Адцетрис

Состав

действующее вещество: брентуксимабу ведотин;

1 флакон содержит 50 мг брентуксимабу ведотину;

1 мл разбавленного раствора 5 мг брентуксимабу ведотину;

вспомогательные вещества: кислота лимонная моногидрат, натрия, дигидрат; α, α-трегалозы дигидрат; полисорбат 80.

Форма выпуска

Порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий. Порошок во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Фармакодинамика

Механизм действия.Брентуксимабу ведотин представляет собой конъюгат антител с лекарственным средством, которое доставляет антинеопластическую агента к CD30-позитивных опухолевых клеток, что приводит к их апоптотических гибели. Результаты доклинических исследований свидетельствуют, что биологическая активность брентуксимабу ведотину является результатом многоступенчатого процесса. Связывания конъюгата с рецептором CD30 на оболочке клетки приводит к интернализации комплекса конъюгат белок CD30 (ADC-CD30), который перемещается в лизосомные отдел клетки. Внутри клетки в процессе протеолитического расщепления выделяется монометил ауристатин Е (ММАЕ) - единственная активное соединение. Связывание MMAE с тубулином приводит к разрыву микротубулярной сетки внутри клетки, индуцирует остановку клеточного цикла и вызывает апоптоз (гибель) CD30-положительной опухолевой клетки.

При классической лимфоме Ходжкина (ЛХ), системной Анапластическая Крупноклеточная лимфоме и подтипы кожной Т-клеточной лимфомы (включая грибовидный микоз и первичную Анапластическая Крупноклеточная лимфому кожи) на поверхности опухолевых клеток экспрессируется антиген CD30. Экспрессия не зависит от стадии болезни, линии терапии или трансплантационного статуса. В результате CD30 является мишенью для терапевтического вмешательства. Через направлен на CD30 механизм действия брентуксимабу ведотин способен преодолевать резистентность к химиотерапии, поскольку CD30 постоянно экспрессируется у пациентов, рефрактерных к многокомпонентной химиотерапии, независимо от предыдущего трансплантационного статуса. Направлен на CD30 механизм действия брентуксимабу ведотину, постоянная экспрессия CD30 при классической ЛХ,

Не исключается и роль других функций, ассоциированных с антителом, в механизме действия.

Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики брентуксимабу ведотину исследовали и оценивали в ходе 1-й фазы и путем проведения популяционного анализа фармакокинетики с участием 314 пациентов. Во время клинических исследований брентуксимабу ведотин вводили внутривенно.

Максимальные концентрации брентуксимабу ведотину наблюдались в основном в конце введения инфузии или в выборочные временные точки ближе к окончанию введения инфузии. Быстрое уменьшение концентрации в плазме крови наблюдалось во время конечного периода полувыведения, который составляет около 4-6 дней.Концентрация прямо пропорционально зависела от дозы. Минимальное накопление или его отсутствие было характерно при введении многократных доз с интервалом в три недели, что совпадало с конечным периодом полувыведения. Типичная максимальная концентрация и AUC препарата после однократного введения 1,8 мг / кг в 1-й фазе исследования составили около 31,98 мкг / мл и 79,41 мкг / мл в день соответственно.

MMAE является главным метаболитом брентуксимабу ведотину. Максимальная концентрация, AUC и достижения максимальной концентрации (T max ) MMAE после однократного введения дозы 1,8 мг / кг в 1-й фазе исследования составили около 4,97 нг / мл, 37,03 нг / мл в день и 2 , 09 дня соответственно. Концентрация MMAE уменьшилась после введения многократных доз брентуксимабу ведотину до 50-80% концентрации первой дозы и наблюдалась на том же уровне при введении последующих доз. MMAE в дальнейшем главным образом метаболизируется до в равной степени мощного метаболита, однако его экспозиция на порядок ниже, чем в MMAE. Поэтому наличие существенного влияния на системное действие MMAE маловероятна. В первом цикле высокая концентрация MMAE коррелировала с абсолютным уменьшением количества нейтрофилов.

Распределение. В ходе исследований in vitro связывание MMAE с белками плазмы крови составляло 68-82%. Очень маловероятно, что MMAE будет вытеснять препараты с высокой степенью связывания с белками плазмы крови или будет вытесняться такими препаратами. В ходе исследований in vitro MMAE выступал в качестве субстрата но не ингибировал гликопротеин P-gp при концентрациях, близких к клиническим.

У пациентов средний объем распределения в стабильном состоянии составлял около 6-10 л для конъюгата антител с лекарственным средством. По результатам популяционного анализа фармакокинетики типичный предполагаемый объем распределения (объем распределения и максимальный объем распределения) MMAE составлял 7,37 л и 36,4 л соответственно.

Метаболизм . Ожидается, что брентуксимабу ведотин подвергается катаболизма как белок до отдельных аминокислот, которые выводятся из организма или используются для новых белков. Исследования in vivo на животных и с участием добровольцев подтвердили, что лишь незначительная часть MMAE, высвобождена из брентуксимабу ведотину, подвергается метаболизму. Уровень метаболитов MMAE НЕ измерялся в плазме крови. По результатам in vitro по крайней мере один метаболит MMAE является активным.

MMAE является субстратом фермента CYP3A4 и, возможно, CYP2D6. По данным in vitro, метаболизм MMAE осуществляется главным образом путем окисления ферментом CYP3A4 / 5. Исследования in vitro микросом печени показало, что MMAE ингибирует только CYP3A4 / 5 при более высоких концентрациях, чем те, достигающие в случае клинического применения. MMAE не ингибируется других изоферментов.

MMAE не тормозил главные изоэнзимы CYP450 в первичных культурах гепатоцитов.

Вывод. Конъюгат антител с лекарственным средством подвергается катаболизма и выводится из организма. При этом типичный клиренс составляет около 1,457 л / сутки, период полувыведения составляет 4-6 дней. Вывод MMAE из организма ограничивалось скоростью высвобождения MMAE с конъюгата. При этом типичный клиренс MMAE составил около 19,99 л / сут, а период полувыведения составляет 3-4 дня. Выведения препарата из организма исследовали с участием пациентов, получавших брентуксимабу ведотин в дозе 1,8 мг / кг. Около 24% общего количества MMAE, введенного в составе конъюгата во время инфузии брентуксимабу ведотину, было обнаружено в моче и кале через неделю после введения. При этом около 72% MMAE в кале. В моче обнаружено меньшее количество MMAE (28%).

Лечение взрослых пациентов с рецидивной или рефрактерной формой CD30-положительной лимфомы Ходжкина:

после аутологичной трансплантации стволовых клеток;

после по крайней мере двух предыдущих линий терапии, если аутологическая трансплантация стволовых клеток или полихимиотерапия не рассматривается как лечебная опция.

Лечение взрослых пациентов с CD30-положительной лимфомой Ходжкина при наличии повышенного риска рецидива или прогрессирования заболевания после аутологичной трансплантации стволовых клеток.

Лечение взрослых пациентов с рецидивной или рефрактерной системной Анапластической крупноклеточной лимфомой.

Лечение взрослых пациентов с CD30-положительной Т-клеточной лимфомой кожи после менее 1 курса предварительной системной терапии.

Гиперчувствительность к активному веществу или другим компонентам препарата.

Одновременное применение брентуксимабу ведотину с блеомицин приводит к развитию легочной токсичности.

Брентуксимабу ведотин следует применять только под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг / кг. Препарат вводят в течение 30 минут путем инфузии каждые 3 недели.

Пациенты с рецидивной или рефрактерной лимфомы Ходжкина или системной Анапластическая крупноклеточной лимфомой, что достигли стабилизации заболевания или лучшего ответа на лечение, должны пройти минимум 8 максимум 16 циклов лечения (примерно в течение одного года).

У пациентов с ЛХ при наличии повышенного риска рецидива или прогрессирования заболевания после аутологичной трансплантации стволовых клеток лечения Адцетрис ® необходимо начинать после нормализации состояния после аутологичной трансплантации стволовых клеток на основании клинической оценки. Такие пациенты должны пройти до 16 циклов лечения.

Пациенты с ТКЛШ должны пройти до 16 циклов лечения.

Рекомендованная начальная доза для повторного курса лечения для пациентов с рецидивной или рефрактерной формой ЛХ или системной Анапластическая крупноклеточной лимфомой, которые ранее ответили на терапию препаратом Адцетрис ® , составляет 1,8 мг / кг в виде инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Альтернативно, лечение можно начинать с последней переносимой дозы Адцетрис ® .

Известного антидота в случае передозировки брентуксимабом ведотином нет. В случае передозировки за пациентом следует тщательно наблюдать на предмет возникновения побочных реакций, особенно нейтропении, и проводить поддерживающее лечение.

Побочные реакции в соответствии с частотой возникновения и класса систем органов классифицируют по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частота не определена по имеющимся данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания.

Очень часто инфекция а , инфекция верхних дыхательных путей.

Часто опоясывающий герпес (Herpes zoster), пневмония, простой герпес, кандидоз ротовой полости.

Нечасто пневмоцистная пневмония ( Pneumocystis jiroveci pneumonia ), стафилококковая бактериемия, цитомегаловирусная инфекция или ее реактивация, сепсис / септический шок.

Неизвестно: прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень часто нейтропения.

Часто анемия, тромбоцитопения.

Нечасто фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто анафилактические реакции.

Метаболизм и нарушения пищеварения.

Часто гипергликемия.

Нечасто синдром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы.

Очень часто периферическая сенсорная нейропатия, периферическая моторная нейропатия.

Часто: головокружение.

Нечасто демиелинизирующая полинейропатия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения.

Очень часто кашель, одышка.

Со стороны пищеварительного тракта.

Очень часто тошнота, диарея, рвота, запор, боль в животе.

Нечасто: острый панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей .

Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (АЛТ / АСТ).

Со стороны кожи и подкожных тканей .

Очень часто: сыпь, зуд.

Часто алопеция.

Нечасто синдром Стивенса - Джонсона / токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Очень часто: артралгия, миалгия.

Часто боль в спине.

Общие нарушения и реакции в месте введения .

Очень часто утомляемость, пирексия, реакции, связанные с инфузией.

Часто: озноб.

Исследования .

Очень часто: снижение массы тела.

а представляет собой сочетание определенных сроков.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность.

Данных по применению брентуксимабу ведотину беременным нет. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности.

Брентуксимабу ведотин не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В случае необходимости применения препарата в период беременности пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Период кормления грудью.

Данных о проникновении брентуксимабу ведотину или его метаболитов в грудное молоко нет.

Поэтому нельзя исключать риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании.

Решение о прекращении кормления грудью или прекращения / удержание от лечения данным препаратом принимают с учетом потенциального риска кормления грудью для ребенка и пользы от терапии препаратом для женщины.

Дети

Безопасность и эффективность лекарственного средства для детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Брентуксимабу ведотин может иметь незначительное влияние на способность управлять автотраспортом или работать с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, которые метаболизируются с помощью фермента CYP3A4 (взаимодействие с ингибиторами / индукторами CYP3A4).

Одновременное применение брентуксимабу ведотину с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4 и гликопротеина P-gp, привело к усилению действия антимикротубульного агента MMAE примерно на 73% и не повлияло на концентрацию брентуксимабу ведотину в плазме крови. Таким образом, при одновременном применении брентуксимабу ведотину с мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp риск возникновения нейтропении. В случае развития нейтропении.

Применение брентуксимабу ведотину в комбинации с рифампицином, мощным ингибитором CYP3A4, не повлияло на концентрацию брентуксимабу ведотину в плазме крови. Несмотря на ограниченное количество фармакокинетических данных, совместное применение препарата с рифампицином приводит к снижению концентрации метаболитов MMAE, которые можно исследовать, в плазме крови.

Одновременное применение мидазолама (субстрат CYP3A4) и брентуксимабу ведотину не повлияло на метаболизм мидазолама. Поэтому ожидается, что брентуксимабу ведотин будет влиять на действие лекарственных средств, которые метаболизируются с участием изоферментов CYP3A4.

Хранить при температуре 2-8°C в оригинальной упаковке. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности – 4 года. 

С микробиологической точки зрения, разбавленный препарат необходимо использовать немедленно. Однако химическая и физическая стабильность разбавленного препарата сохраняется в течение 24 часов при температуре 2-8°C.