИОТРИФ, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг

Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до слегка желтоватого цвета, с гравировкой символа компании «Boehringer Ingelheim» на одной стороне и «T20» на другой стороне.

ГИОТРИФ, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг

Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, с гравировкой символа компании «Boehringer Ingelheim» на одной стороне и «T30» на другой стороне.

ГИОТРИФ, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг

Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с гравировкой символа компании «Boehringer Ingelheim» на одной стороне и «T40» на другой стороне.

ГИОТРИФ, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, с гравировкой символа компании «Boehringer Ingelheim» на одной стороне и «T50» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код ATХ L01X E13.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Афатиниб является мощным, селективным, необратимым блокатором протеинтирозинкиназы рецепторов семейства ErbB (рецепторы эпидермального фактора роста). Афатиниб ковалентно связывается и необратимо блокирует передачу сигналов от всех гомо- и гетеродимера, образованных членами семейства ErbB (ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), ErbВ3 и ErbВ4).

Фармакодинамические эффекты

Аберрантная передача сигналов ErbB, которая активируется мутацией рецептора и/или амплификации и/или избыточной экспрессией лиганда рецептора, способствует развитию злокачественного фенотипа. Мутация EGFR определяет тот или иной молекулярный подтип рака легких.

На доклинических моделях опухолей, создаваемых путем нарушений регуляции системы ErbB, афатиниб, который применяется как единственный препарат, эффективно блокирует передачу сигнала рецептором ErbB и приводит к ингибирования роста опухоли или к регрессу опухоли. В доклинических и клинических исследованиях особую чувствительность к лечению афатинибом обнаружили опухоли немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с частыми активирующими мутациями EGFR (Del 19 L858R) и менее распространенными мутациями EGFR в экзонах 18 (G719X) и 21 (L861Q). Ограниченная доклиническая и/или клиническая активность наблюдалась по опухолей НМРЛ с инсерционные мутацией в экзоне 20.

Появление вторичной мутации T790M является основным механизмом приобретенной резистентности к афатинибу, а дозировка аллели, содержащий T790M, коррелирует со степенью резистентности in vitro. Мутации Т790М обнаруживают примерно в 50% опухолей пациентов после прогрессирования заболевания при лечении афатинибом. В этих случаях EGFR ингибиторы тирозинкиназы, ориентированные на Т790М, можно рассматривать как следующую линию лечения. В ходе доклинических исследований также предполагали другие потенциальные механизмы резистентности к афатинибу, амплификации гена МЕТ наблюдали клинически.

Клиническая эффективность и безопасность

Анализ эффективности лекарственного средства ГИОТРИФ у пациентов, не получавших EGFR ингибиторы тирозинкиназы и у которых диагностирован опухоли менее распространенными мутациями EGFR (LUX-Lung 2, 3 и 6)

В трех клинических исследованиях препарата ГИОТРИФ с участием пациентов с проспективным генотипом опухоли (фаза 3 исследования LUX-Lung 3 и 6, а также фаза 2 исследования LUX-Lung 2 с одной группой) было всего проанализированы данные 75 пациентов, не получавших ингибиторы тирозинкиназы и у которых диагностирован аденокарциномы легких (стадия IIIb - IV) менее распространенными мутациями EGFR, которые были определены как все мутации, отличные от мутаций Del 19 и L858R. Пациентам назначали ГИОТРИФ 40 мг (все три исследования) или 50 мг (LUX-Lung 2) перорально один раз в сутки.

У пациентов с опухолями, содержащие мутации G719X (N = 18), L861Q (N = 16) или замену мутации S768I (N = 8), подтвержденная ответ опухоли на лечение составила 72,2%, 56,3%, 75,0 % соответственно, а медиана продолжительности ответа - 13,2 месяца, 12,9 месяца и 26,3 месяца соответственно. У больных с опухолями, содержащими вставки 20 экзона (N = 23), подтвержденная ответ опухоли на лечение составила 8,7% , а средняя продолжительность ответа - 7,1 месяца. У пациентов с опухолями, имеющих первичную T790M мутацию (N = 14), подтвержденная ответ опухоли на лечение составляла 14,3%, а медиана продолжительности ответа - 8,3 месяца.

Эффективность лекарственного средства в отношении опухолей с отрицательным результатом теста на мутации EGFR НЕ устанавливалась.

Дети.

ГИОТРИФ не исследовалась в педиатрической практике по показаниям НМРЛ.

Фармакокинетика

Абсорбция

В случае перорального применения препарата ГИОТРИФ C_max афатиниба наблюдалась примерно через 2-5 часов после приема. Значение C_max и AUC_0-∞ увеличивались чуть более пропорционально в диапазоне доз от 20 мг до 50 мг ГИОТРИФ. Системная концентрация афатиниба снижалась на 50% (C_max) и 39% (AUC_0-∞) при одновременном приеме с пищей с высоким содержанием жира по сравнению с такими показателями при приеме натощак. На основе данных популяционной фармакокинетики, полученных в ходе клинических испытаний с различными типами опухолей, наблюдалось среднее снижение на 26% значений AUC_0-∞ при приеме пищи в течение 3 часов до или 1 часа после применения препарата ГИОТРИФ. Итак, пищу не следует употреблять в течение не менее 3 часов до и по крайней мере 1 часа после приема препарата.

Распределение

В опытах in vitro связывание афатиниба с белками плазмы составляет примерно 95%. Афатиниб связывается с белками и нековалентно (традиционное связывания белков), и ковалентно.

Метаболизм

Метаболические реакции, катализируемой ферментами, обнаруживают незначительное влияние на афатиниб в опытах in vivo. Основными циркулирующими метаболитами афатиниба есть продукты ковалентной связи с белками.

Выведение

У человека афатиниб выводится в первую очередь, с калом. После приема раствора для перорального применения, содержащий 15 мг афатиниба, 85,4% этой дозы было выявлено в фекалиях и 4,3% в моче. Неизмененный афатиниб составлял 88% дозы выводится. Конечный период полувыведения афатиниба составлял примерно 37 часов. Таким образом, равновесная концентрация афатиниба в плазме крови достигается в течение 8 дней после многократного применения афатиниба, приводя к 2,77-кратного (AUC_0-∞) и 2,11-кратного (C_max) накопление вещества. У пациентов, лечившихся афатинибом более 6 месяцев, конечный период полувыведения составил 344 часа.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Менее 5% однократной дозы афатиниба выводится почками. Выведение афатиниба у пациентов с почечной недостаточностью было сопоставимым у здоровых добровольцев, получавших 40 мг ГИОТРИФУ однократно. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (n = 8; eGFR 30-59 мл/мин/1,73 м², согласно формуле модификации диеты при заболеваниях почек (МДЗН)) выведения составляло 101% (C_max) и 122% (AUC_0-tz) по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; eGFR 15-29 мл/мин/1,73м², согласно МДЗН формулы) вывода составляло 122% (C_max) и 150% (AUC_0-tz) по сравнению со здоровыми добровольцами. На основе данных исследования и популяционной фармакокинетики данных, полученных в исследованиях с различными типами опухолей, было принято решение, что поиск начальной дозы для пациентов с легкой (eGFR 60-89 мл/мин/1,73 м²), умеренной (eGFR 30-59 мл/мин/1,73м²), или тяжелой (eGFR 15-29 мл/мин/1,73м²) почечной недостаточностью не требуется, но следует контролировать состояние пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. «Анализ популяционной фармакокинетики в особых группах пациентов» ниже и раздел «Способ применения и дозы»). ГИОТРИФ не исследовалась у пациентов с eGFR <15 мл/мин/1,73м² или на диализе.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой (класс А по Чайлд - Пью) или умеренной (класс B по Чайлд - Пью) печеночной недостаточностью была одинакова концентрация по сравнению со здоровыми добровольцев после приема 50 мг ГИОТРИФ. Это согласуется с данными популяционной фармакокинетики, полученными в ходе клинических испытаний с различными типами опухолей (см. «Анализ популяционной фармакокинетики в особых группах пациентов»). Нет необходимости в коррекции начальной дозы для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика афатиниба не изучалась у пациентов с тяжелой (класс C по Чайлд - Пью) печеночной недостаточностью (см. Раздел «Особенности применения»).

Анализ популяционной фармакокинетики в особых группах пациентов

Анализ популяционной фармакокинетики проводился с участием 927 пациентов, больных раком (764 с НМРЛ), получавших монотерапию препаратом ГИОТРИФ. Никакие корректировки начальной дозы никак не числились необходимыми для любой из следующих групп.

Возраст

Значительного влияния возраста пациента на фармакокинетику афатиниба не наблюдалось (диапазон: 28-87 лет).

Масса тела

Концентрация препарата в плазме крови (AUC_τ,ss) была больше на 26% у пациента с массой тела 42 кг и меньше на 22% у пациента, масса тела которого 95 кг, по сравнению с соответствующим показателем у пациента с массой тела 62 кг (медианная масса тела пациентов в исследуемой группе).

Пол

У пациентов женского пола концентрация в плазме крови была на 15% выше AUC_τ,ss, с поправкой на массу тела), чем у пациентов мужского пола.

Раса

Расовая принадлежность не влияла на фармакокинетику афатиниба, учитывая данные анализа популяционной фармакокинетики у пациентов монголоидной, европеоидной и негроидной рас. Данные о пациентов негроидной расы ограничены.

Почечная недостаточность

Концентрация афатиниба умеренно росла со снижением клиренса креатинина (CrCL, вычислено по формуле Кокрофта - Голта), то есть для пациентов с CrCL 60 мл/мин и 30 мл/мин концентрация (AUC_τ,ss) афатиниба росла на 13% и 42% соответственно и уменьшалась на 6% и 20% для пациентов с CrCL 90 мл/мин и 120 мл/мин соответственно по сравнению с таким показателем у пациента с CrCL 79 мл/мин (медиана CrCL пациентов в исследуемой группе).

Печеночная недостаточность

Пациенты с легкой и умеренной печеночной недостаточностью, как установлено по результатам печеночных проб, не показали никаких значительных изменений в концентрации афатиниба. Есть ограниченные данные по пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

Другие характеристики/особенности пациента

Другими выявленными характеристиками/особенностями, которые влияют на концентрацию афатиниба, были: показатель общего состояния пациента по шкале ECOG, уровне лактатдегидрогеназы, уровне щелочной фосфатазы и общий белок. Однако они были признаны не имеют клинического значения. Курение и употребление алкоголя (ограниченные данные) в анамнезе или наличие метастазов в печени не имели существенного влияния на фармакокинетику афатиниба.

Другие сведения о лекарственных взаимодействия

Взаимодействия с системами транспорта лекарственных средств

Данные исследований in vitro показали, что лекарственные взаимодействия афатинибу через ингибирование транспортеров OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 и OCT3 считаются маловероятными.

Взаимодействия с ферментами системы цитохрома P450 (CYP)

Было обнаружено, что в организме человека метаболические реакции, катализируемой ферментами, играют незначительную роль в метаболизме афатиниба. Примерно 2% дозы афатиниба было метаболизировано с помощью FMO3, а CYP3A4-зависимое N-деметилирования было слишком низким, чтобы его можно было определить количественно. Афатиниб не является ингибитором или индуктором CYP-ферментов. Таким образом, этот препарат вряд ли будет взаимодействовать с другими лекарственными средствами, которые снижают активность или метаболизируются CYP-ферментами.

Влияние ингибирования УДФ-глюкуронозилтрансферазы 1A1 (UGT1A1) на афатиниб

Данные исследований in vitro показали, что лекарственные взаимодействия афатинибу вследствие ингибирования UGT1A1 считаются маловероятными.

Показания

В качестве монотерапии для лечения:

• Местного или метастатического немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) с мутацией (мутациями) рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) у больных, ранее не получавших ингибиторы тирозинкиназы EGFR;
• местного или метастатического плоскоклеточного НМРЛ у больных с прогрессированием заболевания на фоне или после химиотерапии на основе препаратов платины (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Противопоказания

Гиперчувствительность к афатинибу или любому вспомогательному веществу препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Взаимодействие с другими лекарственными транспортными системами

Влияние ингибиторов P-gp и белка резистентности рака молочной железы (БРРМЖ) на афатиниб.

Исследования in vitro показали, что афатиниб является субстратом P-gp и БРРМЖ. При применении ритонавира - мощного ингибитора P-gp и БРРМЖ - по 200 мг дважды в сутки в течение 3 дней с 1 часа до разовой дозы 20 мг ГИОТРИФ экспозиция афатиниба повысилась на 48% (площадь под кривой (AUC_0-∞)) и 39 % (максимальная концентрация в плазме крови (C_max)). В то же время при применении ритонавира одновременно или через 6 часов после приема 40 мг ГИОТРИФ относительная биодоступность афатиниба составляла соответственно 119% (AUC_0-∞) и 104% (C_max) и 111% (AUC_0-∞) и 105% (C_max). Таким образом, рекомендуется применять мощные ингибиторы P-gp (включая ритонавир, циклоспорин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон) с максимальным интервалом между дозами, желательно - 6 или 12 часов до или после приема препарата ГИОТРИФ (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние индукторов P-gp на афатиниб

Предварительный прием рифампицина - мощного индуктора P-gp - по 600 мг один раз в сутки в течение 7 дней перед применением разовой дозы 40 мг ГИОТРИФ уменьшал содержание вещества в плазме крови на 34% (AUC_0-∞)и 22% (C_max). Мощные индукторы P-gp (включая рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или зверобой (Hypericumperforatum)) могут уменьшать концентрацию афатиниба (см. Раздел «Особенности применения»).

Влияние афатинибу на субстраты P-gp

Данные исследований in vitro указывают на то, что афатиниб является умеренным ингибитором P-gp. Однако, учитывая клинические данные, считается маловероятным, что лечение препаратом ГИОТРИФ приводит к изменениям концентраций других субстратов P-gp в плазме крови.

Взаимодействие с БРРМЖ

Данные исследований in vitro указывают на то, что афатиниб является субстратом и ингибитором транспортного БРРМЖ. Афатиниб может повышать биодоступность субстратов БРРМЗ, которые принимают внутрь (включая розувастатин и сульфасалацин).

Влияние пищи на афатиниб

Одновременный прием продуктов питания с высоким содержанием жиров и препарата ГИОТРИФ приводил к существенному снижению экспозиции афатиниба примерно на 50% относительно C_max и на 39% относительно AUC_0-∞. Это лекарственное средство не рекомендуется принимать вместе с пищей (см. Раздел «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).

Особенности применения

Оценка статуса мутации EGFR

При оценке статуса мутации EGFR пациента важно выбрать хорошо проверенную и надежную методику, чтобы избежать ложных негативных или ложных положительных определений.

Диарея

Сообщалось о случаях диареи, включая тяжелую диарею, при лечении препаратом ГИОТРИФ (см. Раздел «Побочные реакции»). Диарея может приводить к дегидратации с нарушением функции почек или без него; в редких случаях это приводило к смерти. Чаще всего диарея была 3-й степени тяжести и возникала в течение первых 6 недель лечения.

Профилактическое лечение диареи, включая надлежащее восстановление потери воды организмом и одновременное применение противодиарейных средств, имеет важное значение, особенно в первые 6 недель терапии и должно начинаться при появлении первых признаков диареи. Лечение заключается в применении противодиарейных лекарственных средств (например лоперамида), дозу которых при необходимости следует повышать до максимальной рекомендуемой. Противодиарейные лекарственные средства должны быть легкодоступны для пациентов, лечение может быть начато при первых признаках диареи и продолжаться до отсутствии признаков диареи в течение 12 часов. Пациентам с тяжелой диареей может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращения терапии препаратом ГИОТРИФ (см. Раздел «Способ применения и дозы»). В случае развития обезвоживания организма может возникнуть потребность в введении электролитов и жидкости.

Кожные реакции

У пациентов, проходивших лечение этим лекарственным средством, фиксировались случаи сыпи/акне (см. Раздел «Побочные реакции»). Обычно сыпь проявляется как легкий или умеренный, эритематозная и угревую и может возникать или ухудшаться под действием солнечных лучей. Пациентам, которые вынуждены находиться на солнце, рекомендуется носить солнцезащитный одежда и использовать солнцезащитные экраны. Своевременное вмешательство при дерматологических реакциях (например, смягчающие средства, антибиотики) может позволить продолжить лечение препаратом ГИОТРИФ. Пациентам с выраженными кожными реакциями могут также потребоваться временное прерывание терапии, снижение дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»), дополнительные терапевтические мероприятия и консультация специалиста, имеющего опыт лечения подобных дерматологических реакций.

Также сообщалось о буллезная сыпь, волдыри и эксфолиативные изменения, включая единичные случаи, указывающие на синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. В случае развития у пациента серьезного буллезного сыпи, волдырей или эксфолиативных изменений лечения этим лекарственным средством нужно прервать или прекратить (см. Раздел «Побочные реакции»).

Женский пол, низкая масса тела и сопутствующие нарушения функции почек

У женщин, пациентов с более низкой массой тела и в случае сопутствующих нарушений функции почек наблюдалась повышенная экспозиция афатиниба (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Это могло приводить к более высокому риску развития побочных реакций, в частности диареи, сыпи/угревой сыпи и стоматита. При наличии этих факторов риска рекомендуется тщательный контроль состояния пациентов.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ).

Сообщалось о развитии ИЗЛ или ИЗЛ-подобных состояний (таких как легочная инфильтрация, пневмония, острый респираторный дистресс-синдром, аллергический альвеолит), в т. ч. с летальным исходом, у пациентов, принимавших препарат ГИОТРИФ для лечения НМРЛ. Ассоциированные с препаратом ИЗЛ-образные нежелательные явления наблюдались у 0,7% пациентов, принимавших ГИОТРИФ, при всех клинических исследований (включая 0,5% пациентов с ИЗЛ-образным нежелательным явлением ≥3 степени тяжести по CTCAE). Популяция пациентов с ИЗЛ в анамнезе изучалась.

Всем пациентам с острым началом и/или невыясненным усилением легочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка) нужно проводить тщательное обследование для исключения ИЗЛ. До завершения этого обследования прием препарата следует прекратить. Если диагноз ИЗЛ подтверждается, ГИОТРИФ следует отменить. При необходимости нужно назначать соответствующее лечение (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Тяжелые нарушения функции печени

Во время лечения лекарственным средством фиксировались случаи печеночной недостаточности, в т. ч. летальные, в менее чем 1% пациентов. У таких пациентов сопутствующие факторы риска включали заболевания печени в анамнезе и/или сопутствующие патологии, связанные с прогрессированием основного злокачественного процесса. Пациентам с заболеваниями печени в анамнезе рекомендуется периодическая проверка функции печени. В опорных исследованиях повышение показателей АлАТ (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), характерные для нарушения функции печени 3-й степени тяжести наблюдались в 2,4% (LUX-Lung-3) и 1,6% (LUX-Lung 8) пациентов с нормальными исходными функциональными пробами печени, получавших препарат в дозе 40 мг/сут. В исследовании LUX-Lung-3 повышение уровня АЛТ/АСТ, характерные для нарушения функции печени 3-й степени тяжести наблюдались в 3,5 раза чаще у пациентов с исходными функциональными пробами печени, которые выходили за пределы нормы. В исследовании LUX-Lung 8 повышение уровня АЛТ/АСТ, характерные для нарушения функции печени 3-й степени тяжести, у пациентов с исходными функциональными пробами печени, которые выходили за пределы нормы, не наблюдалось (см. Раздел «Побочные реакции»). В случае ухудшения функции печени (см. Раздел «Способ применения и дозы») может потребоваться прерывание лечения. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени лечения ГИОТРИФ следует прекратить.

Кератит

В случае возникновения или усиления симптомов, таких как воспаление глаз, слезотечение, светобоязнь, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, пациент должен немедленно проконсультироваться с офтальмологом. Если диагноз язвенного кератита подтверждается, лечения нужно прервать или прекратить. В случае диагностирования кератита необходимо тщательно взвесить пользу и риски продолжения лечения. Пациентам с кератитом, язвенным кератитом или выраженной сухостью глаз в анамнезе этот препарат следует применять с осторожностью. Фактором риска возникновения кератита и язв роговицы также использование контактных линз (см. Раздел «Побочные реакции»).

Функция левого желудочка сердца

Ингибирование рецептора HER2 может приводить к дисфункции левого желудочка. На основе данных клинических исследований не было обнаружено доказательств того, что это лекарственное средство оказывает нежелательное воздействие на сердечные сокращения. Однако у пациентов с нарушениями фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) или пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями сердца это лекарственное средство не изучался. У пациентов с факторами риска заболеваний сердца и заболеваниями, которые могут нарушать фракции выброса левого желудочка, перед назначением препарата и во время лечения рекомендуется оценивать фракции выброса левого желудочка. В случае развития при лечении симптомов поражения сердца следует проводить мониторинг состояния сердца, включая оценку фракции выброса левого желудочка.

Если значение фракции выброса левого желудочка опускаются ниже нижней границы нормы, установленной в этом медицинском учреждении, рекомендуется консультация кардиолога и рассмотрение вопроса о прерывании или прекращения лечения препаратом.

Взаимодействия с P-гликопротеин (P-gp)

Одновременное лечение сильными индукторами P-gp может снизить концентрацию афатиниба (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лактоза

Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, лактазной недостаточности или глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения ГИОТРИФ следует принять меры предосторожности во избежание беременности. Во время терапии и в течение минимум 1 месяца после приема последней дозы следует использовать адекватные средства контрацепции.

Беременность

Учитывая механизм действия, все лекарственные средства, влияющие на EGFR, могут приводить к возникновению пороков развития плода.

Время, необходимое для полного выведения афатиниба, неизвестно. Существует ограниченное количество данных по применению этого лекарственного средства беременным женщинам. Таким образом, риск для человека неизвестен. Если препарат применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время или после лечения ГИОТРИФ, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Кормление грудью

Имеющиеся данные о фармакокинетике у животных показали выведение афатиниба в грудное молоко (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Учитывая это, вполне вероятно, что афатиниб выводится в грудное молоко. Риск для ребенка, которого кормят грудью, не может быть исключен. Женщинам следует рекомендовать не кормить грудью во время приема этого лекарственного средства.

Фертильность

Исследования фертильности с участием человека в случае применения афатиниба не проводились. Имеющиеся данные доклинической токсикологии показали влияние на репродуктивные органы при более высоких дозах. Поэтому нежелательное воздействие этого лекарственного средства на фертильность человека не может быть исключен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

ГИОТРИФ имеет незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или другими механизмами. Во время лечения некоторые пациенты сообщали о побочных реакциях со стороны органов зрения, такие как конъюнктивит, сухость глаз, кератит (см. Раздел «Побочные реакции»), которые могут негативно влиять на способность пациента управлять транспортным средством или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом ГИОТРИФ следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний.

Перед началом лечения ГИОТРИФ нужно установить статус мутации EGFR (см. Раздел «Особенности применения»).

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 40 мг один раз в сутки.

Это лекарственное средство не принимают во время еды. Пищу не следует употреблять за 3 часа до и по крайней мере 1 час после приема этого лекарственного средства (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).

Лечение препаратом ГИОТРИФ следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимости препарата пациентом (см. Табл. 1).

Повышение дозы

В случае переносимости препарата ГИОТРИФ в начальной дозе 40 мг/сут в течение первого цикла лечения (21 день при НМРЛ с положительным результатом теста на мутации EGFR и 28 дней при плоскоклеточном НМРЛ), то есть при отсутствии диареи, кожной сыпи, стоматита и других побочных реакций (степень тяжести> 1 по классификации CTCAE (Единые терминологические критерии побочных реакций)), вызванных препаратом, дозу можно увеличить до 50 мг/сут. Дозу следует увеличивать тем пациентам, которым ранее дозу уменьшали. Максимальная доза составляет 50 мг в сутки.

Коррекция дозы при побочных реакциях

Симптоматические побочные реакции (например тяжелая/непрерывная диарея или побочные реакции со стороны кожи) можно успешно сдерживать путем перерыва в лечении и уменьшения дозы или прекращения лечения ГИОТРИФ, как указано в таблице 1 (см. Разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Таблица 1. Коррекция дозы при побочных реакциях

^a Критерии оценки степени тяжести наиболее частых побочных явлений Национального института исследования рака.

^b В случае диареи следует немедленно применять противодиарейные лекарственные средства (например лоперамид) и продолжать до прекращения диареи.

^c >48 часов диареи и/или> 7 дней высыпания.

^d Если пациент не переносит дозу 20 мг/сут, следует рассмотреть вопрос о полном прекращении лечения ГИОТРИФ.

Если у пациента развиваются острые или усиливаются хронические респираторные симптомы, следует принять во внимание возможность развития интерстициального заболевания легких (ИЗЛ). Если наличие ИЗЛ подтверждается, лечения ГИОТРИФ следует отменить и при необходимости начать соответствующее лечение (см. Раздел «Особенности применения»).

Пропущенная доза

Пропущенную дозу следует принять в тот же день, как только пациент вспомнит об этом. Однако если следующую дозу необходимо принять в следующие 8 часов, пропущенную дозу принимать не следует.

Прием ингибиторов Р-гликопротеина (P-gp)

Если пациенту необходимо применять ингибиторы P-gp, препараты следует принимать в установленной очередности, то есть дозу ингибитора Р-gp следует принимать через наибольший возможный интервал после приема препарата ГИОТРИФ, то есть преимущественно через 6 часов (при дозировке P-gp 2 раза в сутки) или 12 часов (при дозировке P-gp 1 раз в сутки) после приема препарата ГИОТРИФ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Было выявлено увеличение выведения афатиниба у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (см. Раздел «Фармакокинетика»). Коррекция начальной дозы не требуется для пациентов с легкой (eGFR 60-89 мл/мин/1,73 м²), умеренной (eGFR 30-59 мл/мин/1,73 м²) или тяжелой (eGFR 15-29 мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточностью. В случае непереносимости необходим мониторинг пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (eGFR 15-29 мл/мин/1,73 м²) и коррекция дозы ГИОТРИФа.

ГИОТРИФ не рекомендуется пациентам с eGFR <15 мл/мин/1,73 м² или на диализе.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Концентрация афатиниба существенно не отличалась у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) или умеренной (класс B по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Коррекция начальной дозы не требуется для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. Это лекарственное средство не изучался с участием пациентов с тяжелой (класс C по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью, поэтому таким пациентам применение препарата ГИОТРИФ не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»).

Способ применения и дозы

Этот препарат предназначен для перорального применения. Таблетки следует глотать целиком, запивая водой. Если прием целых таблеток препарата невозможен, их можно диспергировать примерно в 100 мл негазированной питьевой воды. Другие жидкости для этого не используются. Таблетку следует поместить в воду, не разламывая, и периодически размешивать суспензию в течение 15 минут, пока таблетка не распадется на очень мелкие частицы. Полученную суспензию нужно выпить немедленно. Стакан следует ополоснуть примерно 100 мл воды, также нужно выпить. Дисперсию можно ввести через желудочный зонд.

Дети.

Препарат применяют в педиатрической практике.

Передозировка

Симптомы

Высокие дозы афатиниба, которые применяли ограниченном количестве пациентов во время клинических исследований фазы I, составляла 160 мг один раз в сутки в течение 3 дней и 100 мг один раз в сутки в течение 2 недель. Побочными реакциями, которые наблюдались при таких дозах, были дерматологические (сыпь/угревая сыпь) и желудочно-кишечные (в основном диарея). Передозировка в 2 здоровых подростков в результате проглатывания по 360 мг афатиниба (вместе с другими лекарственными средствами), повлекло различные побочные реакции, как тошнота, рвота, астения, головокружение, головная боль, боли в животе и повышение уровня амилазы (в <1,5 раза выше верхней границы нормы). В обоих случаях нежелательные явления были успешно устранены.

Лечение

Специфического антидота при передозировке этого лекарственного средства не существует. При подозрении на передозировку прием препарата ГИОТРИФ следует прекратить и начать поддерживающую терапию.

Если показано, вывод неабсорбированного афатиниба возможно путем вызывания рвоты или промывание желудка.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Побочные реакции на лекарственное средство были, как правило, связаны с ингибирующим действием афатиниба на EGFR. В таблице 2 приведены обобщенные данные о всех побочных реакциях. Наиболее частыми побочными реакциями были диарея и побочные реакции со стороны кожи (см. Раздел «Особенности применения»), а также стоматит и паронихия (см. Также таблицы 3 и 4). В общем, снижение дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы») приводило к сокращению частоты общих побочных явлений.

В случае применения препарата ГИОТРИФ в дозе 40 мг в связи с побочной реакцией дозу снижали 57% пациентов в рамках исследования LUX-Lung 3 и 25% пациентов в рамках исследования LUX-Lung 8. Процент пациентов, прекративших прием лекарственного средства в н "связи с такими побочными реакциями, как диарея и сыпь/акне, составил 1,3% и 0% в рамках исследования LUX-Lung 3 и 3,8% и 2,0% в рамках исследования LUX-Lung 8 соответственно.

ИЗЛ-образные побочные реакции наблюдались у 0,7% пациентов, принимавших афатиниб. Поступали сообщения о буллезная сыпь, волдыри и эксфолиативные изменения кожи, включая единичные случаи, указывающие на синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, хотя эти побочные реакции могли иметь другую этиологию (см. Раздел «Особенности применения»).

Перечень побочных реакций

В таблице 2 представлены побочные реакции по частоте возникновения в соответствии с результатами всех исследований НМРЛ и постмаркетингового опыта по применению препарата ГИОТРИФ в суточных дозах 40 мг или 50 мг в качестве монотерапии.

Классификация частоты побочных реакций: очень часто(>1/10); частые(>1/100 до <1/10); редкие(>1/1 000 до <1/100); единичные(> 1/10 000 до <1/1 000) редкие (<1/10 000). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 2. Сводные данные по побочных реакций и их частоты

¹ Включая паронихию, инфекцию ногтей, инфекцию ногтевого ложе.

² Включая стоматит, стоматит, воспаление слизистых оболочек, образования язв в полости рта, эрозию слизистых оболочек ротовой полости, эрозию слизистых оболочек, язву слизистых оболочек.

³ Включая группу сроков преимущественного потребления, которыми обозначаются сыпь.

⁴ Включая акне, пустулезные угри, акнеформний дерматит.

⁵ Включая зуд, генерализованный зуд.

⁶ Включая сухость кожи, образование трещин на коже.

⁷ Основываясь на постмаркетинговом опыте.

⁸ Включая поражения ногтей, онихолиз, токсичность ногтей, онихоклазию, врастание ногтей, синдром наперстка, онихомадез, изменение окраса ногтей, дистрофию ногтей, бугристость ногтей и онихогрифоз.

Описание отдельных побочных реакций

Очень частые побочные реакции у пациентов, лечившихся препаратом ГИОТРИФ, наблюдавшиеся в менее 10% пациентов в исследовании LUX-Lung 3 и LUX-Lung 7, обобщены в таблице 3 и 4 по степени тяжести в соответствии с Единым терминологических критериев побочных реакций Национального института рака (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC).

Таблица 3. Очень частые побочные реакции в исследовании LUX-Lung 3

¹ Включая паронихию, инфекцию ногтей, инфекцию ногтевого ложе.

² Включая стоматит, стоматит, воспаление слизистых оболочек, образования язв в полости рта, эрозию слизистых оболочек ротовой полости, эрозию слизистых оболочек, язву слизистых оболочек.

³ Включая группу сроков преимущественного потребления, которыми обозначаются сыпь.

⁴ Включая акне, пустулезные угри, акнеформний дерматит.

⁵ Включая зуд, генерализованный зуд.

⁶ Включая сухость кожи, образование трещин на коже.

Таблица 4: Очень частые ПР в исследовании LUX-Lung 7

¹ Включая паронихию, инфекцию ногтей, инфекцию ногтевого ложе.

² Включая цистит, инфекции мочевыводящих путей.

³ Включая гипокалиемии, снижение уровня калия в крови.

⁴ Включая ринореей, воспаление слизистых оболочек носа.

⁵ Включая стоматит, стоматит, воспаление слизистых оболочек, язвенный стоматит, эрозии слизистых оболочек ротовой полости.

⁶ Включая группу сроков преимущественного потребления, которыми обозначаются сыпь.

⁷ Включая зуд, генерализованный зуд.

⁸ Включая акнеформний дерматит, акне.

Отклонение в функциональных пробах печени

У пациентов, принимавших препарат ГИОТРИФ в дозе 40 мг, наблюдались отклонения в функциональных пробах печени (в том числе повышение АЛТ и АСТ). Такие повышения в большинстве случаев были временными и не приводили о прекращении лечения. Повышение АЛТ степени 2 (превышение верхней границы нормы (ВМН) от 2,5 до 5,0 раз) наблюдалось у <8% пациентов, получавших этот препарат. Повышение степени 3 (превышение верхней границы нормы от 5,00 до 20,0 раз) наблюдались в <4% пациентов, получавших ГИОТРИФ (см. Раздел «Особенности применения»).

Описание отдельных побочных реакций

Очень частые побочные реакции у пациентов, лечившихся препаратом ГИОТРИФ, наблюдавшиеся в менее 10% пациентов в исследовании LUX-Lung 8, обобщены в таблице 5 по степени тяжести в соответствии с Единым терминологических критериев для нежелательных явлений Национального института рака (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC).

Таблица 5. Очень частые побочные реакции в исследовании LUX-Lung 8*

* Указанная относительное количество пациентов с побочными реакциями с любым причинно-следственной связью.

¹ Включая паронихию, инфекцию ногтей, инфекцию ногтевого ложе.

² Включая стоматит, стоматит, воспаление слизистых оболочек, образования язв в полости рта, эрозию слизистых оболочек ротовой полости, эрозию слизистых оболочек, язву слизистых оболочек.

³ Включая группу сроков преимущественного потребления, которыми обозначаются сыпь.

⁴ Включая акне, пустулезные угри, акнеформний дерматит.

Отклонение в функциональных пробах печени

У пациентов, принимавших препарат ГИОТРИФ в дозе 40 мг, наблюдались отклонения в функциональных пробах печени (в том числе повышение АЛТ и АСТ). Такие повышения в большинстве случаев были временными и не приводили о прекращении лечения. Повышение АЛТ степени 2 наблюдалось у 1% пациентов, а повышение степени 3 - в 0,8% пациентов, получавших ГИОТРИФ (см. Раздел «Особенности применения»).

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет постоянно вести мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинским работникам следует сообщать о любых возможных побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.

Упаковка

По 7 таблеток в перфорированном блистере, каждый блистер в ламинированной алюминиевой саше с пакетом десикантами; по 4 алюминиевых саше в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co. KG, Germany.

Адрес

Бингер Штрассе 173, 55216, Ингельхайм на Рейне, Германия/

Binger Strasse 173, 55216, Ingelheim am Rhein, Germany.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины