СУМИЛАР Н

Состав

действующие вещества: рамиприл, амлодипин (в форме бесилата амлодипина), гидрохлоротиазид;

1 твердая капсула содержит:

5 мг рамиприла, 6,934 мг бесилата амлодипина эквивалентно 5 мг амлодипина свободного основания и 12,5 мг гидрохлоротиазида или

10 мг рамиприла, 13,868 мг бесилата амлодипина эквивалентно 10 мг амлодипина свободного основания и 25 мг гидрохлоротиазида, или

10 мг рамиприла, 6,934 мг бесилата амлодипина эквивалентно 5 мг амлодипина свободного основания и 25 мг гидрохлоротиазида;

другие составляющие:

содержимое капсулы: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, крахмал кукурузный прежелатинизированный, крахмал кукурузный прежелатинизированный низкой влажности, крахмалгликолят натрия (тип A), стеарилфумарат натрия;

оболочка капсулы:

5 мг/5 мг/12,5 мгКомфорт: корпус: железа оксид черный (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин; крышка: железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин;

10 мг/10 мг/25 мг: корпус: железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин (корпус); крышка: железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид черный (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин;

10 мг/5 мг/25 мг: корпус: оксид железа желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин; крышка: оксид железа красный (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин.

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

5 мг/5 мг/12,5 мг: капсула жесткая желатиновая, размером № 3; корпус: светло-серый непрозрачный; крышка: розовая непрозрачная. Содержимое капсул: гранулят белого или почти белого цвета;

10 мг/10 мг/25 мг: капсула жесткая желатиновая, размером № 1; корпус: карамельного цвета, прозрачный, крышка: коричневая непрозрачная. Содержимое капсул: гранулят белого или почти белого цвета;

10 мг/5 мг/25 мг: капсула жесткая желатиновая, размером №1; корпус: желтый, непрозрачный; крышка: темно-розовая непрозрачная. Содержимое капсул: гранулят белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Остальные комбинации. Код ATX C09B X03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия рамиприла

Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, ингибирует фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (синонимы: ангиотензинпреобразовательный фермент, кининаза II), который катализирует превращение ангиотензина I тканями в активный вазоконстриктор ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора. Уменьшение количества ангиотензина II и угнетение распада брадикинина влечет за собой расширение сосудов.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует альдостероновый выброс, рамиприлат приводит к уменьшению выброса альдостерона. В среднем реакция на монотерапию ингибиторами АПФ была меньше у пациентов негроидной расы (афро-карибского региона) с гипертонией (как правило, у категорий с низким уровнем ренина и гипертонией), чем других рас.

Фармакодинамическое воздействие

Применение рамиприла приводит к выраженному снижению периферического артериального сопротивления. Обычно не наблюдается существенных изменений скорости почечного плазмотока и клубочковой фильтрации. У лиц с артериальной гипертензией рамиприл снижает АД как в положении лежа, так и в положении стоя, не увеличивая сердечный ритм.

У большинства пациентов антигипертензивный эффект начинается через 1–2 ч после применения препарата, достигает максимума через 3–6 ч и длится в течение 24 ч.

Максимальное снижение АД обычно регистрируется после 3–4 недель постоянного лечения. Было установлено, что антигипертензивный эффект поддерживается в рамках длительной терапии продолжительностью 2 года.

Резкая отмена рамиприла не приводит к быстрому и чрезмерному реактивному повышению АД.

Механизм действия амлодипина

Амлодипин ингибирует трансмембранный приток ионов кальция к гладкой мускулатуре сердца и сосудов (медленный блокатор канала или антагонист ионов кальция).

Механизм антигипертензивного действия препарата обусловлен расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов.

Точный механизм действия амлодипина при стенокардии не установлен, но известно, что средство уменьшает ишемию миокарда двумя путями:

- амлодипин расширяет периферические артериолы и в результате работы сердца снижает общее периферическое сопротивление. Поскольку частота сердечных сокращений практически не меняется, то уменьшение нагрузки на сердце приводит к снижению потребности миокарда в кислороде.

- путем расширения главных коронарных и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда амлодипин улучшает поступление кислорода. Благодаря этому механизму он увеличивает доставку кислорода в миокард даже в случае спазма коронарных артерий (стенокардии Принцметала или вариантной стенокардии).

Фармакологические свойства

У пациентов с артериальной гипертензией дозировка один раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении всего 24-часового интервала как в положении лежа на спине, так и в положении стоя. Из-за медленного начала действия острая артериальная гипотензия не является особенностью применения препарата.

У пациентов со стенокардией дозировка один раз в сутки увеличивает общее время физической нагрузки, время до возникновения стенокардии и время значительного снижения сегмента ST, а также уменьшает как частоту приступов стенокардии, так и необходимость применения глицерина тринитрата.

Препарат не связан с какими-либо неблагоприятными метаболическими эффектами: он не оказывал никакого влияния на уровень липидов в плазме, уровень сахара в крови и уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Препарат приемлем для применения пациентам с астмой.

Механизм действия гидрохлоротиазида

Гидрохлоротиазид – это тиазидный диуретик. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков окончательно не выяснен. Гидрохлоротиазид ингибирует реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных канальцах, что приводит к выведению около 15% натрия путем клубочковой фильтрации, а также хлорида. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается увеличением мочеобразования (в результате осмотического связывания воды). Выведение калия и магния также увеличивается, в то время как выведение мочевой кислоты уменьшается. При применении гидрохлоротиазида в высоких дозах может усиливаться выведение бикарбоната из организма в связи с угнетением карбоангидратазы, что приводит к щелочному рН мочи. Ацидоз или алкалоз не оказывают значительного влияния на салуретический и диуретический эффекты гидрохлоротиазида. Скорость клубочковой фильтрации снижается до минимального уровня в начале терапии. При длительной терапии гидрохлоротиазидом почечная экскреция кальция уменьшается. Этот механизм может привести к гиперкальциемии.

Возможные механизмы гипотензивного действия гидрохлоротиазида заключаются в изменении натриевого баланса, уменьшении объема внеклеточной жидкости и плазмы, изменении сопротивления почечных сосудов или снижении реакций на норадреналин и ангиотензин II. Вероятно, речь идет также об уменьшении сопротивления периферических сосудов, вероятно, из-за уменьшения концентрации натрия в сосудистых стенках, что приводит к снижению чувствительности сосудистых стенок к норадреналину.

Фармакодинамическое воздействие

При применении гидрохлоротиазида диурез наступает через 2 часа после приема, максимальный эффект достигается через 4 часа, а действие сохраняется в течение 6–12 часов.

Антигипертензивный эффект наступает через 3–4 дня лечения и может продолжаться в течение 1 недели после завершения лечения. Во время длительного приема у большинства пациентов антигипертензивный эффект гидрохлоротиазида зависит от дозы в диапазоне от 12,5 до 50–75 мг/сут.

Антигипертензивный эффект сопровождается незначительным увеличением скорости клубочковой фильтрации, сосудистого сопротивления почечному руслу и активности ренина в плазме крови.

При превышении определенной дозы терапевтический эффект тиазидных диуретиков остается неизменным, тогда как побочные эффекты продолжают усиливаться: в случае неэффективности превышать рекомендуемую дозу не следует из-за плохой переносимости (см. способ применения и дозы).

У больных с нефрогенной формой несахарного диабета гидрохлоротиазид уменьшает выделение мочи и увеличивает осмоляльность мочи.

Применение гидрохлоротиазида пациентам с хроническим нарушением функции почек (клиренс креатинина 1,8 мг/100 мл) не эффективно.

Фармакокинетика

Рамиприл

Абсорбция

Рамиприл быстро абсорбируется после перорального применения: максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 часа. На основании данных о выводе с мочой степень поглощения составляет не менее 56%; Употребление пищи не влияет на всасывание рамиприла. Биодоступность активного метаболита, рамиприлата после перорального приема 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет 45%.

В плазме крови максимальные концентрации рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигаются через 2–4 ч после приема рамиприла. Концентрации рамиприлата в плазме крови в покое после применения обычных доз рамиприла один раз в сутки достигаются примерно на 4-й день лечения.

Распределение

Связывание рамиприла с белками сыворотки крови составляет около 73%, а рамиприлата – около 56%.

Метаболизм

Рамиприл почти полностью метаболизируется к рамиприлату и эфиру дикетопиперазина, кислоты дикетопиперазина, глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.

Вывод

Метаболиты выводятся преимущественно почками.

Концентрации рамиприлата в плазме крови снижаются в несколько фаз. Благодаря сильному связыванию с АПФ и медленному отсоединению от фермента рамиприлат характеризуется продолжающейся терминальной фазой выведения при очень низких концентрациях в плазме.

После приема рамиприла один раз в сутки эффективный период полувыведения рамиприлата составлял 13–17 ч при применении доз 5–10 мг и был дольше при применении доз 1,25–2,5 мг. Эта разница связана со способностью фермента связывать рамиприлат насыщаемым способом.

После применения однократной дозы рамиприла перорально (10 мг) его уровень в материнском молоке был ниже предела обнаружения. Однако эффект при многократном применении неизвестен.

Пациенты с почечной недостаточностью

Почечная экскреция рамиприлата снижается у пациентов с нарушенной функцией почек, а выведение рамиприлата почками пропорционально клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной почечной функцией.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с нарушениями функции печени метаболизм рамиприла к рамиприлату замедлялся из-за уменьшенной активности печеночных эстераз. Уровни рамиприла в плазме крови у этих пациентов были повышены. Максимальная концентрация рамиприлата у этих пациентов, однако, не отличается от таковой у пациентов с нормальной функцией печени.

Амлодипин

Абсорбция, распределение, связывание с белками плазмы крови

После перорального применения в терапевтических дозах амлодипин постепенно всасывается в плазму крови. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 6–12 ч после применения. Абсолютная биодоступность неизмененной молекулы составляет примерно 64-80%. Объем распределения составляет около 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что связывание амлодипина с белками плазмы крови составляет примерно 97,5%. Одновременное употребление пищи не влияет на всасывание амлодипина.

Метаболизм и выведение

Амлодипин активно метаболизируется (приблизительно 90%) в печени к неактивным производным. Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 35–50 часов и соответствует дозировке один раз в сутки. Амлодипин главным образом метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 60% выводится с мочой, 10% - в неизмененном виде.

Пациенты с нарушениями функции печени

Существует очень ограниченное количество клинических данных о назначении амлодипина пациентам с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, что приводит к удлинению периода полувыведения и повышению показателя AUC примерно на 40–60%.

Применение пациентам пожилого возраста

Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме подобно у пациентов пожилого и младшего возраста. Клиренс амлодипина обычно несколько снижен, что у пациентов пожилого возраста приводит к увеличению площади под кривой «концентрация/время» (AUC) и периода полувыведения препарата. Увеличение AUC и период полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовали ожидаемым для этой возрастной группы пациентам.

Гидрохлоротиазид

Абсорбция

После пероральной дозы гидрохлоротиазида всасывание происходит быстро (Tmax около 2 часов). Увеличение среднего значения AUC представляет собой линейную и пропорциональную дозе в терапевтическом диапазоне.

Прием пищи оказывает незначительное клиническое влияние на всасывание гидрохлоротиазида. После перорального применения абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида составляет 70%.

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью абсорбция гидрохлоротиазида нарушается.

Длительный прием препарата не изменяет метаболизм гидрохлоротиазида. После 3-месячного лечения ежедневной дозой 50 мг гидрохлоротиазида всасывание, выделение и экскреция подобны тем, что наблюдаются во время непродолжительного лечения.

Распределение

Гидрохлоротиазид также скапливается в эритроцитах, достигая максимальной концентрации через 4 ч после приема внутрь. Через 10 ч концентрация в эритроцитах примерно втрое превышает концентрацию в плазме. Сообщалось о связывании с белками плазмы крови (около 40-70%), а подтвержденный объем распределения составляет 4-8 л/кг.

Период полувыведения различен у каждого пациента: он составляет от 6 до 25 часов.

Метаболизм

Гидрохлоротиазид подвергается незначительному метаболизму в печени; индукции или ингибирование изоэнзимов СYР450 не обнаружено.

Вывод

Гидрохлоротиазид выводится из плазмы крови преимущественно в неизмененном виде. Конечный период полувыведения – 6–15 часов. Через 72 часа с мочой выводится от 60 до 80% однократной пероральной дозы, 95% – в неизмененном виде и 4% – в виде гидролизата 2-амино-4-хлоро-М-бензендисульфонамида (ABCS). До 24% пероральной дозы выводится с калом, а незначительное количество – с желчью. При почечной и сердечной недостаточности снижается почечный клиренс гидрохлоротиазида и увеличивается период полувыведения, который наблюдается у пациентов пожилого возраста, с последующим увеличением максимальной концентрации в плазме.

Сердечно-сосудистая недостаточность

Клиренс гидрохлоротиазида может быть снижен у больных с застойной сердечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Существенных изменений в фармакокинетике гидрохлоротиазида при циррозе печени не отмечено.

Гидрохлоротиазид нельзя назначать при печеночной коме и прекоматозном состоянии и следует применять с осторожностью у больных с прогрессирующим заболеванием печени.

Показания

Для лечения артериальной гипертензии у пациентов, артериальное давление которых контролируется надлежащим образом одновременным применением отдельных препаратов рамиприла, амлодипина и гидрохлоротиазида в тех же дозах, что и в фиксированной комбинации.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к амлодипину или другим дигидропиридиновым блокаторам кальциевых каналов, рамиприлу или любым другим ингибиторам АПФ (ангиотензинпреобразовательного фермента), гидрохлоротиазиду или другим тиазиновым диуретикам, сульфаниламидам или любым препаратам.

- ангионевротический отек в анамнезе (наследственный, идиопатический или ранее перенесенный ангионевротический отек при приеме АПФ-ингибиторов или антагонистов рецепторов ангиотензина II).

- шок (включая кардиогенный шок).

- II и III триместр беременности.

- период кормления грудью.

- экстракорпоральное лечение, которое приводит к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями.

– значительный билатеральный стеноз почечных артерий или стеноз почечных артерий единственной функционирующей почки.

- тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина

- гипотензивное или гемодинамически нестабильное состояния.

- рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия или симптоматическая гиперурикемия.

- обструкция путей оттока из левого желудочка (например, аортальный стеноз тяжелой степени).

- Комбинация с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА) для пациентов с диабетической нефропатией.

- одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном. Нельзя применять Сумилар Н ранее чем через 36 ч после применения сакубитрила/валсартана (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- одновременное применение препарата Сумилар Н с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ 2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

- нарушение функции печени.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Официальных исследований взаимодействия препарата Сумилар Н с другими лекарственными средствами не проводилось. В этом разделе приведена только известная информация о взаимодействии с другими лекарственными средствами действующих веществ этого препарата.

Однако важно учитывать, что препарат Сумилар Н может усилить гипотензивный эффект других антигипертензивных средств (например, диуретиков).

Таблица 1

Одновременное применение не рекомендуется

Отдельные компоненты лекарственного средства Сумилар Н	Препараты взаимодействия	Последствия взаимодействия с другими лекарственными средствами
Рамиприл и гидрохлоротиазид	Соли лития	Ингибиторы АПФ и тиазиды могут уменьшить экскрецию лития, что может привести к увеличению токсичности лития. Поэтому не рекомендуется применять комбинацию рамиприла и гидрохлоротиазида с литием. Следовательно, при одновременном применении необходимо тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови.
Рамиприл	Мембраны с высокой интенсивностью потока при диализе или гемофильтрации	Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, в частности диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой интенсивностью потока (например полиакрилонитриловых мембран) и аферез липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата, повышают риск развития тяжелых анафилактов. См. раздел «Противопоказания»). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос использования другого типа диализной мембраны или применения другого класса антигипертензивных средств.
Рамиприл	Сакубитрил/Валсартан	Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение рамиприлом необходимо начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана. Применение сакубитрила/валсартана необходимо начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы Сумилара Н.
Амлодипин	Грейпфруты или грейпфрутовый сок	Не рекомендуется одновременно применять амлодипин и принимать грейпфруты или грейпфрутовый сок, поскольку у некоторых пациентов биодоступность амлодипина может повышаться, что, в свою очередь, приводит к усилению гипотензивного действия.

Таблица 2

Одновременное применение, требующее принятия мер

Отдельные компоненты препарата Сумилар Н		Препараты взаимодействия	Последствия взаимодействия с другими лекарственными средствами
Рамиприл и гидрохлоротиазид Рамиприл		Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ацетилсалициловая кислота	Ожидается снижение антигипертензивного эффекта рамиприла и гидрохлоротиазида. Также одновременное применение препарата Сумилар Н и НПВП может сопровождаться повышенным риском ухудшения функции почек и повышением уровня калия в крови. Поэтому рекомендуется проводить мониторинг функции почек в начале лечения, а также соответствующую гидратацию пациента.
Калийсберегающие диуретики, добавки калия или заменители соли, содержащие калий, и другие действующие вещества, которые могут повышать уровень калия (включая триметоприм, такролимус)	Хотя обычно уровень калия в сыворотке крови остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, применяющих это лекарственное средство, может возникнуть гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (такие как спиронолактон, триамтерен или амилорид), добавки калия или заменители соли, содержащие калий, могут приводить к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови.
Необходимо также проявлять осторожность при одновременном применении рамиприла с другими лекарственными средствами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, так же, как. Поэтому не рекомендуется сочетание рамиприла с вышеупомянутыми лекарственными средствами. Если показано одновременное применение таких препаратов, лечение следует проводить с осторожностью и часто контролировать уровень калия в сыворотке крови.
Циклоспорин	Гиперкалиемия может возникать при одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином. Рекомендуется контроль уровня калия в сыворотке крови.
Гепарин	Гиперкалиемия может возникать при одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином. Рекомендуется контроль уровня калия в сыворотке крови.
Нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, острая алкогольная интоксикация, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин	Следует ожидать увеличения риска возникновения артериальной гипотензии (информацию о диуретиках см. в разделе «Способ применения и дозы»).
Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект рамиприла.	Рекомендуется контроль АД. Гидрохлоротиазид может ослаблять эффект вазопрессорных симпатомиметиков.
Алопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменить картину крови	Повышенная вероятность возникновения гематологических реакций (см. раздел «Особенности применения»).
Противодиабетические средства, включая инсулин	Ингибиторы АПФ могут снижать резистентность к инсулину. В отдельных случаях такое снижение может привести к гипогликемическим реакциям у больных, одновременно лечащихся противодиабетическими средствами. Следовательно, рекомендуется особо тщательный контроль уровня сахара в крови в начальной фазе одновременного приема препаратов.
Ингибиторы неприлизина (NEP) (такие как рацекадотрил), ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (например темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин	Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами NEP, такими как рацекадотрил, ингибиторами мишени рапамицина у млекопитающих (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптина может привести к повышению риска развития ангионевротического отека. Следует с осторожностью приступать к терапии (см. раздел «Особенности применения»).
Амлодипин		Ингибиторы CYP3A4 (ингибиторы протеаз, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем)	Одновременное применение амлодипина и ингибиторов CYP3A4 сильного или умеренного действия может привести к значительному повышению экспозиции амлодипина. Клиническое значение этих ФК изменений может быть более выражено у пациентов пожилого возраста. Может потребоваться клиническое наблюдение за состоянием пациента и подбор дозы.
Индукторы CYP3A4 (например рифампицин, зверобой)	Концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться после одновременного применения известных индукторов CYP3A4. Поэтому следует проводить мониторинг АД и корректировать дозу с учетом одновременного приема этих лекарственных средств как в течение, так и после сопутствующего лечения, особенно это касается сильных индукторов CYP3A4 (например рифампицина, зверобоя).
Дантролен (инфузии)	У животных наблюдались желудочковые фибрилляции с летальным исходом и сердечно-сосудистый коллапс, которые ассоциировались с гиперкалиемией, после применения верапамила и дантролена внутривенно. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, склонным к злокачественной гипертермии пациентам и при лечении злокачественной гипертермии.
Симвастатин	Одновременное применение многократных доз 10 мг амлодипина и симвастатина в дозе 80 мг приводило к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением только симвастатина. Для пациентов, применяющих амлодипин, дозу симвастатина следует ограничить до 20 мг/сут.
Циклоспорин	Исследования взаимодействий циклоспорина и амлодипина при применении здоровым добровольцам или другим группам не проводилось, за исключением применения пациентам с трансплантированной почкой, у которых наблюдалось изменчивое повышение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем на 0–40%). Для пациентов с трансплантированной почкой, применяющих амлодипин, следует рассмотреть возможность мониторинга концентраций циклоспорина и при необходимости снизить дозу циклоспорина.
Такролимус	Существует риск повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такого взаимодействия полностью не установлен. Чтобы избежать токсичности такролимуса при сопутствующем применении амлодипина, необходим регулярный мониторинг уровня такролимуса в крови и, если необходимо, коррекция дозировки.
Гидрохлоротиазид	Лекарственные средства, которые могут вызвать гипокалиемию	Гипокалиемия является фактором, способствующим развитию нарушений сердечного ритма (в том числе пируэтной тахикардии) и увеличивает токсичность некоторых лекарственных средств, таких как дигоксин. Препараты, которые могут вызвать гипокалиемию, принимают участие в большом количестве взаимодействий. К ним относятся калийнесохраняющие диуретики, как монотерапия или в составе комбинированной терапии, стимулирующие слабительные средства, глюкокортикоиды, тетракозактид и амфотерицин В (для внутривенного применения).
	Лекарственные средства, которые могут вызвать гипонатриемию	Некоторые препараты чаще повышают риск развития гипонатриемии. К ним относятся диуретики, десмопрессин, антидепрессанты, подавляющие обратный захват серотонина, карбамазепин и оксарбазепин. Комбинация этих препаратов увеличивает риск развития гипонатриемии.
	Лекарственные средства, которые могут вызвать желудочковую тахикардию	Из-за риска развития гипокалиемии гидрохлоротиазид следует назначать с осторожностью, если он применяется с лекарственными средствами, которые могут вызвать желудочковую тахикардию типа «пируэт», в частности с противоаритмическими средствами класса Iа и класса III и некоторыми антипсихотиками. Следует вылечить гипокалиемию перед введением препарата и провести клинический, электролитический и электрокардиографический мониторинг.
	Противодиабетические средства, включая инсулин	Могут возникнуть гипогликемические реакции. Гидрохлоротиазид может ослаблять действие противодиабетических препаратов. Поэтому сначала одновременного применения этих препаратов необходимо особенно тщательно контролировать уровень глюкозы в крови.
	Пероральные антикоагулянты	При одновременном применении с гидрохлоротиазидом антикоагулянтный эффект может ослабляться.
	Сердечные гликозиды, действующие вещества, способные увеличивать продолжительность интервала QT, антиаритмические средства	При наличии нарушений электролитного баланса (например, гипокалиемии, гипомагниемии) проаритмические эффекты могут усиливаться, а антиаритмические эффекты – ослабляться. Следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и проводить клинический, электролитический и электрокардиографический мониторинг.
	Калийсберегающие диуретики (как монотерапия и в составе комбинированной терапии)	Рациональное сочетание, полезное для некоторых пациентов, не исключает возникновения гипокалиемии или, особенно при почечной недостаточности и диабете, гиперкалиемии. Следует контролировать уровень калия в сыворотке крови, сделать электрокардиограмму и при необходимости пересмотреть возможность лечения.
	Соли кальция и препараты, увеличивающие уровень кальция в плазме крови	При одновременном применении с гидрохлоротиазидом можно ожидать увеличения концентрации кальция в сыворотке крови, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень кальция в сыворотке крови.
	Лекарственные средства, вызывающие ортостатическую гипотензию	Антигипертензивные средства могут вызвать ортостатическую гипотензию. К ним относятся нитраты, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, альфа-адреноблокаторы, а также средства для лечения урологических заболеваний (альфузозин, доксазозин, празозин, силодозин, тамсулозин, теразозин), трициклические антидепрессанты и нейролептические фенотиазины, агонисты
	дофамина, леводопа, баклофен, амифостин.
	Карбамазепин	Возможен риск развития гипонатриемии в результате аддитивного эффекта с гидрохлоротиазидом. Следует проводить клинический и биологический мониторинг.
	Секвестранты желчных кислот (хелатные смолы) (например, холестирамин)	Секвестранты желчных кислот связываются с тиазидными диуретиками в кишечнике и снижают их абсорбцию из желудочно-кишечного тракта на 43–85%. Введение тиазида через 4 ч после секвестранта желчных кислот снижало абсорбцию гидрохлоротиазида на 30–35%. Следует вводить тиазид за 2–4 ч до или через 6 ч после секвестранта желчных кислот. Следуйте последовательности ввода. Контролируйте АД и, при необходимости, увеличивайте дозу тиазида.
	Контрастные соединения с йодом	В случае обезвоживания, вызванного диуретиками, включая гидрохлоротиазид, существует повышенный риск ОПН, особенно при высоких дозах контрастных соединений с йодом. Следует провести регидрацию перед применением соединений с йодом.
	Циклоспорин	Существует риск увеличения содержания креатинина в крови без изменения концентрации циклоспорина, даже в случае отсутствия дефицита воды и натрия. Также возможны осложнения, такие как гиперурикемия и подагра.

Двойная блокировка РААС с АРА, ингибиторами АПФ или алискиреном

Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалием острая почечная недостаточность), по сравнению с применением только одного средства, влияющего на РААС.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Если терапия в виде такой двойной блокады расценивается как абсолютно необходимая, ее следует применять только под наблюдением специалиста и при частом и тщательном контроле функции почек, содержания электролитов и показателей артериального давления. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) или вилдаглиптин. Возможно повышение риска развития ангионевротического отека у пациентов, одновременно получающих такие средства, как ингибиторы mTOR (например темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. Приступать к такой терапии следует с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы неприлизина. Сообщалось о потенциальном повышении риска развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибитора НЭП (нейтральной эндопептидазы), например рацекадотрила (см. раздел «Особенности применения»).

Сакубитрил/валсартан. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека.

Рекомендуется контролировать АД, функцию почек и электролитов у пациентов, принимающих рамиприл и другие средства, влияющие на РААС.

Относительно рамиприла.

Двойная блокировка ренин-ангиотензиновой системы (РАС) ИАПФ (ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента), БРА (блокаторами рецепторов ангиотензина) или алискиреном.

Противопоказано одновременное применение ИАПФ, включая рамиприл, или БРА с алискиреном пациентам с тяжелой или умеренной почечной недостаточностью (СКФ

Особенности применения

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не оценивались.

Особые категории пациентов

Беременные женщины

Не следует начинать прием ингибиторов АПФ, таких как рамиприл или антагонистов рецепторов ангиотензина II во время беременности. Если продолжение терапии ингибитором АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II считается необходимым, женщинам, планирующим беременность, необходимо перейти на альтернативный антигипертензивный препарат, имеющий установленный профиль безопасности для применения во время беременности. Если беременность диагностирована, лечение ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Пациенты с особым риском развития артериальной гипотензии

Пациенты с гиперактивированной ренин-ангиотензин-альдостероновой системой имеют риск острого выраженного снижения кровяного давления и ухудшения почечной функции из-за угнетения АПФ, особенно когда ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик применяют впервые или при первом повышении дозы.

Следует ожидать значительной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и проводить медицинское наблюдение, в частности мониторинг кровяного давления, при наличии у пациента:

- тяжелой гипертензии;

- декомпенсированной застойной сердечной недостаточности;

- гемодинамически значимого затруднения притока и оттока из левого желудочка (стеноза аортального или митрального клапана);

- односторонний стеноз почечной артерии со второй функционирующей почкой;

- цирроза печени и/или асцита;

- существующего или потенциального обезвоживания и/или вымывания солей (включая пациентов, принимающих диуретики);

- перенесенной серьезной операции или во время проведения анестезии веществами, вызывающими артериальную гипотензию;

- транзиторной или стойкой сердечной недостаточности;

- состояния после инфаркта миокарда;

- риска возникновения кардиальной или церебральной ишемии в случае острой гипотензии;

- пожилого возраста.

Перед началом лечения рекомендуется скорректировать состояние дегидратации, гиповолемии или чрезмерной потери солей (однако у пациентов с сердечной недостаточностью возможность проведения подобных корректирующих мероприятий следует тщательно взвесить относительно риска возникновения объемной перегрузки).

Начальная стадия лечения требует специального медицинского надзора.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Пациентов с сердечной недостаточностью следует лечить с осторожностью. В ходе длительного плацебо-контролируемого исследования у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (III и IV класс по классификации NYHA) зарегистрированная частота отека легких была выше в группе приема амлодипина, чем в группе плацебо (см. раздел Фармакодинамика). Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует с осторожностью применять пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут увеличить риск предстоящих сердечно-сосудистых осложнений и повысить смертность.

Пациенты с нарушением функции печени

Период полувыведения амлодипина увеличивается, а значения AUC повышаются у пациентов с нарушением функции печени. Поэтому лечение амлодипином следует начинать с нижней границы диапазона дозировки и осторожничать как на начальном этапе лечения, так и при проведении увеличения дозы.

Тиазидные диуретики следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку незначительные изменения баланса жидкости и электролитов могут вызвать печеночную ком.

У пациентов с нарушением функции печени максимальная суточная дозировка рамиприла не должна превышать 2,5 мг. Сумилар Н не следует применять пациентам с нарушением функции печени, поскольку содержание рамиприла превышает максимальную суточную дозу (2,5 мг), разрешенную к применению при этом заболевании.

Пациенты с нарушением функции почек

Функцию почек следует оценивать до и во время лечения Сумилар Н. Дозу следует корректировать, особенно в первые недели лечения. Особенно тщательный контроль необходим по состоянию пациентов с нарушением функции почек (см. «Способ применения и дозы»). Тиазидные диуретики могут провоцировать азотемию у пациентов с хроническими нарушениями функции почек. При применении Сумилара Н пациентам с нарушением функции почек рекомендуется периодический мониторинг уровня электролитов в сыворотке крови (включая уровень калия), уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови. Препарат Сумилар Н противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек, двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии функционирующей почки. Это лекарственное средство также не рекомендуется применять, если есть только одна функционирующая почка и в случае гипокалиемии.

Существует риск ухудшения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после пересадки почки.

Хирургическое вмешательство

Рекомендуется по возможности прекратить лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, такими как рамиприл, в сутки до хирургического вмешательства.

Повышенная чувствительность / ангионевротический отек

Ангионевротический отек

Сообщалось о возникновении ангионевротического отека у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, в частности, рамиприл.

При возникновении ангионевротического отека рамиприл следует отменить.

Одновременное применение рамиприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку может увеличить риск развития ангионевротического отека. Применение сакубитрила/валсартана следует начинать через 36 ч после приема последней дозы рамиприла. Если лечение сакубитрилом/валсартаном прекращено, терапию рамиприлом не следует начинать раньше, чем через 36 ч после последней дозы сакубитрила/валсартана. Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами неприлизина (NEP) (например с рацекадотрилом), селективными ингибиторами mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих) (например с сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и вилдаглипотинохв. ов или языка с или без нарушения дыхания) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам, уже принимающим ингибитор АПФ, следует с осторожностью начинать терапию рацекадотрилом, селективными ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и вилдаглиптином.

В случае развития ангионевротического отека прием рамиприла следует прекратить и срочно принять меры неотложной помощи. Пациент должен находиться под наблюдением врача не менее 12–24 часов и может быть выписан только после полного исчезновения симптомов.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдались случаи ангионевротического отека кишечника (см. «Побочные реакции»). Пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой или рвотой или без них).

Анафилактические реакции при десенсибилизации

Вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличиваются при применении ингибиторов АПФ. Перед проведением десенсибилизации следует рассмотреть вопрос о временном прекращении лечения рамиприлом.

Контроль электролитного равновесия

Уровень калия в сыворотке крови. У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, возникала гиперкалиемия.

Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку они угнетают высвобождение альдостерона. Этот эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушением функции почек, пациентов старше 70 лет, пациентов с неконтролируемым сахарным диабетом или пациентов с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз, и/или пациентов, принимающих пищевые добавки, содержащие калий (в в том числе заменители соли), калийсберегающие диуретики и другие действующие вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (триметоприм или котримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол, и особенно антагонисты альдостерона или антагонисты рецепторов ангиотензина). Если одновременное применение указанных препаратов считается целесообразным, то рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в сыворотке крови. Калийсберегающие диуретики и антагонисты рецепторов ангиотензина следует с осторожностью применять пациентам, принимающим ингибиторы АПФ, и контролировать уровень калия в сыворотке крови и функции почек (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

У отдельных пациентов, получавших рамиприл, наблюдалось развитие синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАДГ) с последующим возникновением гипонатриемии. Рекомендуется регулярно проверять уровень натрия в сыворотке крови у пожилых людей и у других пациентов с риском развития гипонатриемии.

Лечение препаратом Сумилар Н следует начинать только после устранения существующей гипонатриемии и сопутствующей гипомагниемии. Тиазид и другие тиазидные диуретики могут привести к появлению гипокалиемии или обострять существующую гипокалиемию. Тиазидные диуретики следует применять с осторожностью пациентам с состояниями, включающими потерю калия, например солевтратная нефропатия или преренальное (кардиогенное) нарушение функции почек.

Следует предупредить риск развития гипокалиемии.

При гипокалиемии возрастает кардиотоксичность препаратов наперстянки и риск нарушения сердечного ритма.

К группе риска относятся больные с удлиненным интервалом QT, независимо от того, является ли это нарушение врожденным или ятрогенным. Гипокалиемия, подобно брадикардии, способствует развитию серьезных нарушений сердечного ритма, особенно трепетания/мерцания желудочков, потенциально летальных, особенно при наличии брадикардии.

Перед началом лечения тиазидными диуретиками необходимо устранить гипокалиемию и гипомагниемию.

Первое измерение концентрации калия в плазме крови следует провести в первую неделю лечения. Поэтому рекомендуется регулярный контроль уровня калия в сыворотке крови. У всех пациентов, получающих тиазидные диуретики, следует контролировать электролитный баланс, особенно уровень калия в сыворотке крови. При длительном лечении следует контролировать уровень калия в сыворотке крови в начале лечения и рассмотреть возможность контроля через 3–4 недели, учитывая факторы риска. Следовательно, рекомендуется проводить регулярный контроль, особенно у пациентов группы риска.

Уровень натрия в сыворотке крови следует проверять перед началом лечения, а затем регулярно через определенные промежутки времени. Тиазидные диуретики могут вызывать или усугублять уже имеющуюся гипонатриемию. У пациентов со значительным снижением уровня натрия в сыворотке крови и/или обезвоживанием (например, у лиц, получавших высокие дозы диуретиков) в редких случаях после начала терапии гидрохлоротиазидом может возникнуть симптоматическая гипотензия.

Снижение уровня натрия в плазме крови может быть сначала бессимптомным, поэтому регулярный мониторинг необходим. Он должен проводиться чаще у пациентов пожилого возраста, плохо питающихся и больных с циррозом (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»).

Лечение тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид, связано с развитием гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза или с обострением имеющейся гипонатриемии. Наблюдается гипонатриемия, сопровождающаяся неврологическими симптомами (тошнота, прогрессирующая дезориентация, апатия). Лечение гидрохлоротиазидом следует начинать только после коррекции имеющейся гипонатриемии. В случае развития тяжелой или быстрой гипонатриемии во время терапии лекарственным средством прием следует прекратить до нормализации натриемии.

Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, усиливают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии. При применении тиазидных диуретиков снижается экскреция кальция, что может привести к гиперкальциемии. У всех пациентов, получающих тиазидные диуретики, необходимо проводить периодический мониторинг уровня электролитов, особенно калия, натрия и магния.

Гиперкальциемия

Гидрохлоротиазид стимулирует реабсорбцию кальция в почках и может вызвать гиперкальциемию. Это может оказывать влияние на результаты анализов функции паращитовидных желез.

Немеланомный рак кожи

Повышение риска возникновения немеланомного рака кожи (НМРШ) [базальноклеточной карциномы (БКК) и плоскоклеточной карциномы (ПКК)] с увеличением кумулятивной дозы гидрохлоротиазида было выявлено в двух фармакоэпидемиологических исследованиях, основанных на данных Датского национального реестра. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может являться механизмом развития НМРЖ.

Пациентам, принимающим гидрохлоротиазид, следует проинформировать о риске развития НМРЖ, о необходимости регулярно осматривать кожу и немедленно сообщать врачу о любых подозрительных новообразованиях на коже. Для снижения риска рака кожи пациентов следует проинформировать о возможных профилактических мерах, таких как ограничение воздействия солнечного света и УФ-облучения, а в случае их влияния – о необходимости адекватной защиты кожных покровов. Необходимо в кратчайшие сроки обследовать подозрительные поражения кожных покровов, включая гистологическое исследование биопсийного материала. Пациентам, ранее перенесшим НМРЖ, также может потребоваться пересмотр применения гидрохлоротиазида (см. также раздел «Побочные реакции»).

Нейтропения/агранулоцитоз

О случаях нейтропении/агранулоцитоза, а также тромбоцитопении и анемии сообщалось редко, также сообщалось об угнетении костного мозга. Рекомендуется контролировать количество лейкоцитов с целью выявления возможной лейкопении. Более часто проводить мониторинг рекомендовано в начале лечения или в случае нарушения функции почек, наличия сопутствующих коллагеновых заболеваний (например красной волчанки или склеродермии) или одновременного применения других лекарственных средств, которые могут повлечь за собой изменения в картине крови.

Расовые отличия

Ингибиторы АПФ с более высокой частотой вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл может быть менее эффективным для уменьшения АД у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас, возможно, благодаря более распространенному среди таких пациентов с артериальной гипертензией состояния, характеризующееся низким уровнем ренина.

Кашель

При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. В типичных случаях он был охарактеризован как непродуктивный, устойчивый и исчезающий после прекращения лечения. При дифференциальной диагностике кашля необходимо учитывать, что кашель может быть вызван лечением ингибиторами АПФ.

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертензивном кризе не установлена.

Фоточувствительность

О случаях реакций фоточувствительности сообщалось при применении тиазидных диуретиков (см. раздел «Побочные реакции»).

Если реакции фоточувствительности возникают при приеме препарата, рекомендуется прекратить лечение. Если восстановление диуретика считается необходимым, рекомендуется защищать открытые участки тела от солнечных лучей и искусственного ультрафиолетового излучения.

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.

Гидрохлоротиазид, принадлежащий к сульфаниламидам, может обусловливать идиосинкратические реакции, приводящие к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, острой транзиторной миопией и острой закрытоугольной глаукомой. Симптоматика характеризуется острым началом снижения остроты зрения или боли в глазах и в типичных случаях развивается в течение периода от нескольких часов до нескольких недель после начала применения препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может приводить к необратимой потере зрения. Первичные лечебные мероприятия предполагают отмену гидрохлоротиазида как можно скорее. К факторам риска развития острой закрытоугольной глаукомы относятся применение сульфаниламидов в анамнезе или аллергия на пенициллин.

Гликемия и липидемия

Терапия тиазидами может изменять толерантность к глюкозе и повышает уровень холестерина и триглицеридов. Диабетикам следует рассмотреть коррекцию дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств.

Мочевая кислота

Гидрохлоротиазид, как и другие диуретики, может приводить к повышению концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови из-за снижения ее экскреции с мочой и, соответственно, вызывать появление или усиление существующей гиперурикемии, которая может спровоцировать приступы подагры у подверженных ей пациентов.

Следует провести коррекцию дозы в соответствии с уровнем мочевой кислоты в плазме крови.

Антигипертензивные комбинации

Целесообразно снизить дозу при применении в сочетании с другими антигипертензивными средствами, по крайней мере в начале лечения.

Антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или прямых ингибиторов ренина усиливается препаратами, повышающими активность ренина плазмы (диуретики).

Рекомендуется применять ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II или прямые ингибиторы ренина одновременно с гидрохлоротиазидом, особенно пациентам с обезвоживанием и/или пациентам с гиповолемией.

Острая респираторная токсичность

Очень редки тяжелые случаи острой респираторной токсичности, в т. ч. острого респираторного дистресс-синдрома (ГРДС), наблюдались после приема гидрохлоротиазида. Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. В начале симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение работы легких и гипотензию. Если есть подозрение на ОРДС, комбинацию рамиприл + амлодипин + гидрохлоротиазид следует отменить и провести соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, ранее перенесшим ОРДС после приема гидрохлоротиазида.

Профессиональные занятия спортом

Спортсмены должны обращать особое внимание на то, что Сумилар Н содержит действующие вещества, которые могут вызвать положительную реакцию на допинг во время антидопингового контроля.

Другое

Системная красная волчанка: сообщалось о случаях обострения или активации системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид.

Реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду чаще возникают у пациентов с аллергией и астмой.

Сумилар H содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть почти свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Данные по применению препарата Сумилар Н беременными женщинами отсутствуют. Лекарственное средство не должно применяться беременными или женщинами, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение следует немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Относительно рамиприла

Эпидемиологические данные относительно риска тератогенности после применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности не были убедительными; однако нельзя исключить незначительное повышение риска. Если продолжение терапии ингибитором АПФ считается необходимым, пациентам, планирующим беременность, необходимо перейти на альтернативный антигипертензивный препарат, имеющий установленный профиль безопасности для применения во время беременности. Если беременность диагностирована, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию.

Известно, что применение ингибиторов АПФ/антагонистов рецептора ангиотензина ІІ в течение ІІ и ІІІ триместров вызывает у людей фетотоксичность (снижение функции почек, маловодие, замедление окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия), гиперкалия. Младенцы, матери которых принимали ингибиторы АПФ во ІІ триместре беременности, нуждаются в проведении ультразвукового исследования функции почек и черепа. Младенцы, матери которых принимали ингибиторы АПФ, нуждаются в тщательном наблюдении по артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Относительно амлодипина

Безопасность применения амлодипина женщинам в период беременности не установлена.

В исследованиях на животных установлена репродуктивная токсичность при применении в высоких дозах. Применение в период беременности рекомендуется только тогда, когда нет более безопасной альтернативы, а риск, связанный с самим заболеванием, превышает возможный вред лечения для матери и плода.

Относительно гидрохлоротиазида

Гидрохлоротиазид при длительном применении во время ІІІ триместра беременности может вызвать фетоплацентарную ишемию и задержку развития плода. Кроме того, изредка у новорожденных наблюдались гипогликемия и тромбоцитопения. Гидрохлоротиазид может приводить к снижению объема циркулирующей крови и маточно-плацентарного кровенаполнения.

Кормление грудью

Применение препарата Сумилар Н противопоказано при кормлении грудью. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или о прекращении/воздержании от лечения препаратом Сумилар Н с учетом преимуществ кормления грудью для ребенка и пользы от терапии для женщины.

Комбинация рамиприла и гидрохлоротиазида противопоказана при кормлении грудью. Количество рамиприла и гидрохлоротиазида, попадающего в грудное молоко, таково, что при применении терапевтических доз рамиприла и гидрохлоротиазида младенец, который находится на грудном кормлении, может испытать их влияние. Поскольку нет надлежащих данных о применении рамиприла в период кормления грудью, желательно отдавать предпочтение другим лекарственным средствам, применение которых в период кормления грудью более безопасно, особенно при грудном кормлении новорожденных или недоношенных младенцев. Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко. Применение тиазидов кормящими грудью сопровождалось уменьшением или даже полным прекращением продуцирования грудного молока. Может возникать повышенная чувствительность к производным сульфонамида, гипокалиемия и ядерная желтуха. Поскольку применение обоих действующих веществ может приводить к тяжелым нежелательным эффектам у грудных детей, следует принять решение о прекращении или грудного вскармливания, или лечения, в зависимости от важности этой терапии для женщины.

Амлодипин выделяется в грудное молоко. Соотношение дозы, полученной новорожденным от матери, в межквартальном диапазоне оценивают как 3-7%, максимум 15%. Действие амлодипина на младенцев неизвестно.

фертильность.

Относительно амлодипина

Сообщалось об обратимых биохимических изменениях головки сперматозоида у некоторых пациентов при применении блокаторов кальциевых каналов. Клинической информации о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно.

Относительно гидрохлоротиазида

Нет данных о влиянии гидрохлоротиазида на фертильность человека.

Исследования на животных продемонстрировали, что гидрохлоротиазид не влияет на фертильность или зачатие.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Некоторые побочные эффекты (например симптомы снижения АД, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и влиять на скорость его реакции, что является рискованным в ситуациях, когда эти качества имеют особо большое значение (например при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами).

Это особенно касается начала лечения или перехода к применению других препаратов. После приема первой дозы или последующего повышения дозы не рекомендуется управлять транспортным средством или работать с другими механизмами в течение нескольких часов.

Способ применения и дозы

Дозы

Рекомендуемая суточная дозировка составляет одну капсулу.

Сумилар Н следует принимать один раз в день, в одно и то же время суток, с едой или без еды, поскольку еда не изменяет биодоступность лекарственного средства. Фиксированное сочетание не приемлемо для начальной терапии.

Симптоматическая гипотензия может возникнуть у пациентов, одновременно принимающих рамиприл, амлодипин и диуретики.

При необходимости коррекции дозы можно изменить дозу каждого отдельного компонента и после установления соответствующих доз возможен переход на новую комбинацию фиксированных доз.

Особые категории пациентов

Пациенты, принимающие диуретики

Следует соблюдать осторожность пациентам, принимающим диуретики, учитывая возможность обезвоживания и/или вымывания солей. В них следует контролировать почечную функцию и уровень калия в сыворотке крови.

Печеночная недостаточность

В такой дозировке препарат не применяют пациентам с нарушением функции печени, поскольку количество компонента рамиприла превышает максимально допустимую максимальную дозу при этом состоянии.

Пациенты с нарушением функции почек

Для того чтобы установить оптимальную начальную и поддерживающую дозу для пациентов с нарушением функции почек, ее следует корректировать индивидуально путем титрования доз отдельно рамиприла, амлодипина и гидрохлоротиазида (подробная информация приведена в инструкции по медицинскому применению каждого компонента отдельно).

Суточная доза Сумилара Н для пациентов с нарушениями функции почек зависит от показателя клиренса креатинина.

- Если клиренс креатинина составляет ≥60 мл/мин, максимальная суточная доза Сумилара Н составляет 10 мг/10 мг/25 мг.

- Если клиренс креатинина составляет от 30 до 60 мл/мин, то максимальная суточная доза Сумилара Н составляет 5 мг/10 мг/25 мг.

- препарат Сумилар Н противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ)2).

- для пациентов, находящихся на гемодиализе, максимальная суточная доза составляет 5 мг/10 мг/25 мг; лекарственное средство следует принимать через несколько часов после сеанса гемодиализа.

При лечении лекарственным средством Сумилар Н следует контролировать функцию почек и содержание калия в сыворотке крови. При ухудшении функции почек прием Сумилара Н следует прекратить и провести коррекцию дозы каждого компонента.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста необходима чрезвычайная осторожность, включая более частый мониторинг артериального давления, особенно при приеме максимальной дозы Сумилара Н, 10 мг/10 мг/25 мг, поскольку доступны лишь ограниченные клинические данные по применению этой группе пациентов. При переходе пожилых пациентов с артериальной гипертензией, отвечающих критериям участия (см. раздел «Показания»), на препарат Сумилар Н следует применять низшую дозу рамиприла и амлодипина.

Способ применения

Капсулы следует принимать один раз в сутки, в одно и то же время суток, с едой или без еды. Капсулы не следует разжевывать или измельчать. Не рекомендуется применять вместе с грейпфрутовым соком. Капсулы следует запивать достаточным количеством жидкости (например, питьевой водой).

Дети

Сумилар Н противопоказано применять детям (до 18 лет) в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности.

Передозировка

Относительно рамиприла

Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать в себя чрезмерное расширение периферических сосудов (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардию, электролитный дисбаланс и почечную недостаточность. За пациентом нужно установить тщательное наблюдение. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Поддерживающие мероприятия включают первичную детоксикацию (промывание желудка, прием абсорбентов) и меры по восстановлению гемодинамической стабильности, в частности, применение агонистов адренорецепторов альфа-1 или ангиотензина II (ангиотензинамид). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, в незначительной степени удаляется из общего кровообращения путем гемодиализа.

Относительно амлодипина

Опыт преднамеренной передозировки препаратом человека ограничен. Имеющаяся информация дает основания полагать, что значительная передозировка приведет к чрезмерной периферической вазодилатации и, возможно, к рефлекторной тахикардии. Сообщалось о развитии значительной и, возможно, длительной системной гипотензии, включая шок с летальным исходом.

Относительно гидрохлоротиазида

Передозировка гидрохлоротиазида может привести к острой задержке мочи у пациентов, подверженных этому (например, у пациентов с гиперплазией предстательной железы).

Передозировка гидрохлоротиазида связана с истощением запасов электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и обезвоживанием в результате чрезмерного диуреза. Наиболее частыми признаками и симптомами передозировки является тошнота и сонливость. Гипокалиемия может приводить к возникновению мышечных спазмов и/или обострению сердечной аритмии, что связано с одновременным применением гликозидов наперстянки или некоторых антиаритмических лекарственных средств.

Лечение является симптоматическим и поддерживающим. К предложенным лечебным мерам относятся первичная детоксикация (введение адсорбентов). В случае развития гипотензии следует принять меры по восстановлению гемодинамической стабильности и может потребоваться введение альфа-1-адренергических агонистов (например, норадреналин, дофамин) или ангиотензина II (ангиотензинамид).

Вазоконстриктор может быть полезным для восстановления сосудистого тонуса и АД при условии, что нет противопоказаний к его применению. Внутривенный глюконат кальция может быть полезен при возвращении эффекта блокады кальциевых каналов.

Что касается попыток выведения рамиприла или рамиприлата, то данные об эффективности форсированного диуреза, изменениях рН мочи, гемофильтрации и диализа либо ограничены, либо отсутствуют. Если все же предполагается провести диализ или гемофильтрацию, следует учитывать опасность развития анафилактоидных реакций при применении высокопроточных мембран.

В некоторых случаях может быть полезно промывание желудка. Применение активированного угля здоровым добровольцам в течение 2 ч после введения 10 мг амлодипина значительно снизило уровень его всасывания.

Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками, эффект диализа незначителен. Удаление тиазидных диуретиков путем диализа также незначительно.

Лечение состоит в восстановлении водно-электролитного баланса, коррекция гипонатриемии должна быть постепенной. Следует проводить активную поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы, включая частый мониторинг функций сердца и дыхания, предоставление пациенту горизонтального положения с приподнятыми нижними конечностями, мониторинг объема циркулирующей жидкости и мочеотделение.

Побочные реакции

Относительно рамиприла

Наиболее частыми побочными реакциями при лечении рамиприлом являются гиперкалиемия, головная боль, головокружение, гипотензия, ортостатическая гипотензия, обморок, кашель (непродуктивный кашель), бронхит, синусит, одышка, воспаление желудочно-кишечного тракта, несварение желудка, боль диарея, тошнота, рвота, кожная сыпь, в частности макулопапулезная, мышечные судороги, миалгия, боль в груди, усталость. Серьезные побочные реакции включают агранулоцитоз, панцитопению, гемолитическую анемию, инфаркт миокарда, ангионевротический отек, васкулит, бронхоспазм, острый панкреатит, печеночную недостаточность, острую почечную недостаточность, гепатит, эксфолиатив. мультиформную эритему.

Относительно амлодипина

Наиболее частыми побочными реакциями при лечении амлодипином являются сонливость, головокружение, головная боль, учащенное сердцебиение, приливы, боль в животе, тошнота, отеки в области щиколоток, отеки и усталость. Серьезные побочные реакции включают лейкопению, тромбоцитопению, инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, желудочковую тахикардию, васкулит, острый панкреатит, гепатит, ангионевротический отек, мультиформную эритему, эксфолиативный дермат.

Относительно гидрохлоротиазида

Действующее вещество гидрохлоротиазид может привести к ухудшению метаболизма глюкозы, липидов и мочевой кислоты и оказывает обратимое влияние на уровень калия в плазме крови.

Частота возникновения нежелательных реакций сказывалась по такой условной шкале:

очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100 и

Таблица 3

Нежелательные реакции, которые наблюдались во время лечения каждым действующим веществом в отдельности

Частота		Рамиприл		Амлодипин		Гидрохлоротиазид
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Нечастые		Эозинофилия
Единичные		Уменьшение количества лейкоцитов (включая нейтропению или агранулоцитоз), уменьшение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, уменьшение количества тромбоцитов.		Тромбоцитопения (иногда с пурпурой)
Редкие		Лейкопения, тромбоцитопения		Угнетение функции костного мозга, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, лейкопения
Частота неизвестна		Недостаточность костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия		Апластическая анемия
Угнетение функции костного мозга; нейтропения, в том числе агранулоцитоз, эозинофилия; гемоконцентрация при задержке жидкости
Со стороны иммунной системы
Единичные		Реакции повышенной чувствительности
Редкие		Аллергические реакции
Частота неизвестна		Анафилактические и анафилактоидные реакции, повышение уровня антинуклеарных антител
Со стороны эндокринной системы
Частота неизвестна		Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ)
Со стороны метаболизма и питания
Очень часты		Гипокалиемия, гиперлипидемия
Части		Повышение уровня калия в крови		Гиперурикемия, гипомагниемия, гипонатриемия. Неудовлетворительный контроль сахарного диабета, уменьшение толерантности к глюкозе, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня мочевой кислоты, обострение подагры, повышение уровня холестерина и/или триглицеридов вследствие действия гидрохлоротиазида.
Нечастые		Анорексия, изменение вкусовых ощущений		Снижение аппетита, уменьшение уровня калия в плазме, чувство жажды вследствие действия гидрохлоротиазида.
Единичные		Повышение уровня калия в плазме крови вследствие рамиприла.		Гиперкальциемия, гипергликемия, гликозурия, ухудшение течения метаболического диабета
Редкие		Гипергликемия		Гипохлоремический алкалоз, который может индуцировать печеночную энцефалопатию или печеночную ком вследствие действия гидрохлоротиазида.
Частота неизвестна		Снижение уровня натрия в крови
Со стороны психики
Нечастые		Угнетенное настроение, беспокойство, нервозность, беспокойство, расстройство сна, в том числе сонливость		Изменения настроения (включая тревожность), бессонница, депрессия
Единичные		Запутанность сознания		Запутанность сознания		Нарушение сна, депрессия
Частота неизвестна		Нарушение внимания
Со стороны нервной системы
Части		головная боль, головокружение		Головная боль, головокружение, сонливость (особенно в начале лечения)
Нечастые		Вертиго, парестезия, агевзия, дисгевзия, чувство жжения		Тремор, дисгевзия, обморок, гипестезия, парестезия
Единичные		Тремор, нарушение равновесия		головная боль, головокружение, парестезия
Редкие		Гипертонус, периферическая нейропатия
Частота неизвестна		Церебральная ишемия, включая ишемический инсульт и транзиторную ишемическую атаку, нарушение психомоторных навыков, чувство жжения, паросмия.		Экстрапирамидные симптомы
Со стороны органов зрения
Части		Нарушение зрения (включая диплопию)
Нечастые		Нарушения зрения, включая нечеткость зрения		Нарушение зрения
Единичные		Конъюнктивит
Частота неизвестна		Хориоидальный выпот, ксантопсия, уменьшение слезоотделения вследствие действия гидрохлоротиазида; вторичная острая закрытоугольная глаукома и/или острая миопия вследствие действия гидрохлоротиазида
Со стороны органов слуха и лабиринта
Нечастые		Колокол в ушах
Единичные		Нарушение слуха, звон в ушах
Со стороны сердца
Части		Усиленное сердцебиение
Нечастые		Ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда; тахикардия; аритмия, усиленное сердцебиение, периферические отеки		Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий)
Единичные		Аритмии
Редкие		Инфаркт миокарда
Неизвестно		Ортостатическая артериальная гипотензия
Со стороны сосудов
Части		Артериальная гипотензия, ортостатическое снижение АД, синкопе		Приливы крови, особенно к лицу и шее		Ортостатическая гипотензия
Нечастые		Приливы крови, особенно к лицу и шее		Гипотензия		Некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит)
Единичные		Стеноз сосудов, гипоперфузия, васкулит
Редкие		Васкулит
Частота неизвестна		синдром Рейно
		Тромбоз вследствие значительного уменьшения объема циркулирующей крови, сосудистый стеноз, гипоперфузия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Части		Непродуктивный раздражающий кашель, бронхит, синусит, одышка		Одышка
Нечастые		Бронхоспазм, в том числе обострение астмы, заложенность носа		Кашель, ринит
Редкие		Респираторный дистресс (включая пневмонит и отек легких), острый респираторный дистресс-синдром (ГРДС)
Частота неизвестна		Бронхоспазм, включая обострение бронхиальной астмы; аллергический альвеолит
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Части		Воспалительные явления в желудочно-кишечном тракте, расстройства пищеварения, дискомфорт в животе, диспепсия, диарея, тошнота, рвота		Тошнота, боли в желудке, диспепсия, нарушения перистальтики кишечника (включая диарею и запор)		Тошнота, рвота, диарея, спазм, потеря аппетита
Нечастые		Панкреатит (в редких случаях сообщалось о летальных исходах исключительно при применении ингибиторов АПФ), повышении уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечника, боли в верхней части живота, включая гастрит, запор, сухость во рту		Рвота, сухость во рту
Единичные		Глоссит, афтозный стоматит		Дискомфорт в животе, запор
Редкие		Панкреатит, гастрит, гиперплазия десен		Панкреатит
Частота неизвестна		Панкреатит (в редких случаях сообщалось о летальных исходах при применении ингибиторов АПФ), повышении уровня ферментов поджелудочной железы		сиалоаденит
Со стороны гепатобилиарной системы
Нечастые		Холестатический или цитолитический гепатит (в очень исключительных случаях – с летальным исходом), повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгированного билирубина		Калькулезный холецистит
Единичные		Холестатическая желтуха, поражение печеночных клеток		Внутрипеченочный холестаз, желтуха
Редкие		Желтуха, гепатит, повышение уровня печеночных ферментов*
Частота неизвестна		Острая печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Части		Высыпания, в частности макулопапулезные		Крапивница и другие формы сыпи
Нечастые		Ангионевротический отек; в очень исключительных случаях – обструкция дыхательных путей вследствие ангионевротического отека, которая может привести к летальному исходу; зуд, гипергидроз, сыпь; в частности макулопапулезное; зуд; алопеция		Алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, гипергидроз, зуд, сыпь, экзантема, крапивница
Единичные		Эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис		Реакция фоточувствительности
Редкие		Реакция фоточувствительности		Ангионевротический отек, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса – Джонсона, отек Квинке, реакция фоточувствительности		Тип реакции красной волчанки, реактивация красной волчанки, некротизирующий васкулит и токсический эпидермальный некролиз
Частота неизвестна		Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, обострение течения псориаза, псориатический дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, фоточувствительность, алопеция		Токсичный эпидермальный некролиз		Мультиформная эритема, онихолизис, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, крапивница, системная красная волчанка вследствие действия гидрохлоротиазида
Опухоли доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы)
Частота неизвестна		Немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома)**
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей
Части		Мышечные спазмы, миалгия		Отеки голеней, судороги мышц
Нечастые		Артралгия		Артралгия, миалгия, боли в спине		Судороги мышц
Частота неизвестна		Мышечная слабость, мышечно-скелетная скованность, тетанические судороги вследствие действия гидрохлоротиазида
Со стороны почек и мочевыделительной системы
Нечастые		Нарушения функции почек, включая ОПН, увеличение мочеобразования, ухудшение течения фоновой протеинурии, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня креатинина в крови		Нарушение мочеотделения, никтурия, повышенная частота мочеиспускания		Гликозурия, интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, почечная недостаточность, ухудшение течения фоновой протеинурии
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Части		Импотенция
Нечастые		Транзиторная эректильная импотенция, снижение либидо.		Импотенция, гинекомастия
Частота неизвестна		Гинекомастия
Общие нарушения и состояния в месте введения
Очень часты		Отек
Части		Боль в груди, утомляемость		Утомляемость, астения
Нечастые		Пирексия		Боль в груди, боль, недомогание		Лихорадка
Единичные		Астения
Частота неизвестна		Слабость
Со стороны эндокринной системы
Частота неизвестна		Синдром нарушения секреции антидиуретического гормона
исследование
Нечастые		Увеличение или уменьшение массы тела
* В большинстве случаев с холестазом.

** Немеланомный рак кожи: имеющиеся данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о кумулятивной дозозависимой связи между экспозицией гидрохлоротиазида и развитием НМРЖ (см. также разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Отчет о подозреваемых побочных реакциях важен. Это позволяет постоянно отслеживать соотношение риска и пользы, связанных с применением лекарственного средства. Специалистов здравоохранения просят отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

по 10 твердых капсул в блистере; по 3 блистера или 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Лек Фармацевтическая компания д.д./Lek Pharmaceuticals d.d.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Веровшкова 57, Любляна 1526 г., Словения/Веровскова 57, Ljubljana 1526 г., Словения.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины