АКИНЗЕО™

Состав

Действующие вещества: нетупитант, палоносетрон гидрохлорид в пересчете на палоносетрон;

1 твердая капсула содержит 300 мг нетупитанта и 0,56 мг гидрохлорида палоносетрона, что соответствует 0,5 мг палоносетрона;

Другие составляющие: нетупитант таблетки : целлюлоза микрокристаллическая (рН 101), сахароза сложный эфир лауриловой кислоты, повидон K-30, натрия кроскармелоза, вода очищенная, диоксид кремния/оксид кремния коллоидный гидратированный, натрия стеарил; содержимое мягкой капсулы палоносетрона : глицерола монокаприлокапроат (тип I), глицерин (безводный), полиглицерил диолеат, вода очищенная, бутилгидроксианизол; оболочка мягкой капсулы : желатин, сорбит (особая смесь: 50% глицерина и 50% раствора сорбитового сорбитола), титана диоксид, вода очищенная; оболочка твердой капсулы: желатин, титана диоксид (Е171), оксид железа желтый (Е172), оксид железа красный (Е172), типографская краска (шеллак Глазурь ~ 45% (20% эстерифицированная) в этаноле, оксид железе2коль черный (E1520), гидроксид аммония 28% (E527).

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства: желатиновая твердая капсула размера 0 карамельно-белого цвета с черной надписью «HE1» на белой части, содержащая три таблетки – круглые, плоские, почти белого цвета, с гладкими скошенными краями и одну мягкую желатиновую капсулу – гладкую, от круглой до овальной формы, непрозрачного светло-бежевого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противорвотные средства и препараты, устраняющие тошноту. Антагонисты серотонина (5-HT3).

Код ATX A04A A55.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Нетупитант – это селективный антагонист субстанции Р человека/рецепторов нейрокинина 1 (NK1).

Палоносетрон – это антагонист рецепторов серотонина 5-НТ3, который обладает сильной аффинностью к этим рецепторам и слабой аффинностью к другим рецепторам или вообще не имеет ее. Химиотерапевтические вещества вызывают тошноту и рвоту, стимулируя высвобождение серотонина из энтерохромафинных клеток тонкого кишечника. Затем серотонин активирует 5-HT3 рецепторы, находящиеся на афферентных волокнах блуждающего нерва, чтобы инициировать рвотный рефлекс.

Задержка рвоты была связана с активацией рецепторов нейрокинина 1 (NK1) из семейства тахикининов (широко распространенных в центральной и периферической нервных системах) с помощью субстанции P. Согласно исследованиям in vitro и in vivo , нетупитант ингибирует ответы, опосредованные субстанцией.

Было показано, что нетупитант проникает через гематоэнцефалический барьер, где загруженность NK1-рецепторов составляет 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% и 76,0% в полосатом теле через 6, 24, 48, 72 и 96 часов после введения 300 мг нетупитанта.

Клиническая эффективность и безопасность

На основе двух отдельных базовых исследований установлено, что пероральное применение препарата ^{Акинзео} в комбинации с дексаметазоном предотвращает появление острой или отсроченной тошноты и рвоты, связанные с высокоэметогенной и умеренной эметогенной химиотерапией рака.

Исследование высокоэметогенной химиотерапии (ВЭХ)

В многоцентровом рандомизированном, двойном слепом контролируемом клиническом исследовании в параллельных группах с участием 694 пациентов, которые имели онкологические заболевания и получали химиотерапию по схеме, включавшей цисплатин (средняя доза = 75 мг/м ² ), сравнивали эффективность и безопасность. комбинации с пероральной дозой палоносетрона с разовой пероральной дозой палоносетрона. Эффективность препарата Акинзео ^тм оценивали у 135 больных, получавших одну пероральную дозу (нетупитанта 300 мг и палоносетрона 0,5 мг), и у 136 больных, получавших монотерапию палоносетроном в дозе 0,5 мг.

Схемы лечения препаратом ^{Акинзео} и палоносетроном в дозе 0,5 мг представлены в таблице 1.

Таблица 1

Схема перорального лечения рвоты, исследование ВЭХ

Схема лечения	День 1	День 2-4
Препарат Акинзео тм	Препарат Акинзео ТМ (нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг) Дексаметазон 12 мг	Дексаметазон 8 мг раз в сутки
Палоносетрон	Палоносетрон 0,5 мг Дексаметазон 20 мг	Дексаметазон 8 мг дважды в день

Первоначальной конечной точкой эффективности был процент пациентов с полным объективным ответом (определен как отсутствие случаев рвоты, отсутствие экстренного приема лекарственного средства) в течение 120 часов (общая фаза) после начала применения высокоэметогенной химиотерапии.

Результат основных результатов этого исследования приведен в таблице 2.

Таблица 2

Часть пациентов, получавших химиотерапию на основе цисплатина и отвечавших на лечение

Показатели	Препарат Акинзео тм N=135 %	Палоносетрон 0,5 мг N=136 %	р-значение
Основная конечная точка
Полный объективный ответ Общая фаза §	89,6	76,5	0,004
Главные дополнительные конечные точки
Полный объективный ответ Острая фаза ‡ Отсроченная фаза †	98,5 90,4	89,7 80,1	0,007 0,018
Отсутствие рвоты Острая фаза Отсроченная фаза Общая фаза	98,5 91,9 91,1	89,7 80,1 76,5	0,007 0,006 0,001
Отсутствие значительной тошноты Острая фаза Отсроченная фаза Общая фаза	98,5 90,4 89,6	93,4 80,9 79,4	0,050 0,004 0,021

^‡ Острая фаза: от 0 до 24 ч после лечения цисплатином.

^† Отсроченная фаза: от 25 до 120 часов после лечения цисплатином.

^§ В общем: от 0 до 120 часов после лечения цисплатином.

Исследование умеренной эметогенной химиотерапии (ТЭХ)

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах с активным контролем по доведению более высокой эффективности и безопасности одну пероральную дозу препарата Акинзео ^тм сравнивали с одной пероральной дозой палоносетрона 0,5 мг у пациентов с онкологическими заболеваниями, которым назначался первый цикл лечения. и циклофосфамид. На момент исследования схемы лечения на основе антрациклина и циклофосфамида считались умеренной эметогенной химиотерапией. Согласно недавним рекомендациям эти схемы были обновлены до высокоэметогенных.

Все пациенты получали пероральную дозу дексаметазона.

Таблица 3

Схема перорального лечения рвоты - исследование ПЭХ

Схема лечения	День 1	День 2-3
Препарат Акинзео тм	Препарат Акинзео тм (нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг) Дексаметазон 12 мг	Лечение рвоты не проводилось
Палоносетрон	Палоносетрон 0,5 мг Дексаметазон 20 мг	Лечение рвоты не проводилось

После окончания цикла 1 пациенты имели возможность принять участие в удлиненном многоцикловом лечении, получая такое же лечение, что и в цикле 1. Предел количества повторяющихся последовательных циклов для любого пациента предварительно не был установлен. В общей сложности 1450 пациентов (препараты Акинзео ^тм , n=725, палоносетрон n=725) получили исследуемый препарат. Из них 1438 пациентов (98,8%) завершили цикл 1, а 1286 (88,4%) пациентов продолжали удлиненное многоцикловое лечение. В общей сложности 907 пациентов (62,3%) завершили удлиненное многоцикловое лечение максимум на восьмом цикле.

В общей сложности 724 пациента (99,9%) получали циклофосфамид. Всех пациентов дополнительно лечили доксорубицином (68,0%) или эпирубицином (32,0%).

Основной конечной точкой эффективности был процент пациентов с полным объективным ответом в отсроченной фазе через 25–120 часов после начала применения химиотерапии.

Результат основных результатов этого исследования приведен в таблице 4.

Таблица 4

Часть пациентов, получавших химиотерапию на основе антрациклина и циклофосфамида, отвечали на лечение (цикл 1).

Показатели	Препарат Акинзео тм	Палоносетрон 0,5 мг
N=724	N=725
%	%	р-значение*
Основная конечная точка
Полный объективный ответ
Отсроченная фаза †	76,9	69,5	0,001
Главные дополнительные конечные точки
Полный объективный ответ
Острая фаза ‡	88,4	85,0	0,047
Общая фаза §	74,3	66,6	0,001
Отсутствие рвоты
Острая фаза	90,9	87,3	0,025
Отсроченная фаза	81,8	75,6	0,004
Общая фаза	79,8	72,1
Отсутствие значительной тошноты
Острая фаза	87,3	87,9	Незначительные
Отсроченная фаза	76,9	71,3	0,014
Общая фаза	74,6	69,1	0,020

* р‑значение по критерию Кохрана–Мантеля–Гензеля, стратифицированное по возрасту, классу и региону.

^‡ Острая фаза: от 0 до 24 часов после применения схемы лечения антрациклином и циклофосфамидом,

^† Отсроченная фаза: от 25 до 120 часов после применения схемы лечения антрациклином и циклофосфамидом,

^§ В общем: от 0 до 120 часов после применения схемы лечения антрациклином и циклофосфамидом.

Пациенты продолжали участвовать в удлиненной многоцикловой фазе лечения в течение 7 циклов химиотерапии. Противорвотное действие препарата Акинзео ^тм поддерживалось у тех пациентов, которые продолжали применение препарата в каждом из циклов химиотерапии.

Влияние тошноты и рвота на повседневную жизнь пациентов оценивалось с помощью индекса функциональной оценки качества жизни в случае рвоты (FLIE). Доля пациентов с отсутствующим общим влиянием на повседневную жизнь в группе исследования препарата Акинзео ^тм (78,5%) была выше на 6,3% (p-значение = 0,005), чем в группе исследования палоносетрона (72,1%).

Исследование безопасности многоцикловой фазы лечения у пациентов, получающих высокоэметогенную химиотерапию или умеренную эметогенную химиотерапию

В отдельном исследовании всего 413 пациентов, проходивших начальные и повторные циклы химиотерапии (включая схемы лечения на основе карбоплатина, цисплатина, оксалиплатина и доксорубицина), были рандомизированы для получения препарата Акинзео ^тм (n = 309) или апрепитанта0 и n . Безопасность и эффективность сохранялись на протяжении всех циклов.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований применения препарата ^{Акинзео} всем подгруппам детей для профилактики острой или отсроченной тошноты и рвоты, связанных с высокоэметогенной и умеренной эметогенной химиотерапией на основе цисплатина при раке.

Фармакокинетика

Всасывание

Нетупитант

Точные данные о биодоступности нетупитанта в организме отсутствуют; на основании данных двух исследований внутривенного применения нетупитанта определено, что биодоступность в организме человека составляет более 60%.

В исследованиях разовых пероральных доз нетупитант определялся в плазме крови через 15 мин и 3 ч после получения дозы. Концентрации в плазме крови сопровождались процессом всасывания первого порядка и достигали Cmax примерно через 5 часов. Было отмечено супропорциональное увеличение параметров Cmax и AUC для доз от 10 до 300 мг.

У 82 здоровых добровольцев, получавших нетупитант в разовой пероральной дозе 300 мг, максимальная концентрация нетупитанта в плазме крови (Cmax) составляла 486 ± 268 нг/мл (среднее значение ± СВ (стандартное отклонение)), среднее время достижения максимальной концентрации составлял 5,25 часа, а значение AUC 15032 ± 6858 ч. нг/мл. В объединенном анализе нетупитант оказывал более высокое влияние на женщин, чем на мужчин; отмечалось увеличение Cmax в 1,31 раза, увеличение AUC в 1,02 раза и увеличение периода полувыведения в 1,36 раза.

Значения AUC0-∞ и Cmax нетупитанта увеличились соответственно в 1,1 и 1,2 раза после еды с высоким содержанием жира.

Палоносетрон

После приема внутрь палоносетрон хорошо всасывается, а абсолютная биодоступность достигает 97%. После разовых пероральных доз при использовании буферного раствора средние максимальные концентрации палоносетрона (Cmax) и площадь под кривой концентрация/время (AUC0-∞) были пропорциональны дозам в диапазоне от 3,0 до 80 мкг/кг у здоровых добровольцев.

У 36 здоровых мужчин и женщин, получавших палоносетрон в разовой пероральной дозе 0,5 мг, средняя максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) составляла 0,81 ± 1,66 нг/мл (среднее значение ± СВ), а время достижения максимальной концентрации (Tmax) – 5,1±1,7 часа. У женщин (n = 18) среднее значение AUC было на 35% выше, а среднее значение Cmax – на 26% выше, чем у мужчин (n = 18). У 12 пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших палоносетрон в разовой пероральной дозе 0,5 мг за час до химиотерапии, Cmax составляло 0,93±0,34 нг/мл, а время достижения максимальной концентрации – 5,1±5,9 часа. . Значение AUC у пациентов с раком было на 30% выше, чем у здоровых добровольцев. Питание с высоким содержанием жира не повлияло на Cmax и AUC при пероральном применении палоносетрона.

Распределение

Нетупитант

После получения пероральной дозы 300 мг у пациентов с раком распределение нетупитанта характеризовалось двухкомпартментной моделью с оцененным средним системным клиренсом 20,5 л/час и большим объемом распределения в центральном компартменте (486 л). Связывание нетупитанта и двух его основных метаболитов M1 и M3 с белками плазмы крови составляет >99% при концентрациях от 10 до 1500 нг/мл. Третий основной метаболит, M2, связывается с белками плазмы крови >97%.

Палоносетрон

Объем распределения палоносетрона составляет примерно 8,3±2,5 л/кг. Приблизительно 62% палоносетрона связывается с белками плазмы.

Биотрансформация

Нетупитант

Три метаболита были обнаружены в плазме человека при пероральном применении нетупитанта в дозах 30 мг и более (производная десметила – M1, производная N-оксида – M2, производная OH-метила – M3). Исследования метаболизма in vitro показали, что цитохром CYP3A4 и в меньшей степени цитохромы CYP2D6 и CYP2C9 принимают участие в метаболизме нетупитанта. После применения нетупитанта в разовой пероральной дозе 300 мг соотношение среднего уровня нетупитанта в плазме/радиоактивность в плазме составляло от 0,13 до 0,49 в течение 96 ч после приема. Эти коэффициенты зависели от времени и постепенно уменьшались в течение 24 ч после применения дозы, что свидетельствует о быстром метаболизме нетупитанта. Среднее значение Cmax составило примерно 11%, 47% и 16% исходного соединения для M1, M2 и M3 соответственно; M2 имел самое низкое значение AUC по сравнению с исходным соединением (14%), тогда как среднее значение AUC M1 и M3 было примерно 29% и 33% исходного соединения соответственно. Было показано, что все метаболиты M1, M2 и M3 фармакологически активны в фармакодинамической модели животных, где M3 был наиболее активным, а M2 – наименее активным.

Палоносетрон

Палоносетрон выводится несколькими путями, причем примерно 50% метаболизируются, образуя два основных метаболита: N-оксид-палоносетрон и 6-S-гидрокси-палоносетрон. Каждый из этих метаболитов имеет менее 1% активности антагониста рецепторов серотонина 5-НТ3 палоносетрона. Исследования метаболизма in vitro показали, что цитохром CYP2D6 и в меньшей степени цитохромы CYP3A4 и CYP1A2 принимают участие в метаболизме палоносетрона. Однако клинические фармакокинетические показатели не отличаются у медленных и быстрых метаболизаторов субстратов цитохрома CYP2D6.

Вывод

Нетупитант

После применения разовой дозы препарата Акинзео ^тм нетупитант выводится из организма в мультиэкспоненциальном режиме, при этом средний период полувыведения составляет 88 часов у пациентов с раком.

Почечный клиренс не является предпочтительным способом выведения метаболитов нетупитанта. В среднем доля пероральной дозы нетупитанта, выделяемая в неизмененном виде с мочой, составляет менее 1%; в общей сложности 3,95% и 70,7% радиоактивной дозы выделялось с мочой и фекалиями соответственно.

Приблизительно половина радиоактивности, примененной перорально в виде [14С]-нетупитанта, выделялась с мочой и фекалиями в течение 120 часов после приема дозы. По оценкам, полный вывод из организма двумя путями продолжался 29–30 дней после применения.

Палоносетрон

После применения [14С]-палоносетрона в разовой пероральной дозе 0,75 мг у шести здоровых добровольцев, 85-93% общего количества радиоактивности было выведено из организма с мочой, а от 5% до 8% - с калом. Количество палоносетрона, выводимого с мочой в неизмененном виде, составляет примерно 40% от введенной дозы. У здоровых добровольцев, получавших капсулы палоносетрона в дозе 0,5 мг, период полувыведения (t½) палоносетрона составлял 37 ± 12 часов (среднее значение ± СВ), а у пациентов с раком – 48 ± 19 часов. После введения разовой дозы палоносетрона (приблизительно 0,75 мг), общий клиренс палоносетрона у здоровых добровольцев составлял 160 ± 35 мл/ч/кг (среднее значение ± СВ), а почечный клиренс – 66,5 ± 18,2 /кг.

Особые популяции

Нарушение функции печени

Нетупитант

Максимальные концентрации и общее влияние нетупитанта были повышены у пациентов с нарушением функции печени легкой (n = 8), средней (n = 8) и тяжелой (n = 2) степеней по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, хотя в обеих группах испытуемых, как здоровых, так и с нарушениями функции печени, была выражена индивидуальная изменчивость. По сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев Cmax, AUC0-t + AUC0-∞ нетупитанта были на 11%, 28% и 19% выше у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени и на 70%, 88% и 143% выше у пациентов с нарушением функций печени средней степени соответственно. Таким образом, нет необходимости коррекции дозы у пациентов с нарушением функций печени легкой и средней степени. Также недостаточно данных о применении препарата пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (≥9 по классификации Чайлд-Пью).

Палоносетрон

Нарушение функций печени не влияет на общий клиренс палоносетрона по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Хотя период полувыведения в конечной фазе и среднее системное влияние палоносетрона повышается у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, это не требует уменьшения дозы.

Нарушение функции почек

Нетупитант

Специальные исследования влияния нетупитанта с участием пациентов с нарушениями функции почек не проводились. В исследовании всасывания, распределения, метаболизма и выведения менее 5% всех веществ, связанных с нетупитантом, выводились с мочой, и менее 1% дозы нетупитанта было выведено в неизмененном виде. Следовательно, любое накопление нетупитанта или метаболитов после приема разовой дозы было бы незначительным. Кроме того, в популяционном исследовании ФК не обнаружена корреляция между параметрами ФК нетупитанта и маркерами нарушения функции почек.

Палоносетрон

Нарушения функции почек средней и тяжелой степени не влияют на ФК-показатели палоносетрона. Общее системное влияние введенного внутривенно палоносетрона повышается примерно на 28% у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени по сравнению со здоровыми добровольцами. В популяционном исследовании ФК, пациенты и пониженным клиренсом креатинина (CLCR) также имели сниженный клиренс палоносетрона, но это не привело к существенным изменениям влияния палоносетрона.

Поэтому препарат ^{Акинзео} можно применять без коррекции дозы пациентам с нарушениями функции почек.

Ни нетупитант, ни палоносетрон не были оценены у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Данные доклинических исследований безопасности

Палоносетрон

Эффекты в доклинических исследованиях наблюдались только при экспозициях, значительно превышавших максимальные экспозиции для человека, что свидетельствует о небольшом значении этого для клинического применения.

Доклинические исследования показывают, что палоносетрон только при очень высоких концентрациях может заблокировать ионные каналы, участвующие в де- и реполяризации желудочков и продлевающие продолжительность действия. После исследования токсичности при повторном пероральном применении палоносетрона на крысах в течение одного месяца было установлено, что дегенерация эпителия семявыносящих канальцев связана с палоносетроном. Исследования на животных не показали прямого или косвенного вредного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Данные о проникновении палоносетрона через плаценту, полученные на основе исследований на животных, ограничены. Палоносетрон не является мутагенным. Ежедневное применение высоких доз палоносетрона (каждая доза по меньшей мере в 15 раз выше терапевтической дозы у человека) в течение двух лет приводило к увеличению частоты появления новообразований печени, эндокринных новообразований (в щитовидной железе, гипофизе, поджелудочной железе, мозговых слоях и надпочечниках). у крыс, но не у мышей. Основные механизмы изучены недостаточно, однако, поскольку исследовались высокие дозы, а лекарственное средство предназначено для разового применения, эти результаты не считаются клинически важными.

Нетупитант и комбинация с палоносетроном

В доклинических исследованиях, основанных на фармакологическом исследовании безопасности и токсического действия при разовом и многократном применении, эффекты наблюдались только при дозах, превышающих максимальные дозы для человека, что свидетельствует о небольшом значении для клинического применения. Фосфолипидоз (пенистые макрофаги) наблюдался у крыс и собак во время повторного применения нетупитанта. Последствия были обратимы или частично обратимы после периода восстановления. Значимость этих результатов для людей неизвестна.

Доклинические исследования показывают, что нетупитант и его метаболиты, а также комбинация с палоносетроном только при очень высоких концентрациях могут заблокировать ионные каналы, участвующие в де- и реполяризации желудочков и продлевающие продолжительность действия. Исследования репродуктивности на животных при применении нетупитанта не показали прямого или косвенного вредного воздействия на репродуктивную функцию, роды или постнатальное развитие. Увеличение частоты позиционных аномалий конечностей плода, объединенных сегментов грудины и агенеза дополнительной доли легких наблюдали у кроликов после ежедневного применения нетупитанта в дозе 10 мг/кг/сут и более в течение периода органогенеза. В экспериментальном исследовании подбора дозы у кроликов ущелье неба, микрофталия и афакии наблюдались у четырех плодов из одного помета в группе, где доза составляла 30 мг/кг/сут. Значение этих результатов для людей неизвестно. Данные по проникновению через плацентарный барьер и молоко, полученные на основе исследований на животных, отсутствуют. Нетупитант не является мутагенным.

Показания

- Профилактика острой или отсроченной тошноты и рвоты, связанные с высокоэметогенной химиотерапией рака на основе цисплатина, у взрослых.

- Профилактика острой или отсроченной тошноты и рвоты, связанные с применением умеренной эметогенной химиотерапии рака, у взрослых.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любым вспомогательным веществам.

Беременность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

При одновременном применении ^{Акинзео} с другим ингибитором цитохрома CYP3A4 концентрация нетупитанта в плазме крови может быть повышена. При одновременном применении препарата ^{Акинзео} с лекарственными средствами, индуцирующими активность цитохрома CYP3A4, концентрация нетупитанта в плазме может уменьшаться, что может привести к снижению эффективности препарата. Этот препарат может увеличить концентрацию в плазме одновременно введенных лекарственных средств, метаболизирующихся цитохромом CYP3A4.

У людей нетупитант выводится преимущественно путем печеночного метаболизма, опосредованного цитохромом CYP3A4 с минимальной почечной экскрецией. Нетупитант в дозе 300 мг у людей является субстратом и умеренным ингибитором цитохрома CYP3A4. Палоносетрон выводится из организма почками и метаболическим путем, причем последний опосредуется несколькими ферментами цитохрома CYP. Палоносетрон предпочтительно метаболизируется благодаря цитохрому CYP2D6 при незначительном влиянии изоферментов цитохрома CYP3A4 и CYP1A2. По результатам исследований in vitro палоносетрон не подавляет и не индуцирует изофермент цитохрома Р450 при клинически значимых концентрациях.

Взаимодействие между нетупитантом и палоносетроном при пероральном применении

Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия между нетупитантом и палоносетроном при пероральном применении отсутствуют.

Взаимодействие с субстратами цитохрома CYP3A4

Дексаметазон

Одновременное применение разовой дозы 300 мг нетупитанта с дексаметазоном по схеме 20 мг в первый день, затем 8 мг дважды в сутки со 2 до 4-го дня существенно улучшило влияние дексаметазона во времени и в зависимости от дозы. AUC0-24 (день 1), AUC24-36 (день 2), AUC84-108 и AUC84-∞ (день 4) дексаметазона увеличились в 2,4 раза при одновременном применении 300 мг нетупитанта. Фармакокинетический профиль нетупитанта не изменялся при одновременном применении с дексаметазоном.

Таким образом, пероральную дозу дексаметазона следует уменьшить примерно на 50% при одновременном приеме препарата Акинзео ^тм .

Химиотерапевтические лекарственные средства (доцетаксел, этопозид, циклофосфамид)

При одновременном применении препарата Акинзео ^тм влияние доцетаксела и этопозида было повышено на 37% и 21% соответственно. При одновременном применении циклофосфамида с нетупитантом стойкий эффект не наблюдался.

Пероральные противозачаточные средства

Препарат Акинзео ^тм при пероральном применении этинилэстрадиола и левоноргестрела в разовой дозе 60 мкг и 300 мкг, соответственно, не повлиял на AUC этинилэстрадиола и увеличил AUC левоноргестрела в 1,4 раза; клиническое влияние на эффективность гормональной контрацепции маловероятно. Соответствующие изменения фармакокинетики нетупитанта и палоносетрона не наблюдались.

Эритромицин и мидазолам

Воздействие эритромицина и мидазолама увеличивалось примерно в 1,3 и 2,4 раза соответственно при одновременном применении с нетупитантом. Эти эффекты не считаются клинически важными. Одновременное применение нетупитанта с мидазоламом или эритромицином не повлияло на его фармакокинетический профиль. При одновременном применении этих активных веществ с препаратом Акинзео ^тм следует учитывать возможные влияния повышенной концентрации в плазме мидазолама или других бензодиазепинов, которые метаболизируются с помощью цитохрома CYP3A4 (альпразолама, триазолама).

Серотонинергические лекарственные средства (например, СИЗЗСИ и СИЗЗСН)

Было сообщено о серотониновом синдроме после одновременного применения антагонистов 5-HT3 и других серотонинергических лекарственных средств (включая СИОЗС и СИЗОС).

Воздействие других лекарственных средств на фармакокинетику препарата Акинзео ^тм

Нетупитант предпочтительно метаболизируется посредством цитохрома CYP3A4; таким образом, одновременное применение лекарственных средств, ингибирующих или индуцирующих активность цитохрома CYP3A4, может влиять на концентрацию нетупитанта в плазме. Следовательно, при одновременном применении препарата с сильными ингибиторами цитохрома CYP3A4 (например, кетоконазолом) следует быть осторожными, а также следует избегать одновременного применения препарата с сильными индукторами цитохрома CYP3A4 (например, рифампицином).

Влияние кетоконазола и рифампицина

Введение ингибитора цитохрома CYP3A4 кетоконазола с препаратом Акинзео ^тм увеличило AUC нетупитанта в моче в 1,8 раза и Cmax в 1,3 раза по сравнению с монотерапией препаратом Акинзео ^тм . Одновременное применение с кетоконазолом не влияло на фармакокинетику палоносетрона.

Введение индуктора цитохрома CYP3A4 рифампицина вместе с препаратом Акинзео ^тм снизило AUC нетупитанта в моче в 5,2 раза и Cmax в 2,6 раза. Одновременное применение рифампицина не влияло на фармакокинетику палоносетрона. Следовательно, при одновременном применении препарата с сильными ингибиторами цитохрома CYP3A4 (например, кетоконазолом) следует быть осторожными, а также следует избегать одновременного применения препарата с сильными индукторами цитохрома CYP3A4 (например, рифампицином).

Дополнительные взаимодействия

Маловероятно, что препарат Акинзео ^тм взаимодействует с лекарственными средствами, являющимися субстратами P-гликопротеина. Нетупитант не является субстратом P-гликопротеина. Когда нетупитант вводили одновременно с дигоксином на 8 день 12-дневной схемы приема, изменения фармакокинетики дигоксина не наблюдались.

Подавление выброса переносчика белка резистентности рака молочной железы (БРРМЗ) и изофермента UGT2B7 под влиянием нетупитанта и его метаболитов маловероятно, а если это случается, то имеет незначительную клиническую значимость.

Данные in vitro показывают, что нетупитант ингибирует UGT2B7 значение такого влияния в клинических условиях не установлено. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении нетупитанта с пероральным субстратом этого фермента (например зидовудином, вальпроевой кислотой, морфином).

Данные in vitro показывают, что нетупитант ингибирует выброс переносчика БРРМЗ. Клиническая значимость этого эффекта не установлена.

Данные in vitro указывают на то, что нетупитант является ингибитором P-гликопротеина. В исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, нетупитант не влияет на экспозицию дигоксина, субстрата P-гликопротеина, но увеличивает его Cmax в 1,09 раза [90% ДИ – 0,9-1,31]. Не исключено, что такое влияние может быть более заметным, а затем клинически значимым у пациентов с онкологическими заболеваниями, особенно у тех, кто имеет нарушение функции почек. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении нетупитанта с дигоксином или другими субстратами P-гликопротеина, такими как дабигатран или колхицин.

Особенности применения

Запор

Поскольку палоносетрон может увеличить время транзита через толстую кишку, пациентов с запором в анамнезе или признаками подострой кишечной непроходимости следует держать под наблюдением после применения препарата. Сообщалось о случаях запора с копростазом в результате применения палоносетрона в дозе 0,75 мг, которые нуждались в госпитализации пациентов.

Серотониновый синдром

Сообщалось о случаях серотонинового синдрома при применении антагонистов 5-НТ3 в качестве монотерапии или в комбинации с другими серотонинергическими лекарственными средствами (включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИЗЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата. имеют симптомы, подобные серотониновому синдрому.

Удлинение интервала QT

Исследование с регистрацией ЭКГ проводилось с участием взрослых добровольцев мужского и женского пола, которым перорально применили нетупитант в дозе 200 мг или 600 мг в комбинации с пероральным палоносетроном в дозе 0,5 мг или 1,5 мг соответственно. Исследование не показало никаких клинически важных влияний на показатели ЭКГ: наибольшие точечные оценки плацебо и основного корректированного интервала QT составляли 7,0 мс (односторонний верхний предел 95% доверительного интервала 8,8 мс) и наблюдались через 16 часов после приема доз, (600 мг нетупитанта и 1,5 мг палоносетрона). Верхний предел 95% доверительного интервала точечной оценки плацебо и основной корректируемый интервал QT постоянно находились в пределах 10 мс во всех точках в течение 2 дней после приема исследуемого препарата.

Поскольку препарат Акинзео ^тм содержит антагонист рецепторов 5-НТ3, следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, удлиняющих интервал QT и в случае применения пациентам, имеющим или у которых может развиваться удлиненный интервал QT, в частности пациентам с индивидуальной или генетической предрасположенностью к удлиненному интервалу. QT, электролитными отклонениями, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушением проводимости и пациентов, принимающих антиаритмические препараты или другие лекарственные средства, приводящие к продлению интервала QT или электролитных отклонений. Гипокалиемию и гипомагниемию необходимо скорректировать до начала приема.

Этот препарат не следует применять для предотвращения тошноты и рвоты в последующие дни после проведения химиотерапии, если его использование не связано с применением другого вида химиотерапии.

Препарат не следует применять для лечения тошноты и рвоты после химиотерапии.

Следует соблюдать осторожность при применении пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени, поскольку недостаточно данных о применении препарата таким пациентам.

Этот препарат следует применять с осторожностью пациентам, которые перорально получают одновременно действующие вещества, метаболизируемые цитохромом CYP3A4 и имеющие узкий терапевтический диапазон, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, альфентанил, диерготамин, эрготамин, фентанил и хинидин.

Химиотерапевтические средства, являющиеся субстратами для цитохрома CYP3A4

Нетупитант является умеренным ингибитором цитохрома CYP3A4 и может усилить влияние химиотерапевтических средств, являющихся субстратами цитохрома CYP3A4, например доцетаксела. Таким образом, у пациентов необходимо контролировать повышение токсичности вследствие применения химиотерапевтических средств, являющихся субстратами для цитохрома CYP3A4, включая иринотекан. Кроме того, нетупитант может также влиять на эффективность химиотерапевтических средств, требующих активации в цикле метаболизма цитохрома CYP3A4.

Вспомогательные вещества

Препарат ^{Акинзео} содержит сорбит и сахарозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы или сахарозомизомальтазной недостаточностью не должны принимать этот препарат.

Он также может содержать следы лецитина, полученного из сои. Поэтому пациентов с известной повышенной чувствительностью к арахису или сое необходимо контролировать по появлению признаков аллергической реакции.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Применение препарата ^{Акинзео} противопоказано во время беременности.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин

Во время лечения препаратом Акинзео ^тм женщины репродуктивного возраста не должны беременеть или быть беременными. Перед началом лечения необходимо провести тест беременности у всех женщин в пременопаузальном периоде. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время проведения терапии и в течение месяца после лечения этим препаратом.

Беременность

Нетупитант

Данные о применении нетупитанта беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая тератогенные эффекты у кроликов без коэффициента безопасности.

Палоносетрон

Данные о применении палоносетрона беременным женщинам отсутствуют. Данные, полученные в исследованиях на животных, не указывают на прямое или косвенное вредное влияние палоносетрона на репродуктивную функцию.

Кормление грудью

Неизвестно, выводится ли палоносетрон или нетитутант с грудным молоком у человека. Невозможно исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Препарат ^{Акинзео} не следует применять в период грудного кормления. Во время лечения препаратом ^{Акинзео} и в течение 1 месяца с момента получения последней дозы необходимо прекратить кормление грудью.

Репродуктивная функция

Нетупитант

В исследовании на животных никакого влияния на репродуктивную функцию не наблюдалось.

Палоносетрон

В исследовании препарата на крысах наблюдалась дегенерация эпителия семявыносимых канальцев.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Препарат ^{Акинзео} имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Поскольку препарат может вызвать головокружение, сонливость или усталость, пациентов следует предостерегать от вождения автотранспорта в случае, если такие симптомы возникают.

Способ применения и дозы

Для перорального применения.

Твердую капсулу необходимо проглотить не разжевывая.

Ее можно принимать независимо от еды.

Взрослые

Применяют одну твердую капсулу препарата ^{Акинзео} примерно за час до начала каждого цикла химиотерапии.

Рекомендуемую дозу дексаметазона для перорального применения следует снизить примерно на 50% при одновременном применении с препаратом Акинзео ^тм .

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении этого препарата пациентам в возрасте от 75 лет, учитывая длительный период полувыведения действующих веществ и ограниченный опыт применения этой популяции.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек легкой или тяжелой степени не считается необходимой. Нетупитант выводится почками в незначительном количестве. Нарушение функции почек легкой или средней степени тяжести не влияет на фармакокинетические показатели палоносетрона. Общее системное влияние введенного внутривенно палоносетрона повышается примерно на 28% при нарушении функции почек тяжелой степени по сравнению таковыми при нормальной функции почек. Фармакокинетика палоносетрона или нетупитанта не исследовалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе, а также отсутствуют данные об эффективном и безопасном применении препарата ^{Акинзео} таким пациентам. Поэтому следует избегать его применения таким пациентам.

Нарушение функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется (5–8 по классификации Чайлда–Пью). Также недостаточно данных о применении препарата пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени (≥9 по классификации Чайлда-Пью). Препарат Акинзео ^тм следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени, поскольку это может привести к усилению влияния нетупитанта.

Дети. Безопасность и эффективность применения ^{Акинзео} детям не устанавливались. Данные отсутствуют.

Передозировка

Конкретная информация о передозировке при лечении препаратом Акинзео ^тм отсутствует. В клинических исследованиях применяли нетупитант в дозе до 600 мг и палоносетрон в дозе до 6 мг без проблем безопасности. При передозировке необходимо прекратить применение препарата, а также обеспечить общую поддерживающую терапию и мониторинг. Лечение лекарственными средствами, вызывающими рвоту может быть не эффективным вследствие антиэметического действия нетупитанта и палоносетрона. Исследования во время диализа не проводились. Однако из-за большого объема распределения палоносетрона и нетупитанта диализ вряд ли будет эффективным лечением передозировки.

Побочные реакции

Краткий обзор профиля безопасности

Распространенными побочными реакциями, о которых сообщалось при применении препарата ^{Акинзео} , были головная боль (3,6%), запор (3,0%) и усталость (1,2%). Ни одна из этих реакций не имела серьезных последствий.

Табличный список побочных реакций

Профиль безопасности препарата Акинзео ^тм оценивался в трех двойных слепых исследованиях с активным контролем с участием 1169 пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших по крайней мере один цикл высокоэметогенной или умеренной эметогенной химиотерапии. Побочные реакции, которые отмечались чаще при монотерапии препаратом ^{Акинзео} , чем при пероральном применении одновременно с палоносетроном в дозе 0,5 мг, указаны ниже с разделением по классам систем органов и с указанием частоты возникновения согласно терминологии MedDRA.

Для классификации частоты случаев побочных реакций использовались следующие критерии:

Очень часто (≥1/10)

Часто (от ≥1/100 до

Нечасто (от ≥1/1000 до

Редко (от ≥1/10000 до

Очень редко (

Неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 5

Класс системы органов	Часто (от ≥1/100 до	Нечасто (от ≥1/1000 до	Редко (от ≥1/10000 до
Инфекции и инвазии	Цистит
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения Лейкоцитоз	Лейкопения Лимфоцитоз
Со стороны обмена веществ и питания	Снижение аппетита	Гипокалиемия
Психические нарушения	Бессонница	Острый психоз Смена настроения Расстройство сна
Со стороны нервной системы	Головная боль	Головокружение	Гипестезия
Со стороны органов зрения	Конъюнктивит Размытое зрение
Со стороны органов слуха и равновесия	Вертиго
Со стороны сердца	Атриовентрикулярная блокада первой ступени Кардиомиопатия Нарушение проведения	Аритмия Атриовентрикулярная блокада второй ступени Блокада пучка Гиса Недостаточность митрального клапана Ишемия миокарда Желудочковая экстрасистолия
Со стороны сосудов	Артериальная гипертензия	Артериальная гипотензия
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения	Икота
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Запор	Боль в животе Диарея Диспепсия Метеоризм Тошнота	Дисфагия Язык, покрытый налетом
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция Крапивница
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Боль в спине
Общие нарушения и нарушения в месте введения	Усталость	Астения	Чувство жара Боль в груди некардиального происхождения Изменение вкусовых ощущений
Результаты лабораторных и инструментальных исследований	Повышение уровня печеночных трансаминаз Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови Повышение уровня креатинина в крови Удлинение интервала QT на ЭКГ	Повышение уровня билирубина в крови Повышение уровня креатинфосфокиназы МВ в крови Депрессия сегмента ST на ЭКГ Патологический сегмент ST-T на ЭКГ Повышение уровня тропонина

Описание отдельных побочных реакций

Никакая частая побочная реакция не связана с применением нетупитанта, новым компонентом фиксированной комбинации, поскольку частота возникновения была аналогична таковой при пероральной монотерапии палоносетроном. Кроме того, при пероральном применении палоносетрона отмечались такие побочные реакции, как отек глаз, одышка и миалгия, но они не наблюдались при разработке препарата Акинзео ^тм . Все эти реакции возникали нечасто.

Во время послерегистрационного применения палоносетрона сообщалось о появлении очень редких случаев побочных реакций, таких как анафилаксия, анафилактические/анафилактоидные реакции и шок.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет проводить постоянный мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 1 капсуле в алюминиевом блистере. По 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Хелсинн Бирекс Фармасьютикалз Лтд/Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

Адрес

Дамастаун, Малуддарт, Дублин 15, Ирландия/Damastown, Mulhuddart, Dublin 15, Ирландия.

Заявитель

Хелсинн Хелскеа СА/Helsinn Healthcare SA.

Местонахождение заявителя.

Пьян Скяроло 9, 6912 Лугано, Швейцария/Via Pian Scairolo 9, 6912 Lugano, Switzerland.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины