АДЦЕТРИС®

Состав

Действующее вещество: брентуксимаб ведотин;

1 флакон содержит 50 мг брентуксимаба ведотина;

1 мл разбавленного раствора содержит 5 мг брентуксимаба ведотина;

Другие составляющие: кислота лимонная, моногидрат; натрия цитрат, дигидрат; α,α-трегалозы дигидрат; полисорбат 80.

Лекарственная форма

Порошок концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства : белый или почти белый порошок лиофилизированный или плотная масса.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства; другие антинеопластические средства; моноклональные антитела. Брентуксимаб ведотин. Код ATX L01X C12.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Механизм действия . Брентуксимаба ведотин представляет собой конъюгат антител с лекарственным средством, которое доставляет антинеопластический агент к CD30-положительным опухолевым клеткам, что приводит к их апоптотической гибели. Результаты доклинических исследований свидетельствуют о том, что биологическая активность брентуксимаба ведотина является результатом многоступенчатого процесса. Связывание конъюгата с рецептором CD30 на клетке приводит к интернализации комплекса конъюгат-белок CD30 (ADC-CD30), который перемещается в лизосомный отдел клетки. Внутри клетки в процессе протеолитического расщепления выделяется монометил ауристатин Е (ММАЭ) – единственное активное соединение. Связывание MMAE с тубулином приводит к разрыву микротубулярной сетки внутри клетки, индуцирует остановку клеточного цикла и приводит к апоптозу (гибели) CD30-положительной опухолевой клетки.

При классической лимфоме Ходжкина (ЛХ), системной анапластической крупноклеточной лимфоме и подтипах кожной Т-клеточной лимфомы (включая грибовидный микоз и первичную анапластическую крупноклеточную лимфому кожи) на поверхности опухолевых клеток экспрессируется антиген CD3. Экспрессия не зависит от стадии заболевания, линии терапии или трансплантационного статуса. В результате CD30 является мишенью для терапевтического вмешательства. Через направленный на CD30 механизм действия брентуксимаба ведотин способен преодолевать резистентность к химиотерапии, поскольку CD30 постоянно экспрессируется у пациентов, рефрактерных многокомпонентной химиотерапии, независимо от предыдущего трансплантационного статуса. Направлен на CD30 механизм действия брентуксимаба ведотина, постоянная экспрессия CD30 при классической ЛХ, системной анапластической крупноклеточной лимфоме и CD30-положительной кожной Т-клеточной лимфоме, терапевтические характеристики и клинические данные относительно CD30-положительных злокачественных заболеваний. данного лекарственного средства пациентам с рецидивной и рефрактерной формой классической ЛБ и системной анапластической крупноклеточной лимфомы, с предварительной аутологической трансплантацией стволовых клеток или без таковой.

Не исключается и роль других функций, ассоциированных с антителом, в механизме действия.

Фармакодинамика

Кардиоэлектрофизиология. В рамках первой фазы несравнимого открытого многоцентрового исследования кардиологической безопасности проанализированы данные по 46 пациентам из 52 с CD30-положительными злокачественными гематологическими опухолями, получавшими брентуксимабу ведотин (1,8 мг/кг) каждые 3 недели. Главной целью исследования было оценить влияние брентуксимаба ведотина на кардио-вентрикулярную реполяризацию и проанализировать отклонение интервала QTc от базовых значений в разные моменты времени в 1 цикле.

Эти данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимого удлинения интервала QT в связи с назначением пациентам с CD30-положительными злокачественными образованиями брентуксимаба ведотина в дозе 1,8 мг/кг каждые 3.

Фармакокинетика

Монотерапия.

Фармакокинетические характеристики брентуксимаба ведотина исследовали и оценивали в ходе 1-й фазы и путем проведения популяционного анализа фармакокинетики с участием 314 пациентов. В ходе клинических исследований брентуксимаба ведотин вводили внутривенно.

Максимальные концентрации брентуксимаба ведотина наблюдались в основном в конце введения инфузии или в выборочные временные точки ближе к окончанию введения инфузии. Быстрое уменьшение концентрации в плазме крови наблюдалось во время конечного периода полувыведения около 4–6 дней. Концентрация препарата прямо пропорционально зависит от дозы. Минимальное накопление или его отсутствие характерно при введении многократных доз с интервалом в три недели, что совпадало с конечным периодом полувыведения. Типичная максимальная концентрация и AUC после однократного введения 1,8 мг/кг в 1-й фазе исследования составляли около 31,98 мкг/мл и 79,41 мкг/мл в день соответственно.

MMAE является основным метаболитом брентуксимаба ведотина. Средняя максимальная концентрация, AUC и достижение максимальной концентрации (Tmax) MMAE после однократного введения дозы 1,8 мг/кг в 1-й фазе исследования составляли около 4,97 нг/мл, 37,03 нг/мл в день и 2, 09 дня соответственно. Концентрация MMAE снизилась после введения многократных доз брентуксимаба ведотина до 50–80% концентрации первой дозы и наблюдалась на том же уровне при введении следующих доз. MMAE в дальнейшем главным образом метаболизируется в равной степени мощного метаболита, однако его экспозиция на порядок ниже, чем у MMAE. Поэтому наличие существенного влияния на системное действие MMAE маловероятно. В первом цикле более высокая концентрация MMAE коррелировала с абсолютным уменьшением количества нейтрофилов.

Комбинированная терапия.

Фармакокинетические характеристики ^{Адцетриса} при применении в комбинации с AVD оценивали в одном исследовании фазы 3 по данным 661 пациента. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетические характеристики препарата ^{Адцетрис} при введении в комбинации с AVD соответствовали таковым при изолированном применении.

После многократных внутривенных инфузий брентуксимаба ведотина в дозе 1,2 мг/кг с интервалом в две недели максимальную концентрацию конъюгата в сыворотке крови наблюдали ближе к завершению инфузии, а выведение происходило с мультиэкспоненциальным снижением значения t1/2z в течение примерно 4–5 дней. Максимальную концентрацию MMAE в плазме крови наблюдали через 2 дня после завершения инфузии, выявлено моноэкспоненциальное снижение значения t1/2z в течение примерно 3–4 дней.

После многократных внутривенных инфузий брентуксимаба ведотина в дозе 1,2 мг/кг с интервалом в две недели минимальная концентрация конъюгата и ММАЭ в состоянии динамического равновесия была достигнута в третьем цикле. После достижения состояния динамического равновесия ФК характеристики конъюгата, вероятно, не изменяются. Содержание конъюгата в результате накопления (по результатам оценки значения AUC14D в период проведения циклов 1 и 3) увеличивалось в 1,27 раза. Показатели экспозиции ММАЭ (по результатам оценки значения AUC14D в период проведения циклов 1 и 3) снижались со временем примерно на 50%.

Фармакокинетические характеристики препарата ^{Адцетрис} при применении в комбинации с СНС оценивали в одном исследовании фазы 3 по данным 223 пациентов (SGN35-014). После многократных внутривенных инфузий ^{Адцетриса} в дозе 1,8 мг/кг каждые три недели фармакокинетические характеристики конъюгата и ММАЭ были подобными таковым при монотерапии.

Деление. В ходе исследований in vitro связывание MMAE с белками плазмы крови составляло 68-82%. Очень маловероятно, что MMAE будет вытеснять препараты с высокой степенью связывания с белками плазмы крови или вытесняться такими препаратами. В ходе исследований in vitro MMAE выступал в качестве субстрата и не ингибировал гликопротеин P-gp при концентрациях, близких к клиническим.

У пациентов средний объем распределения в стабильном состоянии составлял около 6–10 л для конъюгата антител с лекарственным средством. По результатам популяционного анализа фармакокинетики типичный предполагаемый объем распределения (объем распределения и максимальный объем распределения) MMAE составлял 7,37 л и 36,4 л соответственно.

Метаболизм . Ожидается, что брентуксимабу ведотин подвергается катаболизму как белок к отдельным аминокислотам, которые выводятся из организма или используются для новых белков. Исследования in vivo на животных и с участием добровольцев подтвердили, что лишь незначительная часть MMAE, высвобожденная из брентуксимаба ведотина, подвергается метаболизму. Уровень метаболитов MMAE не измерялся в плазме крови. По результатам in vitro по меньшей мере один метаболит MMAE активен.

MMAE является субстратом фермента CYP3A4 и, возможно, CYP2D6. По данным in vitro метаболизм MMAE осуществляется главным образом путем окисления ферментом CYP3A4/5. Исследование in vitro микросом печени показало, что MMAE ингибирует только CYP3A4/5 при значительно более высоких концентрациях, чем достигаемые при клиническом применении. MMAE не ингибирует другие изоферменты.

MMAE не тормозил главные изоэнзимы CYP450 в первичных культурах гепатоцитов.

Вывод. Конъюгат антител с лекарственным средством подвергается катаболизму и выводится из организма. При этом типичный клиренс составляет около 1,457 л/сутки, период полувыведения составляет 4–6 дней. Выведение MMAE из организма ограничивалось скоростью высвобождения MMAE из конъюгата. При этом типичный клиренс MMAE составил около 19,99 л/сутки, а период полувыведения составляет 3–4 дня. Выведение препарата из организма исследовали при участии пациентов, получавших брентуксимаб ведотин в дозе 1,8 мг/кг. Около 24% общего количества MMAE, введенного в состав конъюгата во время инфузии брентуксимаба ведотина, было обнаружено в моче и кале через неделю после введения. При этом около 72% MMAE обнаружено в кале. В моче обнаружено меньшее количество MMAE (28%).

Фармакокинетика в отдельных группах больных.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что базовая концентрация альбумина в плазме крови оказывает значительное влияние на клиренс MMAE. Анализ установил, что клиренс MMAE в два раза ниже у пациентов с низкой концентрацией альбумина в плазме крови (3,0 г/дл) по сравнению с таким у пациентов, у которых концентрация альбумина в плазме крови находится в пределах нормы.

Печеночная недостаточность . Проведены исследования фармакокинетики брентуксимаба ведотина и ММАЭ после применения лекарственного средства ^{Адцетрис} в дозе 1,2 мг/кг у пациентов с легким (класс А по шкале Чайлда-Пью; 1 пациент), умеренным (класс B по шкале Чайлда-П' 5, 5 пациентов) и тяжелой (класс C по шкале Чайлда-Пью; 1 пациент) степенью печеночной недостаточности. Экспозиция MMAE увеличилась примерно в 2,3 раза у пациентов с нарушением функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Почечная недостаточность . Проведены исследования фармакокинетики брентуксимаба ведотина и ММАЭ после применения ^{Адцетриса} в дозе 1,2 мг/кг у пациентов с легкой (4 пациента), умеренной (3 пациента) и тяжелой (3 пациента) степенью почечной недостаточности. Экспозиция MMAE увеличилась примерно в 1,9 раза у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина)

Указанное влияние на пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не наблюдалось.

Пациенты пожилого возраста. Популяционную фармакокинетику брентуксимаба ведотина изучали в нескольких исследованиях, включая данные 380 пациентов в возрасте до 87 лет (34 пациента в возрасте от 65 до 75 лет и 17 пациентов старше 75 лет). Исследованное влияние возраста на фармакокинетику не было значимой ковариатой (см. «Способ применения и дозы»).

Дети.

В фазе 1/2 клинического исследования с участием 36 педиатрических пациентов (7–17 лет) с рецидивной или рефрактерной формой ЛБ и системной анапластической крупноклеточной лимфомой (дети 7–11 лет, n = 12 и подростки в возрасте от 12 до 17 лет) = 24), изучали фармакокинетику конъюгата антитела с лекарственным средством и монометил ауристатина Е (брентуксимаба ведотина) после 30-минутной внутривенной инфузии в дозе 1,4 мг/кг или 1,8 мг/кг каждые 3 недели (см. Фармакологические свойства»). Максимальная концентрация в плазме (Cmax) конъюгата антитела с лекарственным средством, как правило, наблюдалась в конце инфузии или при отборе проб, ближайших к концу инфузии. Было показано многоэкспоненциальное снижение концентрации антитела конъюгата с лекарственным средством в сыворотке крови в конечный период полувыведения, примерно от 4 до 5 дней. Экспозиция была примерно дозозависимой с тенденцией, которая наблюдалась при более низких уровнях конъюгата антитела с лекарственным средством у пациентов помладше с меньшей массой тела. Медиана AUC конъюгата антитела с лекарственным средством у детей и подростков в данном исследовании была примерно на 14% и 3% ниже соответственно, чем у взрослых пациентов, тогда как экспозиция монометила ауристатина Е была на 53% ниже и на 13% выше соответственно, чем у взрослых пациентов. Медиана максимальной концентрации в плазме (Cmax) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) конъюгата антитела с лекарственным средством после однократной дозы 1,8 мг/кг составляли 29,8 мкг/мл и 67,9 мкг*сут/мл соответственно пациентов в возрасте max), площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и время достижения максимальной концентрации (Тmax) монометила ауристатина Е после однократной дозы 1,8 мг/кг составляли 3,73 нг/мл, 17,3 нг*сут/мл и 1 ,92 суток, соответственно, у больных

Показания

^{Адцетрис}Показан для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченной CD30-положительной лимфомой Ходжкина IV стадии в комбинации с доксорубицином, винбластином и дакарбазином (AVD) (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

^{Адцетрис}Показан для лечения взрослых пациентов с CD30-положительной лимфомой Ходжкина при наличии повышенного риска рецидива или прогрессирования заболевания после аутологической трансплантации стволовых клеток (см. раздел «Фармакодинамика»).

^{Адцетрис}Показан для лечения взрослых пациентов с рецидивной или рефрактерной формой CD30-положительной лимфомы Ходжкина:

- после аутологической трансплантации стволовых клеток;

- после двух предыдущих линий терапии, если аутологическая трансплантация стволовых клеток или полихимиотерапия не рассматривается как лечебная опция.

^{Адцетрис}В комбинации с циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (СНС) показан для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной системной анапластической крупноклеточной лимфомой (sALCL) (см. раздел «Фармакодинамика»).

^{Адцетрис}Показан для лечения взрослых пациентов с рецидивной или рефрактерной системной анапластической крупноклеточной лимфомой (sALCL).

^{Адцетрис}Показан для лечения взрослых пациентов с CD30-положительной Т-клеточной лимфомой кожи после по меньшей мере 1 курса предварительной системной терапии (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или другим компонентам препарата.

Одновременное применение брентуксимаба ведотина с блеомицином приводит к развитию легочной токсичности (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, которые метаболизируются с помощью фермента CYP3A4 (взаимодействие с ингибиторами/индукторами CYP3A4).

Одновременное применение брентуксимаба ведотина с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4 и гликопротеина P-gp привело к усилению действия антимикротубульного агента MMAE примерно на 73% и не повлияло на концентрацию брентуксимаба ведотина в плазме крови. Таким образом, при одновременном применении брентуксимаба ведотина с сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp возрастает риск возникновения нейтропении. В случае развития нейтропении см. табл. 1 и 2 (раздел «Способ применения и дозы»).

Применение брентуксимаба ведотина в сочетании с рифампицином, мощным индуктором CYP3A4, не повлияло на концентрацию брентуксимаба ведотина в плазме крови. Несмотря на ограниченное количество фармакокинетических данных, совместное применение препарата с рифампицином приводит к снижению концентрации метаболитов MMAE, которые можно изучить в плазме крови.

Одновременное применение мидазолама (субстрат CYP3A4) и брентуксимаба ведотина не повлияло на метаболизм мидазолама. Поэтому не ожидается, что брентуксимаба ведотин будет влиять на действие лекарственных средств, метаболизирующихся с участием изоферментов CYP3A4.

Доксорубицин, винбластин и дакарбазин (AVD)

Фармакокинетические характеристики конъюгат антител (ADС) и MMAE в сыворотке и плазме соответственно после введения брентуксимаба ведотина в комбинации с AVD были сходны с таковыми при монотерапии.

Одновременное применение брентуксимаба ведотина не влияет на экспозицию AVD в плазме крови.

Циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (СНС)

Фармакокинетические характеристики АСС и MMAE в сыворотке и плазме крови соответственно после применения брентуксимаба ведотина в комбинации с СНС были сходными с таковыми при монотерапии.

Одновременное применение брентуксимаба ведотина не влияет на экспозицию CHP в плазме крови.

Блеомицин

Официальные исследования взаимодействия брентуксимаба ведотина и блеомицина (Б) не проводились. В фазе I исследований подбора дозы и оценки безопасности (SGN35-009) неприемлемая легочная токсичность (в том числе 2 летальных исхода) наблюдалась у 11 из 25 пациентов (44%), получавших брентуксимаба ведотин плюс ABVD. Не сообщалось о легочной токсичности или летальных случаях при применении брентуксимаба ведотина + AVD. Поэтому одновременное применение ^{Адцетриса} и блеомицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Особенности применения

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Лечение брентуксимабом ведотином может вызвать реактивацию вируса JC (вирус Джона Канингема), который влечет за собой развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) и может привести к летальным исходам. Возникновение ПМЛ наблюдалось у пациентов, получавших этот препарат после многократного прохождения предварительно курсов химиотерапии. ПМЛ – это редкое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, которое возникает в результате реактивации латентного вируса JC и часто имеет летальное последствие.

За пациентами необходимо внимательно наблюдать с целью выявления любых новых или обострения уже имеющихся неврологических, когнитивных или поведенческих проявлений или симптомов, свидетельствующих о ПМЛ. Лечение брентуксимабом ведотином следует приостановить при подозрении на ПМЛ. Для подтверждения диагноза ПМЛ необходима консультация невролога, проведение магнитно-резонансной томографии мозга с введением гадолиния и анализ спинномозговой жидкости ДНК вируса JC методом полимеразной цепной реакции или получения подтверждения наличия вируса JC в материале после биопсии мозга. Отрицательный результат полимеразной цепной реакции в отношении вируса JC не исключает возможности заболевания ПМЛ. Следует провести дополнительное обследование, если невозможно установить альтернативный диагноз. При подтверждении диагноза ПМЛ следует окончательно прекратить лечение брентуксимабом ведотином.

Врач должен уделить особое внимание симптомам, указывающим ПМЛ, на которые пациент может не обращать внимания (например, неврологические, когнитивные или психиатрические симптомы).

Панкреатит.

Наблюдалось развитие острого панкреатита у пациентов при применении брентуксимаба ведотина. Сообщалось о летальных случаях.

В течение лечения пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача на случай возникновения боли в животе, который только что появился или усилился - что может быть признаком развития острого панкреатита.

Оценка состояния пациента может включать физикальное обследование, лабораторное определение уровней амилазы и липазы в сыворотке крови, визуализацию органов брюшной полости, например с помощью ультразвука и другие соответствующие диагностические исследования. Лечение брентуксимабом ведотином следует приостановить при любом подозрении на острый панкреатит. При подтверждении диагноза острого панкреатита применение брентуксимаба ведотина следует прекратить.

Легочная токсичность.

При применении брентуксимаба ведотина сообщалось о случаях развития легочной токсичности, включая пневмонит, интерстициальные заболевания легких и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), с летальным исходом в некоторых случаях. Несмотря на то, что не была установлена причинно-следственная связь с применением препарата, нельзя исключать риск развития легочной токсичности. В случае возникновения новых или усугубления имеющихся легочных симптомов (например, кашель, одышка), необходимо провести немедленную диагностическую оценку и лечение пациентов. Следует рассмотреть возможность приостановки применения брентуксимаба ведотина во время диагностики и симптоматического улучшения.

Тяжелые и оппортунистические инфекции.

У пациентов, которым вводили брентуксимаба ведотин, зафиксированы случаи тяжелых инфекций, таких как пневмония, стафилококковая бактериемия, сепсис/септический шок (включая летальные случаи), опоясывающий лишай, реактивация цитомегаловирусной инфекции и пневмония. В течение лечения пациенты должны находиться под наблюдением врача на случай возникновения тяжелых и оппортунистических инфекций.

Реакции на инфузию.

Наблюдались реакции как при проведении инфузии, так и после ее завершения, в том числе случаи анафилаксии.

Во время проведения и после завершения инфузии пациенты должны находиться под наблюдением врача. При возникновении анафилаксии введение брентуксимаба ведотина следует немедленно прекратить и назначить необходимый курс медикаментозного лечения.

При возникновении реакции на инфузию введение препарата следует приостановить и провести соответствующие медицинские процедуры. После исчезновения симптомов инфузию можно восстановить, медленно вводя препарат. Если у пациентов ранее наблюдались реакции на инфузии, перед последующим введением препарата необходимо провести премедикацию, предусматривающую применение парацетамола, антигистаминных средств и кортикостероидов.

Реакции на инфузию проявляются чаще и сильнее у пациентов с антителами к брентуксимабу ведотина (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром лизиса опухоли.

При применении брентуксимаба ведотина сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли (СЛП). В зоне риска возникновения синдрома лизиса опухоли пациенты с высокой опухолевой нагрузкой, опухоли которых быстро увеличиваются. Такие пациенты должны находиться под наблюдением врача и получать лечение с использованием ведущих медицинских практик. Лечение СЛП может включать в себя проведение интенсивной гидратации, наблюдение за функцией почек, коррекцией электролитных нарушений, лечением гиперурикемии и применением поддерживающей терапии.

Периферическая нейропатия.

Лечение брентуксимабом ведотином может вызвать периферическую нейропатию (сенсорную и моторную). Периферическая нейропатия, обычно вызванная кумулятивным действием препарата, обратима в большинстве случаев.

В клинических испытаниях у большинства пациентов наблюдалось улучшение или исчезновение симптомов (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты должны находиться под наблюдением врача с целью своевременного выявления симптомов нейропатии, таких как гипестезия, гиперестезия, парестезия, дискомфорт, жжение, нейропатическая боль или слабость. В случае возникновения или обострения периферической нейропатии необходимо приостановить лечение и уменьшить дозу или полностью прекратить лечение (см. «Способ применения и дозы»).

Гематотоксичность.

Брентуксимабу ведотин может вызвать анемию 3 или 4 степени тяжести, тромбоцитопению и длительную нейтропению (более 1 недели) 3 или 4 степени тяжести. Перед каждым введением дозы необходимо проводить развернутый анализ крови. При возникновении нейтропении 3 или 4 степени. См. раздел «Способ применения и дозы».

Фебрильная нейтропения.

Лечение брентуксимабом ведотином может сопровождаться фебрильной нейтропенией (лихорадка неизвестного происхождения без клинического или микробиологического подтверждения инфекции, абсолютное количество нейтрофилов 9/л, температура ≥ 38,5 °C). Перед каждым введением дозы необходимо проводить развернутый анализ крови. В случае возникновения фебрильной нейтропении пациенты должны находиться под наблюдением врача на случай развития лихорадки и получать лечение с использованием ведущих медицинских практик.

При проведении комбинированной терапии по AVD или CHP пожилой возраст является фактором риска развития фебрильной нейтропении. При применении брентуксимаба ведотина в комбинации с AVD или CHP рекомендуется проводить первичную профилактику гранулоцитарным колониестимулирующим фактором роста (Г-КСФ) всем пациентам независимо от возраста, начиная с первой дозы.

Синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Были зарегистрированы случаи синдрома Стивенса Джонсона (СДС) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН) при применении брентуксимаба ведотина. Были зарегистрированы летальные случаи.

При возникновении СДС или ТЭН применение брентуксимаба ведотина следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта.

У пациентов, которым применяли брентуксимаба ведотин, наблюдались осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая непроходимость кишечника, илеус, энтероколит, нейтропенический колит, эрозию, язву, перфорацию и кровотечение с летальным исходом в некоторых случаях. При появлении осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта или ухудшении симптомов необходимо немедленно провести диагностическое исследование и назначить соответствующее лечение.

Гепатотоксичность.

Сообщалось о развитии гепатотоксичности, проявляющейся повышением уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Также сообщалось о тяжелых случаях гепатотоксичности, включая летальные исходы. Имеющиеся заболевания печени, сопутствующие заболевания и совместное применение лекарственных средств повышают риск развития гепатотоксичности. Следует проводить мониторинг функции печени до начала лечения препаратом, а также при лечении брентуксимабом ведотином. При развитии гепатотоксичности следует отсрочить лечение, изменить дозировку или прекратить применение брентуксимаба ведотина.

Гипергликемия.

Известны случаи развития гипергликемии во время проведения клинических исследований с участием пациентов с повышенным индексом массы тела, сахарным диабетом в анамнезе или без такового. Однако необходимо внимательно следить за уровнем глюкозы в сыворотке крови, если пациент страдает гипергликемией. Следует назначить соответствующие антидиабетические препараты.

Почечная и печеночная недостаточность.

Недостаточно информации о лечении препаратом пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Согласно имеющимся данным, на клиренс MMAE может влиять почечная недостаточность тяжелой степени, печеночная недостаточность, а также низкая концентрация альбумина в плазме крови.

CD30-положительная Т-клеточная лимфома кожи.

Степень эффекта лечения подтипов CD30-положительной Т-клеточной лимфомы кожи (ТКЛЖ), кроме грибовидного микоза и первичной анапластической крупноклеточной лимфомы кожи, не определена из-за отсутствия доказательств высокого уровня. В двух сравнительных исследованиях 2-й фазы была продемонстрирована активность брентуксимаба ведотина при таких подтипах, как синдром Сезари, лимфоматоидный папулез и ТКЛЖ смешанной гистологии. Это позволяет предположить, что данные по эффективности и безопасности можно экстраполировать на другие подтипы CD30+ ТКЛЖ.

Тем не менее, препарат брентуксимаб ведотин следует с осторожностью применять другим пациентам с CD30+ ШТКЛ и только после тщательной оценки потенциального риска и пользы от терапии препаратом, принимая во внимание индивидуальные особенности.

Содержимое натрия во вспомогательных веществах.

Каждый флакон содержит примерно 13,2 мг натрия, что необходимо учитывать при лечении пациентов, соблюдающих диету с низким содержанием соли.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять два независимых эффективных средства контрацепции в период лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения.

Беременность.

Данных по применению брентуксимаба ведотина беременным нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Брентуксимаб ведотин не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения препарата в период беременности пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

См. раздел раздел «Фертильность» ниже по поводу оговорок для женщин, партнеры мужчины которых лечатся брентуксимабом ведотином.

Период кормления грудью.

Данных по поводу проникновения брентуксимаба ведотина или его метаболитов в грудное молоко человека нет.

Поэтому нельзя исключать риск для грудных детей.

Решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от лечения данным препаратом принимают с учетом потенциального риска кормления грудью для ребенка и пользы от терапии препаратом для женщины.

Фертильность.

По данным доклинических исследований, лечение брентуксимабом ведотином приводит к токсическому поражению яичек и может привести к нарушению фертильности мужчин. Исследования также показали, что MMAE обладает анеугонными свойствами. Перед началом лечения данным препаратом мужчинам рекомендуется заморозить образцы спермы для их хранения. Мужчинам не рекомендуется начинать ребенка во время лечения данным препаратом и в течение 6 месяцев после введения последней дозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Брентуксимабу ведотин может оказывать незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Брентуксимаб ведотин следует применять только под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Дозировка

Ранее нелеченая ЛХ

Рекомендуемая доза в комбинации с химиотерапией (доксорубицин (A), винбластин (V) и дакарбазин (D) (AVD)) составляет 1,2 мг/кг, которую следует вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью свыше 30 минут в день 1 и 15 каждого 28 -дневного цикла, в целом, в течение 6 циклов (см. раздел «Фармакодинамика»)

Первичная профилактика стимулирующим фактором роста (G-CSF), рекомендованная всем пациентам с ранее нелеченной ЛБ, получающим комбинированное лечение, начиная с первой дозы (см. «Особенности применения»).

Следует внимательно ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению лекарственных средств на химиотерапевтические препараты, которые применяют одновременно с препаратом ^{Адцетрис} у пациентов с ранее нелеченной ЛБ.

ЛБ с повышенным риском рецидива или прогрессирования

Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг/кг, которую вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью более 30 минут каждые 3 недели.

Терапию с применением препарата ^{Адцетрис} следует начинать после выздоровления после АТСК, на основании клинической оценки. Такие пациенты должны получать до 16 циклов терапии (см. раздел Фармакодинамика).

Рецидивирующая или рефрактерная ЛХ

Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг/кг, которую вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью более 30 минут каждые 3 недели.

Рекомендуемая начальная доза для повторного лечения пациентов, у которых ранее был ответ на терапию ^{Адцетрисом} , составляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии продолжительностью свыше 30 минут каждые 3 недели. Альтернативно, терапию можно начинать с последней переносимой дозы (см. раздел Фармакодинамика).

Лечение следует продолжать до прогрессирования болезни или развития недопустимой токсичности (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты, достигшие стабилизации заболевания или лучшего ответа, должны получить от минимум 8 циклов до максимум 16 циклов лечения (примерно в течение одного года) (см. раздел Фармакодинамика).

Ранее не лечена системная анапластическая крупноклеточная лимфома (sALCL).

Рекомендуемая доза в сочетании с химиотерапией (циклофосфамид [C], доксорубицин [H] и преднизон [P] [CHP]) составляет 1,8 мг/кг, которую следует вводить в виде внутривенной инфузии продолжительностью более 30 минут каждые 3 недели в течение 6– 8 циклов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Предварительная профилактика с применением Г-КСФ рекомендована всем пациентам с ранее не леченной системной анапластической крупноклеточной лимфомой (sALCL ) , получающим комбинированную терапию, начиная с первой дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Следует ознакомиться с краткой характеристикой химиотерапевтических препаратов, применяемых в комбинации с препаратом ^{Адцетрис} пациентам с ранее не леченной системной анапластической крупноклеточной лимфомой (sALCL ) .

Рецидивирующая или рефрактерная системная анапластическая крупноклеточная лимфома (sALCL).

Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг/кг, которую вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью более 30 минут каждые 3 недели.

Рекомендуемая начальная доза для повторного лечения пациентов, у которых ранее был ответ на терапию ^{Адцетрисом} , составляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии продолжительностью свыше 30 минут каждые 3 недели. Альтернативно, терапию можно начинать с последней переносимой дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение следует продолжать до прогрессирования болезни или развития недопустимой токсичности (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты, достигшие стабилизации заболевания или лучшего ответа, должны получить от минимум 8 циклов до максимум 16 циклов лечения (примерно в течение одного года) (см. раздел Фармакодинамика).

ТКЛШ

Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг/кг, которую вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью более 30 минут каждые 3 недели.

Пациенты с ШТКЛ должны получить до 16 циклов лечения (см. раздел «Фармакодинамика»).

Общие

Если вес тела пациента превышает 100 кг, для расчета дозы следует учитывать показатель 100 кг (см. раздел «Особенности применения»).

Перед каждым введением дозы препарата следует проводить развернутый анализ крови (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты должны находиться под наблюдением врача во время и после введения препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Корректировка дозы

Нейтропения

В случае развития нейтропении при лечении следует отсрочить введение дозы. Рекомендации по соответствующей дозировке при монотерапии и комбинированной терапии приведены в Таблице 1 и Таблице 2 соответственно (см. также раздел «Особенности применения»).

Таблица 1

Рекомендации по дозировке при развитии нейтропении на фоне монотерапии

Степень тяжести нейтропении (проявления и симптомы [извлечение из общих терминологических критериев для нежелательных явлений a ])	Коррекция режима дозировки
Степень 1 ( 1500/мм 3 , 9/л) или Степень 2 (3, 9/л)	Продолжать лечение без коррекции режима дозировки
Степень 3 (3, 9/л) или Степень 4 (3, 9/л)	Отложить введение дозы на время, необходимое для того, чтобы показатели токсичности снизились до степени 2 или базового уровня. Продолжить лечение в соответствии с предварительно назначенным режимом дозирования б . Учесть поддержание фактором роста (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) в последующих циклах лечения пациентов с нейтропенией 3 или 4 степени.

^А Степени тяжести нейтропении приведены в соответствии с общими терминологическими критериями для нежелательных явлений (версия 3), разработанных Национальным институтом рака; см. Нейтрофилы/гранулоциты; НМН = нижняя граница нормы.

^Б Пациенты с лимфопенией 3 или 4 степени могут продолжать лечение без перерыва.

Таблица 2

Рекомендации по дозировке при развитии нейтропении на фоне комбинированной терапии

Степень тяжести нейтропении (признаки и симптомы [извлечение из общих терминологических критериев для нежелательных явлений a ])	Коррекция режима дозировки
Степень 1 (3 9/л) или Степень 2 (3 9/л) Степень 3 (3 9/л) или Степень 4 (3 9/л)	Первичная профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором роста рекомендована всем пациентам, получающим комбинированную терапию, начиная с первой дозы. Продолжать терапию такой же дозой и по той же схеме лечения.

Степени тяжести нейтропении приведены в соответствии с общими терминологическими критериями для нежелательных явлений (версия 3), разработанных Национальным институтом рака; см. Нейтрофилы/гранулоциты; НМН = нижняя граница нормы.

Периферическая нейропатия

Рекомендации по дозировке при проведении монотерапии или комбинированной терапии при появлении или обострении периферической сенсорной или моторной нейропатии приведены в Таблице 3 и 4, соответственно (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 3

Рекомендации по дозировке в случае развития или обострения периферической сенсорной или моторной нейропатии при монотерапии

Тяжесть периферической сенсорной или моторной нейропатии (признаки и симптомы [извлечение из CTCAEa])	Коррекция дозы и режима применения
Степень 1 (парестезия и/или потеря рефлексов без потери функций)	Продолжать терапию такой же дозой и по той же схеме лечения.
Степень 2 (ухудшение функции без влияния на способность осуществлять повседневную деятельность)	Отложить введение следующей дозы до снижения показателей токсичности до ≤1 степени или уровня до начала лечения, в дальнейшем продолжать терапию пониженной дозой, от 1,2 мг/кг до максимально 120 мг каждые 3 недели.
Степень 3 (ограничение возможности осуществлять повседневную деятельность)	Отложить введение следующей дозы до снижения показателей токсичности до ≤1 степени или уровня до начала лечения, в дальнейшем продолжать терапию пониженной дозой, от 1,2 мг/кг до максимально 120 мг каждые 3 недели.
Степень 4 (сенсорная нейропатия с потерей трудоспособности или моторная нейропатия, которая угрожает жизни или приводит к паралича)	Прекратить лечение.

a. Оценка основывается на общих терминологических критериях оценки нежелательных явлений (СТСАЭ), ред. 3.0, Национальный институт рака (NCI); см. нейропатия: проворная; нейропатия: сенсорная; и нейропатическая боль.

Таблица 4

Рекомендации по дозировке в случае развития впервые или обострение периферической сенсорной или моторной нейропатии при получении комбинированной терапии

Комбинированная терапия с AVD	Комбинированная терапия с CHP
Тяжесть периферической сенсорной или моторной нейропатии (признаки и симптомы [извлечение из CTCAEa])	Коррекция дозы и режима применения	Коррекция дозы и режима применения
Степень 1 (парестезия и/или потеря рефлексов без потери функций)	Продолжать терапию такой же дозой и по той же схеме лечения.	Продолжать терапию такой же дозой и по той же схеме лечения.
Степень 2 (ухудшение функции без влияния на способность осуществлять повседневную деятельность)	Уменьшить дозу до 0,9 мг/кг до максимальной 90 мг каждые 2 недели.	Сенсорная нейропатия : продолжать терапию такой же дозой. Моторная нейропатия : снизить дозу до 1,2 мг/кг, до максимальной 120 мг, каждые 3 недели.
Степень 3 (ограничение возможности осуществлять повседневную деятельность)	Отсрочить дальнейшее введение препарата Адцетрис , пока токсичность не снизится до ≤ 2 степени, в дальнейшем вводить в пониженной дозе по 0,9 мг/кг, но не более 90 мг, через каждые две недели.	Сенсорная нейропатия : снизить дозу до 1,2 мг/кг, но не более 120 мг, которую следует вводить каждые три недели. Моторная нейропатия : отменить дальнейшую терапию.
Степень 4 (сенсорная нейропатия с потерей трудоспособности или моторная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу)	Прекратить лечение.	Прекратить лечение.

a. Оценка основывается на общих терминологических критериях оценки нежелательных явлений (СТСАЭ), ред. 4.03, Национальный институт рака (NCI); см. нейропатия: проворная; нейропатия: сенсорная; и нейропатическая боль.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек и печени

Комбинированная терапия

Необходим тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушением функции почек развития побочных реакций. Отсутствует опыт применения препарата ^{Адцетрис} в клинических исследованиях в комбинации с химиотерапией для лечения пациентов с нарушением функции почек и уровнем креатинина в сыворотке крови ≥2,0 мг/дл и/или с клиренсом креатинина или рассчитанным клиренсом креатинина ≤40 мл/мин. Следует избегать применения ^{Адцетриса} в комбинации с химиотерапией пациентам с тяжелым нарушением функции почек.

Необходим тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушением функции печени по развитию побочных реакций. Рекомендованная начальная доза для пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести, получающих ^{Адцетрис} в комбинации с AVD, составляет 0,9 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 2 недели. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести, получающих ^{Адцетрис} в комбинации с CHP, составляет 1,2 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 2 недели. Отсутствует опыт применения препарата ^{Адцетрис} в клинических исследованиях в комбинации с химиотерапией для лечения пациентов с нарушением функции печени, с уровнем общего билирубина, который в >1,5 раз превышает верхнюю границу нормы (ВМН) (если причиной не является синдром Гилберта), или уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) в >3 раза выше ВМН или >5 раз выше ВМН, если такое повышение не вызвано ЛБ печени. Следует избегать применения ^{Адцетриса} в комбинации с химиотерапией у пациентов с умеренной и тяжелой формой нарушения функции печени.

Монотерапия

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек составляет 1,2 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Необходим тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушением функции почек развития побочных реакций (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции печени составляет 1,2 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Необходим тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушением функции печени по поводу развития побочных реакций (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

Рекомендации по режиму дозирования для пациентов в возрасте 65 лет и старше такие же, как для взрослых. Имеющиеся данные приведены в разделах «Фармакокинетика», «Фармакодинамика», «Побочные реакции».

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность применения ^{Адцетриса} у детей и подростков до 18 лет еще не установлена (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).

В доклинических исследованиях наблюдались случаи истощения вилочковой железы.

Способ применения и дозы

Рекомендуемую дозу ^{Адцетриса} вводить в течение 30 минут.

Необходимо рассмотреть процедуры правильного применения и обращения с использованными противоопухолевыми препаратами.

Необходимо соблюдать надлежащую асептику при использовании этого лекарственного средства.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий.

Набрать необходимую дозу ^{Адцетриса} с флакона или флаконов и ввести ее в инфузионный пакет с 9 мг/мл (0,9%) раствором хлорида натрия для достижения конечной концентрации ^{Адцетриса} 0,4–1,2 мг/мл. Рекомендуемый объем растворителя – 150 мл. Также разведенный препарат ^{Адцетрис} можно разбавлять в 5% растворе декстрозы или лактатном растворе Рингера для инъекций.

Осторожно переверните пакет для инфузий, чтобы смешать разбавленный раствор ^{Адцетриса} .

Не встряхивать .

После забора раствора остатки вещества во флаконе необходимо утилизировать в соответствии с требованиями местного законодательства.

Не следует добавлять какие-либо другие лекарственные средства к раствору для инфузий ^{Адцетриса} или к системе для внутривенного вливания. Систему после введения следует промыть 9 мг/мл (0,9%) раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы или лактатным раствором Рингера для инъекций.

Сразу после разведения ввести раствор ^{Адцетриса} с рекомендуемой скоростью. Возможно временное хранение разбавленного раствора (не более 24 часов с момента приготовления).

Запрещается вводить брентуксимабу ведотин внутривенно струйно. Брентуксимабу ведотин вводить с помощью отдельной внутривенной капельницы без добавления других лекарственных препаратов.

Лекарственное средство ^{Адцетрис} предназначено для одноразового использования.

При утилизации противораковых препаратов следует соблюдать соответствующие утвержденные процедуры. При использовании данного препарата необходимо строго соблюдать асептические условия.

Расчет дозировки.

Общую дозу ^{Адцетриса} (мл) для дальнейшего разведения рассчитывать следующим образом:

доза Адцетриса (мг/кг) × масса тела пациента (кг) концентрация разбавленного содержимого флакона (5 мг/мл)

=

Общая доза Адцетриса (мл) для дальнейшего разведения

Примечание. Если масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета дозы следует брать показатель 100 кг. Максимальная рекомендуемая дозировка составляет 180 мг.

Количество флаконов препарата ^{Адцетрис} рассчитывать следующим образом:

Общая доза препарата Адцетрис^® (мл) для последующего Необходимое количество флаконов препарата

Разведение = Адцетрис^®

Общий объем флакона (10 мл/флакон)

Таблица 5: образец расчета для пациентов с массой тела 60-120 кг, рекомендованная доза для которых составляет 1,8 мг/кг.

Масса тела пациента (кг)	Общая доза = масса тела пациента, умноженная на рекомендуемую дозу [1,8 мг/кгa])	Общий объем разведения b = общая доза, разделенная на концентрацию во флаконе с восстановленным раствором [5 мг/мл])	Количество необходимых флаконов = общий объем для разбавления, разделенный на общий объем во флаконе (10 мг/флакон)
60 кг	108 мг	21,6 мл	2,16 флаконы
80 кг	144 мг	28,8 мл	2,88 флакона
100 кг	180 мг	36 мл	3,6 флакона
120 кгc	180 мгd	36 мл	3,6 флакона

a. Если рекомендуется введение меньшей дозой, для расчета следует брать значение 1,2 мг/кг.

b. Для разведения в 150 мл раствора и введения в форме внутривенной инфузии в течение более 30 минут через каждые 3 недели.

c. Если масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета следует брать показатель 100 кг.

d. Максимальная рекомендуемая дозировка составляет 180 мг.

Таблица 6. Примеры расчета для пациентов с массой тела от 60 до 120 кг, рекомендованная доза ^{Адцетриса} для которых составляет 1,2 мг/кг в случае комбинированной терапии или когда необходима сниженная доза препарата.

Масса тела пациента (кг)	Общая доза = масса тела пациента, умноженная на рекомендуемую дозу [1,2 мг/кгa])	Общий объем разведения b = общая доза, разделенная на концентрацию во флаконе с восстановленным раствором [5 мг/мл])	Количество необходимых флаконов = общий объем для разбавления, разделенный на общий объем во флаконе (10 мг/флакон)
60 кг	72 мг	14,4 мл	1,44 флакона
80 кг	96 мг	19,2 мл	1,92 флакона
100 кг	120 мг	24 мл	2,4 флакона
120 кгc	120 мгd	24 мл	2,4 флакона

^А Если рекомендуется введение в меньшей дозе, для расчета следует брать значение 0,9 мг/кг.

^b Для разведения в 150 мл раствора и введения внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 2 недели в курсе комбинированной терапии или каждые 3 недели, если рекомендована сниженная доза при монотерапии.

^c Если масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета следует брать показатель 100 кг.

^d Максимальная рекомендуемая доза комбинированной терапии составляет 120 мг.

Утилизация

АЦЕТРИС предназначен исключительно для одноразового применения.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать с соблюдением требований национального законодательства.

Дети.

Безопасность и эффективность лекарственного средства для детей младше 18 лет не установлены.

Передозировка

Известного антидота в случае передозировки брентуксимабом ведотином нет. При передозировке пациента следует тщательно наблюдать на предмет возникновения побочных реакций, особенно нейтропении, и проводить поддерживающее лечение (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции

Профиль безопасности брентуксимаба ведотина основан на имеющихся данных клинических исследований, данных программы адресной помощи пациентам и текущих постмаркетинговых данных. Частота побочных реакций, описанных ниже, была определена на основе данных, полученных во время клинических исследований.

Монотерапия.

В объединенном наборе данных применение брентуксимаба ведотина в качестве мототерапии в исследованиях с участием пациентов с ЛБ, системной анапластической крупноклеточной лимфомой и Т-клеточной лимфомой кожи (SG035-0003, SG035-0004, CSGN300 наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 10%) были инфекции, периферическая сенсорная нейропатия, тошнота, утомляемость, диарея, пирексия, инфекция верхних дыхательных путей, нейтропения, сыпь, кашель, рвота, артралгия, периферическая моторная нейро зуд, запор, диспноэ, снижение массы тела, миалгия и боль в животе.

Серьезные побочные лекарственные реакции возникли у 12% пациентов. Частота уникальных серьезных побочных реакций на препарат составила ≤1%.

Побочные реакции привели к прекращению лечения у 24% пациентов, получавших ведотин брентуксимаба.

Данные по безопасности у пациентов, повторно получивших ведотин брентуксимаба (SGN35-006), соответствовали тем, что были получены во время 2-й фазы комбинированных пилотных исследований, за исключением периферической моторной нейропатии, относительно которой была отмечена более высокая частота возникновения (28 % против 9% в базовых исследованиях фазы 2) и которая в основном относилась к 2-й степени тяжести. У пациентов также наблюдалась более высокая частота возникновения артралгии, анемии 3-й степени и боли в спине по сравнению с пациентами, принимавшими участие во 2-й фазе комбинированных базовых исследований.

Данные по безопасности препарата, полученные в ходе несравнимого исследования 4-й фазы (60 пациентов), 1-й фазы (увеличение дозы) и клинических фармакологических исследований (15 пациентов), а также в ходе программы адресной помощи (26 пациентов) с участием пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ЛБ, не проводившей аутологическую трансплантацию стволовых клеток, но получавших препарат в рекомендуемой дозе 1,8 мг/кг каждые три недели, совпадают с профилем безопасности базовых клинических исследований.

Комбинированная терапия.

Для получения информации о безопасности химиотерапевтических препаратов (доксорубицин, винбластин и дакарбазин [AVD] или циклофосфамид, доксорубицин и преднизон [СНС]), применяемых в комбинации с брентуксимабом ведотином, следует ознакомиться с соответствующими краткими характеристиками этих лекарственных средств.

В исследованиях применения брентуксимаба ведотина в комбинированной терапии у 662 пациентов с ранее не леченной прогрессирующей ЛХ (C25003) и 223 пациентов с ранее не леченной CD30-положительной периферической Т-клеточной лимфомой (ПТКЛ). ) были: инфекции, нейтропения, периферическая сенсорная нейропатия, тошнота, запор, рвота, диарея, утомляемость, пирексия, алопеция, анемия, снижение массы тела, стоматит, фебрильная нейтропения, боль в животе, снижение аппетита, бессонница, боль в кости, кашель, одышка, артралгия, миалгия, боли в спине, периферическая моторная нейропатия, инфекции верхних дыхательных путей и головокружение.

У пациентов, получавших ведотин брентуксимаба в комбинированной терапии, серьезные побочные реакции наблюдали у 34% пациентов. Серьезными побочными реакциями, которые наблюдали в ≥ 3%, были фебрильная нейтропения (15%), пирексия (5%) и нейтропения (3%).

Побочные реакции были причиной прекращения лечения у 10% пациентов. Побочными реакциями, которые стали причиной прекращения лечения у ≥ 2% пациентов, были периферическая сенсорная нейропатия и периферическая нейропатия.

Побочные реакции в соответствии с частотой возникновения и классом систем органов классифицируют по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, 1/10), нечасто (≥ 1/1000, 1/100), редко (≥ 1/10000, 1/1000), очень редко (1/10000), неизвестно (частота не определена по имеющимся данным).

Класс систем органов	Побочные реакции (монотерапия)	Побочные реакции (комбинированная терапия)
Инфекции и паразитарные заболевания
Очень часто:	Инфекция, инфекция верхних дыхательных путей	Инфекция a , инфекция верхних дыхательных путей
Часто:	Опоясывающий герпес, пневмония, простой герпес, кандидоз полости рта	Пневмония, кандидоз полости рта, сепсис/ септический шок, опоясывающий герпес
Нечасто:	Пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, стафилококковая бактериемия, цитомегаловирусная инфекция или ее реактивация, сепсис/септический шок	Простой герпес, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci
Частота неизвестна:	Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия	-
Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы
Очень часто:	Нейтропения	Нейтропения a , анемия, фебрильная нейтропения
Часто:	Анемия, тромбоцитопения	Тромбоцитопения
Нечасто:	Фебрильная нейропения	-
Со стороны иммунной системы
Нечасто:	Анафилактическая реакция	Анафилактическая реакция на трансфузию
Метаболизм и нарушение пищеварения
Очень часто:	Снижение аппетита
Часто:	Гипергликемия	Гипергликемия
Нечасто:	Синдром лизиса опухоли	Синдром лизиса опухоли
Психические расстройства
Очень часто:	Бессонница
Со стороны нервной системы
Очень часто:	Периферическая сенсорная нейропатия, периферическая моторная нейропатия	Периферическая сенсорная нейропатия a , периферическая моторная нейропатия a , головокружение
Часто:	Головокружение
Нечасто:	Демиелинизирующая полинейропатия
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Очень часто:	Кашель, одышка	Кашель, одышка
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто:	Тошнота, диарея, рвота, запор, боль в животе	Тошнота, запор, рвота, диарея, боль в животе, стоматит
Нечасто:	Острый панкреатит	Острый панкреатит
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто:	Повышение уровня аланинаминотрансферазы / аспартатаминотрансферазы (АЛТ/АСТ)	Повышение уровня аланинаминотрансферазы / аспартатаминотрансферазы (АЛТ/АСТ)
Со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто:	Сыпь a , зуд	Алопеция, сыпь a
Часто:	Алопеция	Зуд
Нечасто:	Синдром Стивенса-Джонсона / Токсический эпидермальный некролиз	Синдром Стивенса – Джонсона b
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей
Очень часто:	Артралгия, миалгия	Костная боль, артралгия, миалгия, боли в спине
Часто:	Боль в спине	-
Общие нарушения и реакции в месте введения
Очень часто:	Утомляемость, пирексия, реакции, связанные с инфузией а	Утомляемость, пирексия
Часто:	Озноб	Реакции, связанные с инфузией а , озноб
Неизвестно	Экстравазация в месте инфузии с	-
исследование
Очень часто:	Уменьшение массы тела	Уменьшение массы тела

a. Представляет собой сочетание терминов преимущественного потребления.

b. О токсическом эпидермальном некролизе не сообщалось при применении комбинированной терапии.

c. Реакции, связанные с экстравазацией, включая покраснение кожи, боль, отек, образование волдырей или расслоение в месте инфузии.

Описание отдельных побочных реакций.

Нейтропения и фебрильная нейтропения.

Монотерапия.

В клинических испытаниях нейтропения приводила к отсрочке введения дозы у 14% пациентов. Нейтропения 3-й степени была зарегистрирована у 13%, а нейтропения 4-й степени – у 5% пациентов. Ни один пациент не нуждался в снижении дозы или прекращении лечения из-за нейтропении.

При лечении данным препаратом возможна тяжелая и длительная нейтропения (≥1 нед), что увеличивает риск развития серьезных инфекционных заболеваний. Фебрильная нейтропения была зарегистрирована в

Во время фазы 2 пилотного исследования (SG035-0003 и SG035-0004) медиана продолжительности нейтропении 3-й и 4-й степени тяжести ограничивалась 1 неделей. У 2% пациентов возникла нейтропения 4-й степени тяжести, которая длилась ≥7 дней. Во время фазы 2 базового исследования у менее половины пациентов с нейтропенией 3-й и 4-й степени тяжести возникли временные ассоциированные инфекции, в большинстве случаев - 1-й или 2-й степени тяжести.

Комбинированная терапия.

В клинических исследованиях применение брентуксимаба ведотина в комбинированной терапии нейтропения явилось причиной отсрочки введения дозы у 19% пациентов. О нейтропении 3 степени тяжести сообщалось у 17%, а нейтропению 4 степени тяжести – у 41% пациентов. Двум процентам пациентов было необходимо снижение дозы и

О фебрильной нейтропении сообщалось у 20% пациентов, которым не была осуществлена первичная профилактика препаратом Г-КСФ (см. раздел «Противопоказания»). Частота фебрильной нейтропении составляла 13% у пациентов, которым была осуществлена первичная профилактика препаратом Г-КСФ.

Серьезные инфекции и оппортунистические инфекции.

Монотерапия.

В клинических испытаниях серьезные инфекции и оппортунистические инфекции возникли у 10% пациентов, сепсис или септический шок — менее чем у 1% пациентов. Наиболее частыми оппортунистическими инфекциями были опоясывающий герпес и простой герпес.

Комбинированная терапия.

В клинических исследованиях применения брентуксимаба ведотина в комбинированной терапии серьезные инфекции, включая оппортунистические инфекции, возникали у 15% пациентов; сепсис, нейтропенический сепсис, септический шок или бактериемия наблюдались у 4% пациентов. Наиболее частыми оппортунистическими инфекциями были герпесные вирусные инфекции.

Периферическая нейропатия.

Монотерапия.

В клинических испытаниях нейропатия, возникшая после начала лечения, наблюдалась у 59% популяции, периферическая моторная нейропатия – у 14% пациентов. Периферическая нейропатия привела к прекращению лечения у 15%, снижению дозы у 15% и отсрочке введения дозы у 17% пациентов. У пациентов с периферической нейропатией медиана начала периферической нейропатии составляла 12 недель. Медиана продолжительности лечения пациентов, прекративших его из-за периферической нейропатии, составляла 12 циклов.

Среди пациентов, у которых возникла периферическая нейропатия в базовых исследованиях фазы 2 (SG035-0003 и SG035-0004) и рандомизированных исследованиях фазы 3 (SGN35-005 и C25001), медиана периода наблюдения от конца лечения до последнего обследования8 98 недель. К моменту последнего обследования у большинства пациентов (82-85%), которые имели периферическую нейропатию, симптомы периферической нейропатии исчезли или уменьшились. Медиана времени с момента появления симптомов до полного исчезновения или уменьшения для всех случаев составляла от 16 до 23,4 недель.

У пациентов с рецидивной или рефрактерной формой ЛБ или системной анапластической крупноклеточной лимфомы, повторно получивших ведотин брентуксимаба (SGN35-006), в большинстве случаев (80%) во время последнего обследования наблюдалось облегчение или исчезновение симптомов периферической нейропатии.

Комбинированная терапия.

В клинических исследованиях применение брентуксимаба ведотина в комбинации с AVD нейропатией после начала терапии наблюдалось у 67% пациентов; периферическая моторная нейропатия развилась у 11% пациентов.

Периферическая нейропатия была причиной отмены лечения у 7% пациентов, снижения дозы у 21% пациентов и отложения введения следующей дозы у 1% пациентов. У пациентов, у которых развилась периферическая нейропатия, медиана времени до развития периферической нейропатии составляла 8 недель. Пациенты, которым последующая терапия была отменена вследствие периферической нейропатии, получили (медиана) 8 доз брентуксимаба ведотина + AVD (A + AVD) до отмены одного или более препаратов.

Для пациентов, у которых развилась периферическая нейропатия, медиана продолжительности периода последующего наблюдения от завершения терапии до последнего обследования составляла примерно 91 неделю. Во время последнего обследования у большинства пациентов (76%), у которых развилась периферическая нейропатия, наблюдалось исчезновение или снижение интенсивности симптомов периферической нейропатии. Медиана времени от начала до исчезновения или понижения интенсивности явлений периферической нейропатии составляла 10 недель (диапазон от 0 до 139 недель).

В клинических исследованиях применение брентуксимаба ведотина в комбинации с СНС нейропатия после начала терапии возникала у 52% пациентов; периферическая моторная нейропатия развилась у 9% пациентов. Периферическая нейропатия была причиной отмены лечения у 1% пациентов, снижения дозы – у 7% пациентов и отложения введения дозы менее чем у 1% пациентов. У пациентов, у которых развилась периферическая нейропатия, медиана времени до развития периферической нейропатии составляла 9,1 нед. Пациенты, прекратившие лечение по причине развития периферической нейропатии, получили (медиана) 5 доз брентуксимаба ведотина + СНС (A + СНС) до отмены одного или более препаратов.

Для пациентов, у которых развилась периферическая нейропатия, медиана продолжительности периода последующего наблюдения от завершения терапии до последнего обследования составляла примерно 177 недель. Во время последнего обследования у 64% пациентов, у которых развилась периферическая нейропатия, наблюдалось исчезновение или снижение интенсивности симптомов периферической нейропатии. Медиана времени от начала до исчезновения или понижения интенсивности явлений периферической нейропатии составляла 19,0 недели (диапазон от 0 до 205 недель).

Реакции связаны с инфузией.

Монотерапия.

О реакциях, связанных с инфузией, такими как головная боль, сыпь, боль в спине, рвота, озноб, тошнота, диспноэ, зуд и кашель, сообщалось у 13% пациентов.

Сообщалось о развитии анафилактических реакций (см. раздел «Особенности применения»). Симптомы анафилактических реакций могут включать, но не ограничиваются, крапивницу, ангионевротический отек, гипотонию, бронхоспазм.

Комбинированная терапия.

Реакции, связанные с инфузией, такие как головная боль, сыпь, боль в спине, рвота, озноб, тошнота, одышка, зуд, кашель, боль в месте введения и пирексия, были зарегистрированы у 8% пациентов. Сообщалось о развитии анафилактических реакций (см. раздел «Особенности применения»). Симптомами анафилактических реакций могут быть, в частности, крапивница, ангионевротический отек, гипотензия и бронхоспазм.

Иммуногенность

В клинических испытаниях пациентов периодически тестировали на выявление антител к брентуксимабу ведотина с помощью чувствительного электрохемилюминесцентного иммунологического анализа. Была отмечена более высокая частота возникновения реакций, связанных с инфузией, наблюдавшихся у пациентов с антителами к брентуксимабу ведотина по сравнению с пациентами, у которых результат анализа был временно положительным или отрицательным.

Наличие антител к брентуксимабу ведотина не связано с клинически значимым снижением уровня брентуксимаба ведотина в сыворотке крови и не привело к снижению эффективности действия брентуксимаба ведотина. Несмотря на то, что наличие антител к брентуксимабу ведотина не обязательно предполагает развитие реакций, связанных с инфузией, у пациентов с постоянно положительным результатом анализа на наличие антител к препарату наблюдалась более высокая частота таких реакций по сравнению с пациентами с временно положительным или отрицательным результатом. .

Отмечалась тенденция к увеличению клиренса брентуксимаба ведотина у пациентов младенческого возраста, которые имели положительные результаты теста на наличие антител к препарату. Ни один пациент на наличие антител к препарату.

Пациенты младенческого возраста.

Безопасность применения брентуксимаба ведотина была оценена в исследовании 1/2 фазы у пациентов детского возраста, в возрасте от 7 до 17 лет (n = 36) с рецидивной или рефрактерной формой ЛБ и системной апластической крупноклеточной лимфомы. В этом исследовании из 36 пациентов не было сообщений о новых проблемах безопасности применения препарата.

Срок годности

4 года.

С микробиологической точки зрения разбавленный препарат необходимо использовать немедленно. Однако химическая и физическая стабильность разбавленного препарата сохраняется в течение 24 ч при температуре 2-8 °C.

Условия хранения

Хранить при температуре 2-8 °C в оригинальной упаковке. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте!

Несовместимость

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами в связи с отсутствием исследований совместимости, за исключением 0,9% раствора хлорида натрия, 5% раствора декстрозы или лактатного раствора Рингера для инъекций.

Упаковка

Порошок во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Делфарм Новара С. Г. Л., Италия / Delpharm Novara Srl, Italy.

Адрес

Виа Кроза, 86-28065 Черано (НО), Италия / Via Crosa, 86-28065 Cerano (NO), Италия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины