МИОЗИМ

Состав

Действующее вещество: алглюкозидаза альфа (аlglucosidase alfa);

1 флакон содержит 50 мг алглюкозидазы альфа;

После растворения в 1 мл раствора будет содержаться 5 мг алглюкозидазы альфа;

После разбавления концентрата концентрация раствора варьирует от 0,5 до 4 мг/мл;

Другие составляющие: маннит (Е 421), натрия дигидрофосфат моногидрат, натрия гидрофосфат гептагидрат, полисорбат 80.

Лекарственная форма

Порошок для приготовления концентрата раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета – лиофилизированный порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболические процессы. Ферменты. Код ATX A16A B07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Болезнь Помпе

Болезнь Помпе редкая, прогрессирующая и летальная метаболическая миопатия, частота которой в мире оценивается на уровне 1 на 40 000 рождений. Другие названия болезни Помпе – гликогеновая болезнь II типа (GSD-II), генерализованный гликогеноз (AMD) и гликогеноз II типа. Болезнь Помпе относится к лизосомным болезням накопления, поскольку возникает в результате дефицита природного фермента лизосомальной гидролазы – кислой альфа-глюкозидазы (GAA – acid alpha-glucosidase), которая расщепляет лизосомальный гликоген до глюкозы. Дефицит этого фермента приводит к накоплению гликогена в различных тканях организма, особенно в миокарде, дыхательной и скелетной мускулатуре, приводя к развитию гипертрофической кардиомиопатии и прогрессирующему ослаблению мышц, включая ухудшение респираторной функции.

Клиническую картину болезни Помпе можно описать как спектр проявлений болезни в диапазоне от быстропрогрессирующей инфантильной формы (возникновение симптомов болезни Помпе, как правило, в пределах первого года жизни с очень короткой ожидаемой продолжительностью жизни) до менее быстропрогрессирующей формы с поздним началом.

Инфантильная форма болезни Помпе характеризуется массивным отложением гликогена в миокарде и скелетных мышцах, неуклонно приводя к быстро прогрессирующей кардиомиопатии, генерализованной слабости мышц и гипотонуса. Развитие моторики часто полностью останавливается или если определенные вехи моторного развития уже были достигнуты, они теряются в дальнейшем. Летальное последствие, как правило, наступает из-за сердечной и/или респираторной недостаточности до достижения ребенком одного года.

В ретроспективном исследовании с изучением течения болезни у пациентов с инфантильной формой болезни Помпе (n = 168) медиана возраста до начала проявления симптомов составляла

2 месяца, медиана возраста на момент летального исхода составляла 9 месяцев. Процент выживания при оценке по Каплану-Мейеру в возрасте 12, 24 и 36 месяцев жизни составил 26%, 9% и 7% соответственно.

Была описана нетипичная, более медленно прогрессирующая инфантильная форма болезни Помпе, характеризующаяся менее тяжелой кардиомиопатией и, как следствие, более продолжительной выживаемостью.

Болезнь Помпе с поздним началом проявляется у младенцев, детей, подростков и даже у взрослых и прогрессирует медленнее, чем инфантильная форма. Обычно эта форма заболевания характеризуется наличием достаточной остаточной активности кислой GAA, что позволяет предотвращать развитие кардиомиопатии, однако некоторое поражение миокарда наблюдалось примерно у 4% пациентов с формой позднего начала болезни Помпе.

Пациенты с формой позднего начала болезни Помпе обычно имеют прогрессирующую миопатию, преимущественно проксимальных мышц тазового и плечевого пояса, и поражение респираторной системы разной степени выраженности, которые в конечном итоге прогрессируют к глубокой инвалидизации пациента и/или необходимости искусственной вентиляции легких. Динамика прогрессирования болезни чрезвычайно вариабельна и непредсказуема: у одних пациентов развивается быстрое ухудшение функций скелетных и дыхательных мышц, что приводит к потере способности к передвижению и респираторной недостаточности, у других пациентов прогрессирование болезни происходит медленнее, и у некоторых пациентов наблюдается несоответствие. скелетных и дыхательных мышц.

Механизм действия

Считается, что миозим восстанавливает активность лизосомальной GAA, приводя к стабилизации или восстановлению функции сердца и мышц скелета (включая дыхательные мышцы). Учитывая действие гематоэнцефалического барьера и размер фермента попадания алглюкозидазы альфа в центральную нервную систему маловероятно.

Клиническая эффективность и безопасность

Инфантильная форма болезни Помпе; клиническое исследование с участием пациентов в возрасте 6 месяцев или младших пациентов.

Безопасность и эффективность препарата Миозим оценивались в базовом рандомизированном открытом ретроспективном (с историческим контролем) клиническом исследовании, в котором приняли участие 18 пациентов с инфантильной формой болезни в возрасте 6 месяцев или младше до начала лечения, для которых не применяли искусственную вентиляцию легких. Историческая группа пациентов, которым не проводили лечение, была сопоставима по начальным характеристикам с популяцией участников базового исследования и была взята из ретроспективного исследования по изучению естественного течения болезни у пациентов с инфантильной формой болезни Помпе (n = 42). Пациенты были рандомизированы для получения препарата в дозе 20 мг/кг или 40 мг/кг 1 раз в 2 нед в течение 52 нед. После курса длительностью минимум 52 недели 16 из 18 пациентов были вовлечены в дополнительную фазу исследования с последующим получением той же дозы препарата курсом общей продолжительностью до трех лет (150 недель).

Первоначальной конечной точкой была доля живых пациентов, не нуждавшихся в инвазивной вентиляции легких. Однако количество пациентов, выживших и не нуждавшихся в инвазивной вентиляции легких, в исторической группе, в которой не осуществлялось лечение, не регистрировали, поэтому сравнение по этой конечной точке невозможно. Через 52 недели лечения все 18 пациентов, которых лечили препаратом Миозим, были живыми, и 15 из этих 18 пациентов не нуждались в инвазивной вентиляции легких, тогда как из 42 пациентов из исторической группы, где не осуществлялось лечение, в возрасте 18 месяцев в живых оставался 1 пациент. Двое пациентов скончались и не вошли в дополнительную фазу исследования. Через 104 недели лечения все 16 пациентов, вовлеченных в дополнительную фазу исследования, были живыми, и 10 из этих 16 пациентов не нуждались в инвазивной вентиляции легких. К концу исследования (в котором продолжительность лечения у разных пациентов была в диапазоне от 60 до 150 недель; средняя продолжительность периода наблюдения составляла 119 недель) 14 из 16 пациентов были живыми, и 9 из 16 пациентов не нуждались в инвазивной вентиляции легких. 1 пациент умер после окончания исследования и еще 1 – после его исключения из исследования.

Сравнение кривых выживаемости с момента установления диагноза с соответствующими показателями в исторической группе, где не проводилось лечение, было осуществлено с использованием регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса. Пациенты, леченные препаратом Миозим, продемонстрировали более длительную выживаемость по сравнению с показателем выживания в исторической группе, где лечение не осуществляли (см. таблицу 1).

Таблица 1

Результаты по конечной точке выживания с использованием регрессионной модели Кокса

Пациенты, которым осуществляли лечение	Историческая группа сравнения	Конечная точка	Отношение рисков для эффекта лечения	95% Доверительный интервал	p-значение
N=18	N=42	Выживание	0,05	(0,015, 0,147)
Примечание. Результаты получены путем использования регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса, который включает лечение в виде переменной во времени ковариаты, а также возраст начала проявления симптомов и возраст установления диагноза. В начале лечения пациенты были в возрасте 6 месяцев или младше. Пациенты в исторической группе, где не осуществлялось лечение, родились в 1993 г. или позже.

Эхокардиографические показатели кардиомиопатии улучшились в результате уменьшения массы левого желудочка (МЛЖ). Через 52 недели лечение МЛЖ уменьшилось по сравнению с начальным уровнем у всех 14 пациентов, у которых этот показатель определялся, и находилось в пределах нормы у 3 из 14 пациентов. После первого года (от 64 до 130 недель) лечение МЛЖ дополнительно уменьшилось у 8 пациентов. Через 104 недели лечения результаты определения МЛЖ были известны для 8 пациентов, у 5 из которых МЛЖ уменьшилась до нормы.

При измерении в соответствии с показателями возрастного эквивалента двигательной активности по шкале моторики новорожденных Альберта (AIMS) 7 из 18 пациентов имели положительное развитие моторики в ходе исследования и самостоятельно ходили во время последней оценки в ходе исследования (на момент которой продолжительность лечения у разных пациентов была в диапазоне от 52 до 130 недель, средняя продолжительность периода наблюдения составляла 94 недели). Еще 4 пациента имели положительное развитие моторики в ходе исследования и самостоятельно сидели во время последней оценки в ходе исследования (на момент которой продолжительность лечения у разных пациентов была в диапазоне от 78 до 130 недель; средняя продолжительность периода наблюдения составляла 110 недель), однако функция нижних конечностей у них оставалась неудовлетворительной. Остальные 7 пациентов не имели клинически значимого положительного развития моторики или были неспособны удерживать достигнутые достижения развития моторики и имели очень ограниченную моторику во время последней оценки в ходе исследования (на момент которой продолжительность лечения у разных пациентов была в диапазоне от 52 до 142 недель; средняя продолжительность периода наблюдения составляла 103 недели).

Через 52 недели лечения 14 из 18 пациентов (77,8%) поддерживали на начальном уровне или улучшили процентили по возрастным показателям массы (выше 3-го процентиля), 14 из 15 пациентов (93,3%) имели показатели длины тела выше 3- го процентиля, и 12 из 15 пациентов (80,0 %) имели показатели окружности головы выше 3-го процентиля. На втором году лечения 15 из 17 пациентов имели дальнейшее улучшение процентилей по возрастным показателям массы (на момент оценки продолжительность лечения у разных пациентов была в диапазоне от 78 до 142 недель; средняя продолжительность периода наблюдения составляла 111 недель), 10 из 16 пациентов имели дальнейшее улучшение процентилей по возрастным показателям длины тела (на момент оценки продолжительность лечения у разных пациентов была в диапазоне от 90 до 130 недель; средняя продолжительность периода наблюдения составляла 113 недель), и 11 из 15 пациентов имели дальнейшее улучшение процентилей по возрастным показателям окружности головы (на момент продолжительность лечения у разных пациентов была в диапазоне от 90 до 130 недель, средняя продолжительность периода наблюдения составляла 110 недель). Через 104 недели лечения все 13 пациентов, для которых были получены соответствующие данные, поддерживали на начальном уровне или улучшили проценты по возрастным показателям массы (выше 3-го процентиля), все 12 пациентов, для которых были получены соответствующие данные, имели показатели длины тела выше 3-го процентиля и все 12 пациентов, для которых были получены соответствующие данные, имели показатели окружности головы выше 3-го процентиля.

Анализ эффективности не выявил значимых различий между 2 группами дозировки по выживаемости, по выживаемости без необходимости применения инвазивной вентиляции легких, по выживаемости без необходимости применения какой-либо искусственной вентиляции, по уменьшению МЛЖ, по положительным достижениям относительно показателей роста и по достижению их развития моторики. С учетом этих результатов рекомендуемая доза составляет 20 мг/кг 1 раз в 2 недели.

Инфантильная форма болезни Помпе; клиническое исследование с участием пациентов в возрасте от 6 месяцев до 3,5 лет.

Второе открытое клиническое исследование, в котором также оценивали безопасность и эффективность препарата Миозим у 21 пациента с преимущественно нетипичной инфантильной формой болезни Помпе, проводили с участием пациентов от 6 месяцев до 3,5 лет до начала лечения. Пациенты получали Миозим в дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 недели в течение 52 недель, кроме 8 пациентов, получавших препарат в дозе 40 мг/кг после не менее 26 недель лечения. Через 52 недели все пациенты продолжали лечение общей продолжительностью более 3 лет (168 недель с медианой 121 неделя).

Первоначальной конечной точкой этого базового исследования была доля пациентов, живших. Через 52 недели лечения живыми были 16 из 21 пациента (76,2%), которых лечили препаратом Миозим. Через 104 недели лечения живыми были 14 из 21 пациента (66,7%), и 1 пациент был жив, но вышел из исследования. Эти уровни поддерживались до конца исследования (при этом продолжительность лечения у разных пациентов была в диапазоне от 1 до 168 недель; средняя продолжительность периода наблюдения составляла 109 недель). В исторической группе, где не осуществлялось лечение, 5 из 47 пациентов (10,6%), по длительности более 3 лет (168 недель с медианой 121 неделя), по которым были доступны соответствующие данные, были живы в возрасте 30 месяцев (2,5 года).

Показатель выживания у пациентов, которым осуществляли лечение, сравнивали с показателем выживаемости в подобной исторической группе пациентов, где не осуществляли лечение, с помощью регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса (см. таблицу 2).

Таблица 2

Результаты по конечной точке выживания с использованием регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса

Пациенты, которым осуществляли лечение	Историческая группа сравнения	Конечная точка	Отношение рисков для эффекта лечения	95% Доверительный интервал	p-значение
N=21	N=48	Выживание	0,301	(0,112, 0,804)	0,0166
Примечание. Результаты получены путем использования регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса, включающего лечение в виде переменной во времени ковариаты, а также возраст начала проявления симптомов и возраст установления диагноза. До начала лечения пациенты были в возрасте от 6 месяцев до 3,5 лет. Пациенты в исторической группе, где не осуществлялось лечение, родились в 1995 г. или позже.

Дополнительные данные по эффективности показали, что из 16 пациентов, у которых не осуществлялась инвазивная вентиляция легких на начальном уровне, у 7 пациентов ее все еще не начали применять через 104 недели лечения. Из оставшихся 9 пациентов часть либо умерла (5 пациентов), либо нуждалась в инвазивной вентиляции легких (4 пациента). Все 5 пациентов, которым осуществляли инвазивную вентиляцию легких на начальном уровне, нуждались в вентиляции на протяжении всего исследования (4 пациента оставались живыми более 104 недель и 1 пациент умер).

Через 52 недели лечение МЛЖ уменьшилось по сравнению с начальным уровнем у всех 12 пациентов, у которых этот показатель определялся, и находилось в пределах нормы у 6 из 12 пациентов. После первого года (от 58 до 168 недель) лечение МЛЖ дополнительно уменьшилось у 9 из 12 пациентов, для которых были доступны соответствующие данные. Через 104 недели лечения результаты определения МЛЖ были известны для 10 пациентов, у 9 из которых МЛЖ уменьшилась до нормы.

Через 52 нед лечения 3 из 8 пациентов, для которых были доступны соответствующие данные, улучшили свои моторные функции по сравнению с начальным уровнем по результатам оценки по шкале AIMS как без поправок на возраст, так и в виде возрастных эквивалентов. 6 из 11 пациентов, для которых были доступны соответствующие данные, продолжали улучшать моторику после 52 недель (на данный момент продолжительность лечения у разных пациентов была в диапазоне от 58 до 168 недель; средняя продолжительность периода наблюдения составляла 121 неделю), из них на время последнего визита в рамках исследования 3 пациента самостоятельно ходили и 3 пациента имели только функциональные навыки сиденья. Остальные 5 пациентов не продемонстрировали никаких значимых изменений в развитии моторики после 52 недель (на данный момент продолжительность лечения у разных пациентов была в диапазоне от 104 до 168 недель; средняя продолжительность периода наблюдения составляла 140 недель), из них на время последнего визита в рамках исследования 4 пациента не имели никаких значимых моторных навыков ни по одной из оцениваемых позиций и 1 пациент имел только функциональные навыки сиденья.

Подавляющее большинство пациентов с инфантильной формой болезни Помпе, леченных препаратом Миозим, демонстрируют улучшение функции сердца, а также стабилизацию или улучшение параметров роста. Однако ответ моторики и респираторной функции на лечение был более вариабельным. Пациенты с инфантильной формой болезни Помпе, которые продемонстрировали улучшение моторики, имели большую степень сохранения моторики и меньшее содержание гликогена в мышцах квадрицепса на начальном уровне. Следует отметить, что среди пациентов с лучшими изменениями моторики стабильность или улучшение в параметрах роста (массы тела) наблюдается чаще, чем у пациентов с худшими изменениями моторики, и подавляющее большинство пациентов независимо от изменений функции моторики или характеристик на начальном уровне демонстрируют обратное развитие кардиомиопатии. результатами определения Z-показателя для МЛЖ.

Совокупность данных показывает, что ранняя диагностика и начало лечения болезни на ранней стадии могут иметь критическое значение для достижения наилучших результатов у таких пациентов с инфантильной формой болезни.

Индукция иммунной толерантности у пациентов с инфантильной формой болезни Помпе (ИФХП)

Применение индукции иммунной толерантности (ИИТ) и алглюкозидазы альфа оценивалось в 1 клиническом исследовании и ретроспективном анализе медицинских карт пациентов, не принимавших ферментнозаместительную терапию (ФЗТ) в начале лечения, и в 1 клиническом исследовании пациентов, которые уже получали. .

Ретроспективный анализ медицинских карт в Центре Дьюка обнаружил 21 CRIM-отрицательного пациента (перекрестно-реактивный иммунологический материал [Cross Reactive Immunologic Material-negative], CRIM; пациенты, у которых не было обнаружено эндогенного GAA-белка путем вестерн-Блот анализа) из которых 19 пациентов не принимали ФЗТ на момент начала ИИТ. Из 21 пациента 16 дожили до конца этого исследования со средним временем от начала ФЗТ до последней отметки 44,6 месяца (диапазон: от 5,7 до 105,47 месяца); 5 пациентов умерли из-за дыхательной недостаточности и прогрессирования заболевания, никто из них не принимал ФЗТ до начала лечения ФЗТ+ИИТ. У пациентов более молодого возраста, которым было диагностировано заболевание и предоставлено лечение на ранней стадии и получивших ИИТ одновременно с началом ФЗТ, наблюдалась тенденция к лучшей выживаемости, чем у пациентов, получавших аналогичное лечение в старшем возрасте. Данные исследования продемонстрировали, что профилактическая ИИТ предотвращает или уменьшает выработку антител к алглюкозидазе альфа в динамике, что может поддерживать клиническую пользу ФЗТ и улучшать выживаемость у CRIM-отрицательных пациентов с ИФХП.

Болезнь Помпе с поздним началом; базовое клиническое исследование

Безопасность и эффективность препарата Миозим оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие 90 пациентов с формой позднего начала болезни Помпе, возраст которых был в диапазоне от 10 до 70 лет до начала лечения; у всех этих пациентов ферментная терапия до этого не осуществлялась. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали 20 мг/кг препарата Миозим (n = 60) или плацебо (n = 30) 1 раз в 2 недели в течение 78 недель (18 месяцев).

Ко-первичными конечными точками для оценки эффективности были расстояние, которое пациент был способен пройти за 6 мин (в метрах) (тест 6-минутного хождения, 6MWT), и ФЖЕ (форсированная жизненная емкость легких), которая определялась в процентах (%) от прогнозируемой в положении сидя. Через 78 недель пациенты, леченные препаратом Миозим, продемонстрировали улучшение на расстоянии, которое они могли пройти, по результатам 6MWT-теста и стабилизацию функции легких по результатам определения ФЖЕ в % от прогнозируемой по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. У пациентов, лечившихся с применением препарата Миозим, наблюдалось увеличение расстояния, пройденного за 6 минут (медиана увеличения составляла 15,0 м), а у пациентов, получавших плацебо, это расстояние уменьшилось (медиана уменьшения составляла 7,5 м), указывая на статистически значимый эффект препарата Миозим по сравнению с плацебо (p=0,0283). У пациентов, леченных с применением препарата Миозим, медиана изменения ФЖЕ в % от прогнозируемой составила 0,0 %, а у пациентов, получавших плацебо, ФЖЕ в % от прогнозируемой уменьшилась (медиана уменьшение составила 3 %), указывая на статистически значимый эффект. препарата Миозим по сравнению с плацебо (p = 0,0026). Эти результаты указаны в таблице 3.

Таблица 3

Изменение от начального уровня: результаты эффективности препарата, полученные в ходе плацебо-контролируемого исследования.

Миозим (N=60)	Плацебо (N=30)
Расстояние по результатам теста 6-минутного хождения (метры)
Начальный уровень лечения	Среднее значение ± стандартное отклонение Медиана	332,20±126,69 360,0	317,93±132,29 339,0
78 недель/последняя оценка	Среднее значение ± стандартное отклонение Медиана	357,85±141,32 367,5	313,07±144,69 307,0
Изменение от начального уровня до 78 недели/ последней оценки *	Среднее значение ± стандартное отклонение Медиана	26,08±64,41 15,0	-4,87±45,24 -7,5
Тест Вилкоксона-Манна-Уитни	p-значение	0,0283
Форсированная жизненная емкость легких (процент от прогнозируемого нормального уровня)
Начальный уровень лечения	Среднее значение ± стандартное отклонение Медиана	55,43±14,44 53,5	53,00±15,66 49,0
78 недель/последняя оценка	Среднее значение ± стандартное отклонение Медиана	56,67±16,17 55,5	50,70±14,88 49,0
Изменение от начального уровня до 78 недели/ последней оценки*	Среднее значение ± стандартное отклонение Медиана	1,25±5,55 0,0	-2,3±4,33 -3,0
Тест Вилкоксона-Манна-Уитни	p-значение	0,0026
* Один пациент, для которого не были получены данные после оценки начального уровня, был исключен из этих анализов.

Болезнь Помпе с поздним началом; другие клинические исследования и анализы

Были проведены четыре независимых, открытых, без групп сравнения, инициированных исследователями исследования по изучению препарата Миозим:

• Одно исследование – в Нидерландах, в котором приняли участие 102 пациента с поздним началом заболевания, средняя продолжительность последующего наблюдения составила 5 лет (60 месяцев).

• Одно исследование – в Италии, в котором приняли участие 74 пациента с поздним началом болезни, с продолжительностью наблюдения до 48 месяцев.

• Одно исследование – в Германии, в котором приняли участие 38 пациентов с поздним началом болезни, с продолжительностью наблюдения 36 месяцев.

• Одно исследование – в Нидерландах, в котором приняли участие 69 пациентов с поздним началом болезни, с медианой продолжительности наблюдения в 23 месяца.

Результаты этих четырех исследований по изучению препарата Миозим (продолжительность наблюдения) составила по меньшей мере 5 лет в исследовании, проведенном в Нидерландах с участием 102 пациентов с поздним началом болезни, указывали на стабилизацию или улучшение моторных функций и стабилизацию функции легких.

В вышеуказанном исследовании, проведенном в Нидерландах, в котором приняли участие 69 пациентов с поздним началом болезни, препарат Миозим продемонстрировал улучшение мышечной силы. Однако функция мышц улучшилась только у пациентов, которые не пользовались инвалидными колясками для передвижения, и у пациентов, у которых мышечная слабость была менее выраженной.

Улучшение мышечной силы в течение периода до 5 лет было подтверждено в исследовании, проводившемся в Нидерландах с участием 102 пациентов с поздним началом болезни Помпе.

В двух дополнительных открытых клинических исследованиях по изучению препарата Миозим, в которых продолжительность наблюдением за пациентами составляла 24 месяца, у 10 пациентов с тяжелым течением болезни Помпе с поздним началом (среднетяжелое или тяжелое нарушение моторики и необходимость применения искусственной вентиляции легких) отмечалась вариабель показателей моторной и респираторной функции преимущественно в виде умеренного улучшения (AGLU03105 и AGLU04107).

В ходе одного открытого клинического исследования проводили оценку безопасности и эффективности препарата Миозим у 5 пациентов с поздним началом болезни Помпе (в возрасте от 5 до 15 лет до начала лечения). Пациенты получали препарат Миозим в дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 нед в течение 26 нед. Все пациенты самостоятельно ходили и все они, кроме одного, не нуждались в осуществлении какой-либо формы искусственной вентиляции легких (1 пациент нуждался в ночной неинвазивной вентиляции легких). Из 3 пациентов со значительным поражением легких при скрининге/на начальном уровне (показатель ФЖЕ легких в процентах от прогнозируемого в положении сидя находился в диапазоне от 58 до 67 %) 2 пациента продемонстрировали клинически значимое улучшение ФЖЕ (+11,5 % и +16 ,0%) в положении сидя через 26 недель. Оценка функции моторики продемонстрировала разные результаты.

10 пациентов в возрасте 9-54 года с поздним началом болезни Помпе, которые находились на поздних стадиях заболевания (10/10 были прикованы к инвалидной коляске и 9/10 нуждались в искусственной вентиляции легких), лечили в рамках программ расширенного доступа с применением алглюкозидазы альфа в дозах 20-40 мг/кг 1 раз в 2 недели в течение разных периодов времени (от 6 месяцев до 2,5 лет). У пациентов наблюдалось улучшение функции легких, которое проявлялось в виде клинически значимого улучшения ФЖЕ на 35% у 1 пациента и значительного уменьшения количества часов искусственной вентиляции легких у 2 пациентов. У некоторых пациентов наблюдалось улучшение функции моторики, включая восстановление утраченных моторных навыков. При этом только один пациент начал передвигаться без использования инвалидной коляски. В этой группе пациентов также наблюдался разный ответ на лечение со стороны моторной функции.

Болезнь Помпе с поздним началом; результаты лечения по оценке пациента

В исследовании болезни Помпе, проводимого Международной ассоциацией по болезни Помпе (IPA)/ Медицинским центром Университета им. Эразма Роттердамского (Нидерланды), изучались результаты лечения препаратом Миозим по оценке пациентов, данные по которым собираются ежегодно.

• Препарат Миозим значительно снизил потенциальную зависимость от инвалидной коляски: в любой момент дальнейшего наблюдения зависимость от инвалидной коляски у пациентов с болезнью Помпе с поздним началом, получавших терапию, была менее вероятной, чем у пациентов в контрольной группе, не получавших терапию. (отношение риска: 0,36; 95% ДИ: 0,17, 0,75 в исследовании 198 пациентов, отвечающих критериям участия, со средней продолжительностью последующего наблюдения 5 лет). В данном исследовании не было показано никакого влияния на респираторную функцию.

• После 3 лет терапии препаратом Миозим у 163 взрослых пациентов средний балл по шкале оценки тяжести усталости (FSS) значительно улучшился – на 0,13 балла в год (p

• В исследовании с участием 174 взрослых пациентов со средним наблюдением 4 года (диапазон 0,5–8 лет) Миозим обеспечивал улучшение и стабилизацию связанной со здоровьем жизни как до начала исследования, так и во время наблюдения.

o После снижения до лечения (-0,73 балла в год (бал/год); 95% ДИ: -1,07, -0,39) показатель индекса физического здоровья по опроснику SF36 улучшился за первые 2 года терапии препаратом Миозим (1,49 балла/год; ДИ: 0,76, 2,21) и в дальнейшем оставался стабильным.

o После снижения до лечения (-0,49 балла/год; 95% ДИ: -0,64, -0,34) показатель по Роттердамской шкале инвалидизации (RHS) стабилизировался во время терапии препаратом Миозим (-0,02 балла/год 95% ДИ: -0,17, 0,13).

Всего в 5-летнем проспективном исследовании, проведенном в Нидерландах с участием 102 взрослых местных пациентов с болезнью Помпе с поздним началом, влияние терапии препаратом Миозим на повседневную жизненную активность определяли по шкале специфической активности при болезни Помпе на основе модели Раша. По сравнению с исходным уровнем показатель R-PACT улучшился на 3,6 процентного пункта (p = 0,004) через 5 лет лечения, что указывает в пользу препарата Миозим для этих пациентов.

Реестр пациентов с болезнью Помпе

Медицинских работников и других работников здравоохранения просят регистрировать пациентов, у которых диагностирована болезнь Помпе, на веб-сайте www.PompeRegistry.com. В этом реестре анонимно собираются данные о пациентах. Целью «Реестра пациентов с болезнью Помпе» является улучшение понимания болезни Помпе, а также мониторинг пациентов и их ответы на ферментную терапию в динамике с конечной целью улучшения клинических результатов для этих пациентов.

Фармакокинетика

Инфантильная форма болезни Помпе

В ходе базового исследования с участием 18 пациентов фармакокинетику алглюкозидазы альфа оценивали у 15 пациентов с инфантильной формой болезни Помпе (все пациенты в возрасте до 6 месяцев до начала лечения), получавших алглюкозидазу альфа в дозах 20 мг/кг/кг инфузий продолжительностью примерно по 4-6,5 часа соответственно.

Распределение и вывод

После первой и шестой инфузии Миозима средние максимальные концентрации препарата в плазме крови (Cmax) находились в пределах от 178,2 до 263,7 мкг/мл в группах приема препарата в дозах 20 мг/кг или 40 мг/кг соответственно. Средние значения площади под кривой зависимости концентрации препарата в плазме крови от времени (AUC∞) находились в пределах от 977,5 до 1872,5 мкг/ч/мл в группах приема препарата в дозах 20 мг/кг или 40 мг/кг соответственно. Среднее значение клиренса из плазмы крови (CL) составляло 21,4 мл/ч/кг и среднее значение объема распределения в равновесном состоянии (Vss) составило 66,2 мл/кг в обеих группах дозировки с небольшой межиндивидуальной вариабельностью - 15% 11% соответственно. Среднее значение периода полувыведения из плазмы крови (t½) составляло 2,75 ч в обеих группах дозировки.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетику алглюкозидазы альфа также оценивали в ходе отдельного исследования с участием 21 пациента с инфантильной формой болезни Помпе (все пациенты в возрасте от 6 месяцев до 3,5 лет до начала лечения), получавших алглюкозидазу альфа в дозе 20 мг/кг. У 12 пациентов, для которых были доступны соответствующие данные, уровни AUC∞ и Cmax были примерно эквивалентны этим показателям, которые наблюдались в группе пациентов, получавших препарат в дозе 20 мг/кг в ходе базового исследования. Показатель t½ составлял примерно 2-3 часа и также был подобен соответствующему показателю в этой группе пациентов.

Болезнь Помпе с поздним началом

Фармакокинетику алглюкозидазы альфа также оценивали в ходе одного исследования с участием 5 пациентов в возрасте 6-15 лет с поздним началом болезни Помпе, получавших 20 мг/кг алглюкозидазы альфа 1 раз в 2 недели. Не было выявлено никаких отличий в фармакокинетическом профиле алглюкозидазы альфа у этих пациентов младенческого возраста с поздним началом болезни Помпе по сравнению с таковым у пациентов с инфантильной формой болезни.

Фармакокинетику алглюкозидазы альфа изучали в рамках популяционного анализа данных 32 пациентов в возрасте от 21 до 70 лет с поздним началом болезни Помпе, участвовавших в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании и получавших Миозим в 1 раз. Показатели AUC∞ и Cmax были сходными по результатам оценки во время визитов в неделе 0, 12 и 52, демонстрируя, что фармакокинетика алглюкозидазы альфа независима от времени (таблица 4).

Распределение и вывод

Таблица 4

Фармакокинетика альглюкозидазы альфа после однократного применения дозы и через 12 нед и 52 нед терапии.

Параметр	Неделя 0	Неделя 12	Неделя 52
Cmax (мкг/мл)	385±106	349±79	370±88
AUC∞ (мкг∙год/мл)	2672±1140	2387±555	2700±1000
CL (мл/ч/кг)	8,1±1,8	8,9±2,3	8,2±2,4
VSS (мл/кг)	904±1158	919 ± 1154	896±1154
Эффективный период полувыведения (ч)	2,4±0,4	2,4±0,3	2,5±0,4

Не было получено никаких доказательных данных в пользу того, что IgG-антитела к алглюкозидазе альфа влияют на ее фармакокинетику. У 5 пациентов с положительной реакцией на угнетение поглощения фермента клеткой наблюдались более высокий средний показатель клиренса, более низкий средний показатель AUC∞ и более низкий средний показатель Cmax. Однако не была обнаружена явная связь между угнетением поглощения фермента клеткой и ко-первичными конечными точками эффективности (см. раздел «Особенности применения»).

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, полученные в стандартных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности после однократного и многократного введения препарата, свидетельствуют об отсутствии каких-либо специфических рисков для человека. Не наблюдалось никакого значимого неблагоприятного влияния препарата на развитие эмбриона/плода в исследованиях по изучению эмбриофетальных эффектов препарата на мышах и кроликах и никакого значимого неблагоприятного влияния препарата в исследовании по изучению влияния препарата на фертильность и ранний эмбрион. В ходе исследования по изучению влияния препарата на развитие эмбриона/плода на кролях после применения препарата Миозим (10-40 мг/кг/сут) с сопутствующим применением дифенгидрамина наблюдалось связанное с лечением увеличение частоты случаев выкидышей и досрочных родов. Данный эффект был частично вызван токсичностью для материнского организма, поскольку наблюдалось значительное уменьшение потребления корма и снижение набора массы тела.

Показания

Длительная ферментно-заместительная терапия (ФЗТ) пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Помпе (дефицит кислой альфа-глюкозидазы).

Миозим назначают взрослым и детям всех возрастов.

Противопоказания

Опасная для жизни повышенная чувствительность (анафилактическая реакция) к активному веществу или к любому из компонентов препарата, указанных в разделе «Состав», неудачное повторное введение препарата (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Никаких формальных исследований взаимодействия алглюкозидазы альфа с другими лекарственными средствами не проводили. Поскольку альглюкозидаза альфа является рекомбинантным белком человеческого происхождения, маловероятно, чтобы она вызывала цитохром P450-опосредованные реакции с другими лекарственными средствами.

Особенности применения

Реакции гиперчувствительности/анафилактические реакции

При осуществлении инфузий препарата Миозим сообщалось о серьезных и опасных для жизни анафилактических реакциях, включая анафилактический шок, у пациентов с инфантильной формой и формой позднего начала болезни (см. раздел «Побочные реакции»). Из-за возможности тяжелых реакций, связанных с инфузией препарата, при применении препарата Миозим должны быть легкодоступны соответствующие средства оказания медицинской помощи, включая оборудование для сердечно-легочной реанимации. При возникновении тяжелых реакций гиперчувствительности или анафилактических реакций необходимо немедленно прекратить инфузию Миозима и начать соответствующее лечение. Неотложную медицинскую помощь при возникновении анафилактических реакций следует оказывать в соответствии с существующими медицинскими стандартами.

Реакции, связанные с инфузией

Приблизительно у половины пациентов, которых лечили в ходе клинических исследований с применением препарата Миозим при инфантильной форме болезни, и у 28% пациентов, которых лечили в ходе клинического исследования с применением препарата Миозим при позднем начале болезни, возникли реакции, связанные с инфузией препарата. Реакции, связанные с инфузией препарата, определяют как любые связанные с применением препарата побочные реакции, возникшие во время инфузии или несколько часов после нее. Некоторые реакции имели тяжелую степень (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с инфантильной формой заболевания при применении более высокой дозы (40 мг/кг) наблюдалась тенденция к проявлению большего количества симптомов при развитии побочных реакций, связанных с инфузией препарата. Пациенты с инфантильной формой болезни с высокими титрами IgG-антител имеют больший риск более частого реакций, связанных с инфузией препарата. Пациенты с острым заболеванием (таким как пневмония, сепсис) на период осуществления инфузий Миозима имеют больший риск возникновения реакций, связанных с инфузией препарата. Необходимо тщательно взвешивать клиническое состояние пациента перед назначением препарата Миозим. Следует проводить тщательный мониторинг пациентов и сообщать владельцу регистрационного удостоверения о всех случаях возникновения таких реакций как реакции, связанные с инфузией препарата, реакции замедленного типа и возможные иммунологические реакции.

Следует соблюдать осторожность при повторном применении Миозим пациентам, у которых возникла реакция, связанная с инфузией препарата (особенно в случае анафилактических реакций) (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). При возникновении легких и транзиторных реакций специальное лечение или прекращение инфузии препарата может потребоваться. Уменьшение скорости инфузии, временный перерыв в осуществлении инфузий или премедикации, обычно с помощью пероральных антигистаминных и/или антипиретических средств и/или кортикостероидов, позволяет эффективно преодолеть большинство реакций. Реакции, связанные с инфузией препарата, могут возникать в любое время в течение инфузии препарата Миозим, предпочтительно в течение до 2 часов после инфузии, и вероятно, при высокой скорости инфузии.

У пациентов с болезнью Помпе на поздних стадиях могут возникать нарушения сердечной и респираторной функции, что, в свою очередь, может привести к большему риску возникновения тяжелых осложнений из-за реакций, связанных с инфузией. В этой связи при применении препарата Миозим следует осуществлять более тщательный контроль за состоянием таких пациентов.

Иммуногенность

У большинства пациентов в ходе клинических исследований IgG-антитела к алглюкозидазе альфа образовывались обычно в течение 3 месяцев лечения. Таким образом, у большинства пациентов, леченных с применением препарата Миозим, ожидается сероконверсия. У пациентов с инфантильной формой болезни при применении более высокой дозы (40 мг/кг) наблюдалась тенденция к образованию более высоких титров IgG-антител. При этом не обнаружено никакой корреляции между возникновением реакций, связанных с инфузией, и временем образования IgG-антител. Ограниченное количество оцененных IgG-положительных пациентов имело положительную реакцию на ингибирующие эффекты в ходе исследования in vitro. Из-за редкости заболевания и ограниченного на данный момент опыта применения препарата влияние образования IgG-антител на безопасность и эффективность препарата полностью не установлено. Вероятность неблагоприятных клинических последствий и образование высоких и стойких титров IgG-антител выше среди CRIM-отрицательных пациентов (перекрестно-реактивный иммунологический материал [Cross Reactive Immunologic Material-negative], CRIM; пациенты, у которых не был обнаружен эндогенный -блот анализа), чем среди CRIM-положительных пациентов (пациенты, у которых был обнаружен эндогенный GAA белок при осуществлении вестерн-блот анализа и/или прогнозируемый на основе генотипа). Однако высокие и устойчивые титры IgG-антител также возникали и у некоторых CRIM-положительных пациентов. Считается, что причина неблагоприятных клинических последствий и образование высоких и устойчивых титров IgG-антител многофакторна. Следует регулярно осуществлять мониторинг титров IgG-антител.

У пациентов, у которых возникла реакция гиперчувствительности, можно также провести анализ на присутствие IgE-антител к алглюкозидазе альфа и другим медиаторам анафилаксии. Пациенты, у которых образовались IgE-антитела к препарату Миозим, находятся в группе высокого риска возникновения реакций, связанных с инфузией препарата, при повторных инфузиях препарата Миозим (см. «Побочные реакции»). В этой связи при применении препарата Миозим следует осуществлять более тщательный контроль за состоянием таких пациентов. Некоторые IgE-положительные пациенты успешно переносили повторные инфузии Миозима, если они выполнялись с более медленной скоростью и при более низких начальных дозах, и продолжали получать Миозим под тщательным клиническим наблюдением.

Иммуноопосредованные реакции

На фоне применения алглюкозидазы альфа сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая язвенные и некротизирующие поражения кожи, вероятно, иммунопосредованные (см. раздел «Побочные реакции»). У нескольких пациентов с болезнью Помпе, получавших алглюкозидазу альфа и имеющих высокие титры IgG-антител (≥ 102400), наблюдался нефротический синдром (см. раздел «Побочные реакции»). Биопсия почек у этих пациентов подтвердила отложение иммунных комплексов. После прерывания лечения состояние пациентов улучшилось. Учитывая это, у пациентов с высокими титрами IgG-антител рекомендуется проводить периодические анализы мочи.

При применении алглюкозидазы альфа следует постоянно наблюдать за пациентами на предмет появления признаков и симптомов системных иммунопосредственных реакций со стороны кожи и других органов. В случае возникновения иммунопосредованных реакций следует рассмотреть целесообразность отмены альглюкозидазы альфа и начать соответствующее лечение. После иммунопосредованной реакции необходимо оценить риски и пользу дальнейшего назначения алглюкозидазы альфа. Некоторые пациенты успешно продолжили лечение и получали алглюкозидазу альфа под тщательным клиническим наблюдением.

Иммуномодуляция

Данные по иммуногенности, полученные в клинических исследованиях и известные из публикаций относительно CRIM-отрицательных пациентов с ИФХП, позволяют предположить, что применение режима индукции иммунной толерантности (IIТ) пациентам, ранее не принимавшим альглюкозидазу альфа (профилактическая ИИТ), может быть эффективен предотвращение развития высоких стойких титров антител (HSAT) к алглюкозидазе альфа или его уменьшению. Данные, полученные от небольшого количества пациентов с HSAT, с ингибирующей или без нее активностью, продемонстрировали ограниченный эффект лечения с помощью ИИТ. Лучшие ответы на лечение наблюдались у пациентов более молодого возраста с менее развитым заболеванием, получавших профилактическую ИИТ до развития HSAT. Это свидетельствует о том, что раннее начало ИИТ может способствовать улучшению клинических результатов. Режимы ИИТ, возможно, следует применять с учетом потребностей каждого пациента (см. раздел «Фармакодинамика»).

Из-за прогрессирующего влияния заболевания дыхательной мускулатурой у пациентов с болезнью Помпе наблюдается повышенный риск возникновения респираторных инфекций. В экспериментальных условиях небольшой группе пациентов назначали иммуносупрессивные средства с целью уменьшения образования антител к алглюкозидазе альфа или предотвращению его. У некоторых пациентов наблюдались летальные или опасные для жизни респираторные инфекции. Таким образом, лечение пациентов с болезнью Помпе иммуносупрессивными средствами может дополнительно увеличить риск развития тяжелых респираторных инфекций, поэтому в таких случаях рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами.

Отслеживание

С целью улучшения отслеживания биологических лекарственных средств, название и номер вводимого препарата следует четко записывать.

Информация о вспомогательных веществах.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Нет данных о применении алглюкозидазы альфа беременным. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальный риск для человека неизвестен. Миозим не следует применять в период беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Период кормления грудью

Алглюкозидаза может проникать в грудное молоко. Поскольку нет данных о влиянии алглюкозидазы на новорожденных через грудное молоко, рекомендуется прекратить кормление грудью на период применения препарата Миозим.

Фертильность

Клинических данных о влиянии алглюкозидазы на фертильность нет. Доклинические данные не выявили никаких значимых побочных явлений (см. раздел «Фармакологические свойства. Доклинические данные по безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследований по способности управлять автомобилем и пользоваться техникой не проводилось. Считается, что головокружение это реакция, связанная с инфузией, поэтому может повлиять на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами в день проведения инфузии.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Миозим следует проводить под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт лечения пациентов с болезнью Помпе или других наследственных метаболических или нейроваскулярных болезней.

Дозы

Рекомендуемая схема приема алглюкозидазы альфа составляет 20 мг/кг массы тела 1 раз в 2 нед.

Следует постоянно оценивать реакцию пациентов на лечение, учитывая всестороннюю оценку всех клинических проявлений болезни.

Дозы для применения детям и взрослым пациентам

Нет специальных рекомендаций по применению препарата Миозым детям, подросткам, взрослым и пациентам пожилого возраста.

Дозы для применения пациентам с почечной или печеночной недостаточностью

Безопасность и эффективность применения Миозим пациентам с почечной или печеночной недостаточностью не оценивались, поэтому нет специальных рекомендаций по режиму дозирования для этих пациентов.

Инструкции по применению

Миозим следует применять в виде внутривенной инфузии.

Инфузию следует осуществлять с постепенным увеличением скорости введения препата. Рекомендуется начинать инфузию с начальной скорости введения, составляющей 1 мг/кг/ч. В случае отсутствия признаков побочных реакций, связанных с инфузией препарата, постепенно увеличивать скорость на 2 мг/кг/ч каждые 30 минут, пока не будет достигнута максимальная скорость - 7 мг/кг/ч. Реакции, связанные с инфузией, описаны в разделе «Побочные реакции».

Миозим необходимо растворить в воде для инъекций, затем развести в 9 мг/мл (0,9%) раствора хлорида натрия и после этого применять для внутривенных инфузий. Растворение и разведение следует осуществлять в соответствии с нормами клинической практики, особенно ввиду соблюдения асептических условий.

Из-за белковой природы Миозима в растворенном препарате и в пакетах для инфузий могут образовываться протеиновые частицы. Поэтому при применении препарата следует использовать 0,2-микронный встроенный фильтр с низким связыванием белка. Было продемонстрировано, что использование встроенного 0,2-микронного фильтра устраняет видимые частицы и не приводит к очевидной потере белков или их активности.

Следует определить необходимое количество флаконов, учитывая индивидуальный режим дозировки пациента (мг/кг), и извлечь их из холодильника, чтобы они нагрелись до комнатной температуры (приблизительно за 30 минут). Каждый флакон предназначен только для одноразового использования.

Приготовление инфузионного раствора с соблюдением требований асептики

Растворение

Растворите порошок каждого флакона Миозима по 50 мг в 10,3 мл воды для инъекций. Добавлять воду для инъекций медленно, капля за каплей, чтобы она стекала по стенке флакона, а не непосредственно на лиофилизат. Осторожно покачать из стороны в сторону и покрутить между ладонями (в вертикальном положении) каждый флакон. Не переворачивать вверх, не стряхивать и не взбалтывать флакон. Полученный раствор объемом 10,5 мл содержит препарат в концентрации 5 мг/мл и представляет собой прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета, который может содержать частицы в виде тонких белых нитей или прозрачных волокон. Сразу следует проверить содержимое флакона на отсутствие твердых частиц и изменение цвета. Если во время проверки обнаружены чужеродные частицы, другие, чем описанные выше, или если раствор изменил цвет, не следует его использовать. pH полученного раствора – около 6,2.

После растворения рекомендуется быстро развести содержимое флаконов (см. ниже).

Разведение

После осуществления вышеприведенной процедуры растворения полученный раствор содержит 5 мг алглюкозидазы альфа в 1 мл. Полученный объем позволяет точно отобрать 10,0 мл (равно 50 мг) из каждого флакона.

Далее раствор следует разбавить следующим образом.

Медленно отобрать полученный раствор из каждого флакона для получения требуемой для пациента дозы. Рекомендуемая конечная концентрация алглюкозидазы в пакетах для инфузий варьируется от 0,5 до 4 мг/мл. Удалить воздух из пакета для инфузий. Также удалить из пакета соответствующий объем раствора хлорида натрия для инъекций концентрацией 0,9%, который будет замещен растворенным препаратом Миозим. Медленно ввести растворенный миозим непосредственно в раствор 0,9% хлорида натрия. Осторожно переворачивать или заминать пакет для инфузий, чтобы смешать разбавленный раствор. Не встряхивайте и не взбалтывайте слишком пакет для инфузий.

Готовый раствор для инфузий следует использовать как можно быстрее после приготовления.

Все неиспользованные остатки лекарственного средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Препарат можно использовать в педиатрической практике.

Передозировка

О случаях передозировки не сообщалось. В ходе клинических исследований применяли дозы до 40 мг/кг массы тела.

Побочные реакции

Инфантильная форма болезни Помпе

В ходе клинических исследований 39 пациентов с инфантильной формой болезни Помпе лечили с применением препарата Миозим в течение более трех лет (168 недель с медианой в 121 неделю; см. раздел «Фармакодинамика»). Побочные реакции, о которых сообщалось как минимум у 2 пациентов, приведены в таблице 5 по категориям Система-Орган-Класс. Побочные реакции в большинстве случаев были легкой или средней степени тяжести, и почти все они возникли во время инфузии или в течение 2 ч после завершения инфузии (реакции, связанные с инфузией). Сообщалось о таких серьезных реакциях, связанных с инфузией: крапивница, хрипы, тахикардия, уменьшение оксигенации крови, бронхоспазм, тахипное, периорбитальный отек и артериальная гипертензия.

Болезнь Помпе с поздним началом

В ходе плацебо-контролируемого исследования, которое длилось 78 недель, 90 пациентов с формой болезни Помпе с поздним началом (возрастом от 10 до 70 лет) лечили с применением препарата Миозим или плацебо с рандомизацией в соотношении 2:1 (см. раздел «Фармакодинамика» ). В общем, количество пациентов, у которых возникли побочные реакции и у которых возникли серьезные побочные реакции, было сравнимо в обеих группах. Чаще наблюдались побочные реакции, связанные с инфузией препарата. В группе, где применяли Миозим, несколько пациентов, у которых возникли реакции, связанные с инфузией препарата, чем в группе, где применяли плацебо (28% против 23%). Большинство из этих реакций были несерьезными, легкой или средней степени тяжести и исчезали самостоятельно. Побочные реакции, о которых сообщалось как минимум у двух пациентов, приведены в табл. , некардиальная боль в груди и суправентрикулярная тахикардия Реакции, возникшие у 2 из этих пациентов, были IgE-опосредованными реакциями гиперчувствительности.

Побочные реакции (зарегистрированные как минимум у 2 пациентов) и побочные реакции, выявленные в течение послерегистрационного периода, в рамках программ расширенного доступа и неконтролируемых клинических исследованиях, представлены по группам «Система-Орган-Класс» с использованием следующих категорий частоты возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до (см. таблицу 5).

Таблица 5

Система-Орган-Класс	Частота	Побочные реакции (уровень терминов, предпочитаемых)		Дополнительные побочные реакции 4
		Инфантильная форма болезни Помпе 1	Болезнь Помпе с поздним началом 2	Инфантильная форма болезни Помпе и болезнь Помпе с поздним началом
Со стороны иммунной системы	часто	гиперчувствительность
Со стороны психики	часто	возбуждение
	частота неизвестна	возбуждение, Беспокойство
Со стороны нервной системы	часто	тремор	головокружение, Парестезия, Головные боли 3
	частота неизвестна	тремор, Головная боль
Со стороны органов зрения	частота неизвестна	конъюнктивит
Со стороны сердца	очень часто	тахикардия
	часто	цианоз
	частота неизвестна	остановка сердца, Брадикардия, Тахикардия, Цианоз
Со стороны сосудов	очень часто	приливы
	часто	артериальная гипертензия, Бледность	приливы
	частота неизвестна	артериальная гипертензия, Артериальная гипотензия, Сужение сосудов, Бледность
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	очень часто	тахипное, Кашель
	часто	ощущение сжатия в горле
	частота неизвестна	остановка дыхания, Апноэ, Респираторный дистресс, Бронхоспазм, Хрипы, Отек глотки, Диспное, Тахипное, Ощущение сжатия в горле, Стридор, Кашель,
Со стороны желудочно-кишечного тракта	очень часто	рвота
	часто	отрыжка, Тошнота	диарея, Рвота, Тошнота 3
	частота неизвестна	боль в животе, Отрыжка
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	очень часто	крапивница, Сыпь
	часто	эритема, Макуло-папулезная сыпь, Макулезная сыпь, Папулезная сыпь, Зуд	крапивница, Папулезная сыпь, Зуд, Гипергидроз
	частота неизвестна	периорбитальный отек Сетчатое ливедо, Повышение слезотечения, Сыпь, Эритема, Гипергидроз
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Часто	спазмы в мышцах, Подергивание мышц, Миалгия
	частота неизвестна	артралгия
Со стороны почек и мочевыводящего тракта	частота неизвестна	нефротический синдром, Протеинурия
Общие расстройства и реакции в месте применения	очень часто	пирексия
	часто	раздражительность, Озноб	пирексия, Дискомфорт в грудной клетке, Периферический отек, Локальная припухлость, Утомляемость 3 , Чувство жара
	частота неизвестна	боль в грудной клетке, Отек лица, Чувство жара, Пирексия, Озноб, Дискомфорт в груди, Раздражительность, Ощущение холода в конечностях, Боль в месте инфузии, Реакция в месте инфузии, Отек в месте инфузии, уплотнение в месте инфузии, Кровоизлияние в месте инфузии
Результаты исследований	очень часто	уменьшение оксигенации крови
	часто	увеличение частоты сердечных сокращений, Повышение АД, Повышение температуры тела	повышение АД
	частота неизвестна	уменьшение оксигенации крови, Увеличение частоты сердечных сокращений

¹ Реакции, о которых сообщалось у 39 пациентов с инфантильной формой болезни в ходе 2 клинических исследований.

² Реакции, о которых сообщалось у 60 пациентов с поздним началом болезни в одном плацебо-контролируемом клиническом исследовании.

³ Реакции, о которых чаще сообщалось в группе, где применяли плацебо, чем в группе с применением препарата Миозим, у пациентов с поздним началом болезни.

⁴ Дополнительные побочные реакции, выявленные в течение послерегистрационного периода, в рамках программ расширенного доступа и неконтролируемых клинических исследованиях.

Описание отдельных побочных реакций

У небольшого количества пациентов (особенности применения»).

У некоторых пациентов, получавших алглюкозидазу альфа, наблюдались повторные реакции, которые проявлялись в виде гриппоподобного недомогания или сочетания таких явлений как повышение температуры тела, озноб, миалгия, артралгия, боль или повышенная утомляемость, возникающие после инфузии препарата и удерживавшиеся обычно в течение. Большинству таких пациентов альглюкозидазу альфа успешно назначили повторно, используя меньшие дозы препарата и/или премедикацию противовоспалительными лекарственными средствами и/или кортикостероидами, и продолжили у них лечение препаратом под тщательным клиническим наблюдением.

У пациентов с реакциями, связанными с инфузией, варьирующих от умеренных до тяжелых, оценили наличие специфических IgE-антител к алглюкозидазе альфа; некоторые пациенты дали положительный ответ, включая некоторых из тех, у кого возникла анафилактическая реакция.

На фоне применения алглюкозидазы альфа сообщалось о нефротическом синдроме и тяжелых кожных реакциях, включая язвенные и некротизирующие поражения кожи, вероятно, иммунопосредованные (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами являются важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения «польза/риск» применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях в соответствии с национальной системой сообщений.

Срок годности

3 года.

После растворения и разбавления содержимого флакона

Рекомендуется применять препарат сразу после разведения. Однако стабильность химических и физических показателей во время применения была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 С при хранении в защищенном от света месте.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в холодильнике (при температуре 2–8 ^о С).

Несовместимость

Поскольку исследований на несовместимость не проводили, Миозим не следует смешивать с какими-либо другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 50 мг порошка в стеклянном флаконе, закрытом резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой (flip-off). По 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Джензайм Ирланд Лимитед, Ирландия / Genzyme Ireland Limited, Ирландия.

Местонахождение производителей и адрес места их деятельности

ИДА Индастриал Парк, Олд Килмеаден Роуд, Ватерфорд, Ирландия/

IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ирландия.

Заявитель

"Джензайм Юроп Б. В.", Нидерланды/Genzyme Europe BV, The Netherlands.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины