НАГЛАЗИМ®

Состав

Действующее вещество: galsulfase;

1 мл раствора содержит 1 мг галсульфазы;

1 флакон содержит 5 мг галсульфазы;

Другие составляющие: натрия хлорид; натрия дигидрофосфат, моногидрат; гидрофосфат натрия, гептагидрат; полисорбат 80; вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: от прозрачной до немного опалесцирующей жидкости, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Другие средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболические процессы, ферменты. Код ATX A16A B08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Дефицит определенных лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), вызывает нарушение накопления мукополисахаридов. Мукополисахаридоз VI типа (МПС VI) – это гетерогенное и мультисистемное заболевание, характеризующееся дефицитом N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы, лизосомальной гидролазы, катализирующей гидролиз сульфатного фрагмента гликозаминогликана, дерматансульфата. Сниженное количество или отсутствие N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы приводит к накоплению дерматансульфата в клетках разных типов и тканях.

Обоснование заместительной ферментной терапии заключается в восстановлении уровня ферментативной активности, достаточной для гидролиза накопленного субстрата, и предотвращении дальнейшего накопления.

Очищенная галсульфаза, рекомбинантная форма N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы человека, представляет собой гликопротеин с молекулярной массой примерно 56 кДа. После отщепления N-конца галсульфаза состоит из 495 аминокислот. Молекула содержит 6 N-связанных олигосахаридных модификационных участков. После внутривенного введения галсульфаза быстро выводится из кровотока и увлекается клетками с расположением в лизосомах, вероятнее всего, с участием манно-6-фосфатных рецепторов.

Три клинических исследования Наглазима были сосредоточены на оценке системных проявлений мукополисахаридоза VI типа (МПС VI), таких как выносливость, подвижность в суставах, боли в суставах и ригидность, обструкция верхних дыхательных путей, мелкая моторика рук и острота зрения.

Безопасность и эффективность Наглазима оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 3 фазы с участием 39 пациентов с мукополисахаридозом VI типа (МПС VI) в возрасте от 5 до 29 лет. Большинство пациентов имели низкий рост, нарушенную выносливость и симптомы со стороны опорно-двигательного аппарата. В исследование были включены пациенты, которые на исходном уровне могли пройти более 5 метров, но менее 250 м в 6 минут в 12-минутном тесте ходьбы или менее 400 м в 12 минут.

Еженедельно в течение 24 недель пациенты получали 1 мг/кг галсульфазы или плацебо. Основным конечным показателем эффективности было количество пройденных за 12 минут метров на 24-й неделе по сравнению с количеством пройденных метров на начальном уровне. Вторичными конечными показателями эффективности было количество пройденных всходов за 3 минуты и экскреция мочевых гликозаминогликанов (ГАГ) у пациентов группы лечения по сравнению с группой плацебо на 24-й неделе. 38 пациентов были включены в открытое расширенное исследование, в котором они еженедельно получали по 1 мг/кг галсульфазы.

После 24 недель лечения у пациентов, получавших Наглазим, отмечалось улучшение пройденного за 12 минут расстояния 92±40 м по сравнению с группой плацебо (р=0,025). У пациентов группы лечения отмечалось улучшение в 3-минутном тесте с подъемом по лестнице на 5,7 ступеньки в минуту по сравнению с группой плацебо. После 24 недель лечения по сравнению с группой плацебо у пациентов группы лечения также наблюдалось среднее снижение экскреции мочевого гликозаминогликана на 238 ± 17,8 мкг/мг креатинина (± стандартная погрешность (СП)). В группе лечения Наглазимом результаты гликозаминогликанов (ГАГ) приблизились к нормальному возрастному диапазону.

В дополнительном рандомизированном исследовании 4 фазы с двумя уровнями доз принимали участие

4 пациента с мукополисахаридозом VI типа (МПС VI) в возрасте до 1 года, получавших 1 или 2 мг/кг/неделю в течение 53-153 недель.

Несмотря на очень малое количество пациентов, участвовавших в исследовании, оно позволяет сделать следующие выводы.

Лечение Наглазимом демонстрирует улучшение или отсутствие ухудшения дисморфизма лица. Оно не предотвращает прогрессирование дисплазии скелета и развитие грыж, а также не предотвращает прогрессирование помутнения роговицы. Темпы роста оставались нормальными в течение этого ограниченного периода наблюдения. У всех четырех пациентов улучшение слуха было отмечено по крайней мере в одном ухе. Уровни мочевых гликозаминогликанов (ГАГ) снизились более чем на 70%, что согласуется с результатами у пациентов старшего возраста.

Фармакокинетика

Фармакокинетика галсульфазы оценивалась у 13 пациентов с мукополисахаридозом VI типа (МПС VI), получавших 1 мг/кг галсульфазы в виде 4-часовой инфузии. После 24 недель лечения средняя (± стандартная погрешность (СП)) максимальная концентрация в плазме (Cmax) составляла 2357 (± 1560) нг/мл и средняя (± СП) площадь под кривой «концентрация – время» (AUC0-T) составила 5860 (± 4184) ч × нг/мл. Средний (±СП) объем распределения (Vz) составлял 316 (±752) мл/кг и средний (±СП) плазматический клиренс (CL) составлял 7,9 (±14,7) мл/мин/кг. Средний (± СП) период полувыведения (t1/2) составлял 22,8 (±10,7) мин на 24 неделе.

Фармакокинетические параметры у пациентов, включенных в исследование 1 фазы, оставались стабильными в течение длительного времени (по крайней мере, до 194 недель).

Галсульфаза – это белок, подлежащий метаболической деградации путем гидролиза пептидов. Следовательно, не ожидается клинически значимого влияния на нарушение функции печени на фармакокинетику галсульфазы. Выведение галсульфазы путем почечной экскреции считается незначительным.

Показания

Наглазим применяют для длительной ферментной заместительной терапии пациентов с подтвержденным диагнозом мукополисахаридоза VI типа (МПС VI; недостаточность N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы; синдром Марото – Лами).

Противопоказания

Тяжелая или угрожающая жизни повышенная чувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу, не поддающемуся коррекции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Исследования взаимодействия с лекарственными средствами не проводились.

Особенности применения

Применение пациентам с нарушениями респираторного тракта

При применении Наглазима пациентам с нарушениями респираторного тракта следует соблюдать осторожность, ограничив или тщательно контролируя применение антигистаминных и других седативных лекарственных средств. В клинических случаях следует рассмотреть необходимость применения положительного давления в дыхательных путях во время сна, а также трахеостомии.

Для пациентов с острой лихорадкой или респираторным заболеванием, возможно, нужно будет отложить применение инфузии Наглазима.

Применение пациентам с инфузионными реакциями

У пациентов, получавших Наглазим, наблюдались инфузионные реакции, определяемые как любые нежелательные реакции во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии.

По данным, полученным в ходе клинических исследований Наглазима, в течение 4-8 недель после начала лечения у большинства пациентов ожидается образование антител IgG к галсульфазе.

В клинических исследованиях Наглазима инфузионные реакции, как правило, корректировались путем прерывания или замедления скорости инфузии и (предварительного) введения пациенту антигистаминных средств и/или жаропонижающих средств (парацетамол), что позволяет пациенту продолжить лечение.

Учитывая ограниченный опыт возобновления лечения после длительного перерыва, следует соблюдать осторожность из-за теоретически возможного увеличения риска возникновения реакций повышенной чувствительности.

Чтобы минимизировать возможность возникновения инфузионных реакций при введении Наглазима, пациентам рекомендуется предварительно вводить антигистаминные средства с жаропонижающими средствами или без них примерно за 30-60 минут до начала инфузии.

При легкой или умеренной инфузионной реакции следует рассмотреть вопрос о необходимости введения антигистаминных средств и парацетамола и/или снижения скорости инфузии до половины от скорости, при которой возникла реакция.

В случае отдельной тяжелой инфузионной реакции инфузию следует прекратить до исчезновения симптомов, а также рассмотреть необходимость введения антигистаминных средств и парацетамола. Инфузионное введение можно восстановить, уменьшив скорость инфузии до 50-25% от скорости, при которой возникла реакция.

В случае рецидивной умеренной инфузионной реакции или повторного введения после отдельной тяжелой инфузионной реакции следует рассмотреть вопрос о необходимости предварительного применения медикаментозной терапии (антигистаминных средств, парацетамола и/или кортикостероидов) и уменьшения скорости инфузии до 50-25% от скорости, при которой возникла.

Как и при внутривенном введении любого белкового лекарственного средства, возможны тяжелые реакции повышенной чувствительности аллергического типа. При возникновении таких реакций рекомендуется немедленно прекратить введение Наглазима и начать медикаментозное лечение. Следует соблюдать современные медицинские стандарты оказания неотложной помощи. Пациенты с аллергическими реакциями во время инфузии Наглазиму нуждаются в осторожности при повторных введениях; при проведении инфузий необходимо наличие должным образом подготовленного персонала и оборудования для оказания неотложной реанимационной помощи (в том числе введение адреналина). Тяжелые или потенциально угрожающие жизни реакции повышенной чувствительности являются противопоказанием к повторному введению, если реакция повышенной чувствительности не поддается коррекции.

Компрессия спинного мозга или его шейного отдела

Компрессия спинного мозга или его шейного отдела (КСШ), что приводит к миелопатии, является известным и серьезным осложнением мукополисахаридоза VI типа (МПС VI). В течение послерегистрационного периода у некоторых пациентов, получавших Наглазим, появлялась или усиливалась КСШ, что приводило к необходимости проведения декомпрессионной хирургии. Пациенты нуждаются в наблюдении для выявления симптомов КСШ (включая боль в спине, паралич конечностей ниже уровня компрессии, недержание мочи и кала) и соответствующей клинической помощи.

Риск острой кардиореспираторной недостаточности

Следует соблюдать осторожность при ведении Наглазиму пациентам, чувствительным к перегрузке жидкостью, таким как пациенты с массой тела 20 кг или менее, пациенты с острыми болезнями респираторного тракта или пациенты с скомпрометированной функцией сердца и/или респираторного тракта, поскольку может наблюдаться застойная сердечная недостаточность. Во время инфузии Наглазиму следует обеспечить пациенту соответствующую медицинскую поддержку и мониторинг, а некоторые пациенты могут нуждаться в более длительном наблюдении, которое должно базироваться на индивидуальных потребностях пациента (см. «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованные реакции

При применении Наглазима наблюдались иммунокомплексные реакции типа Ш, включая мембранозный гломерулонефрит. Если наблюдается иммунокомплексная реакция, введение Наглазима рекомендуется прекратить и начать медикаментозное лечение. Следует рассмотреть риски и преимущества повторного введения Наглазима после возникновения иммунопосредованной реакции (см. Способ применения и дозы).

Диета с ограниченным потреблением натрия

Наглазим содержит 0,8 ммоль (18,4 мг) натрия в одном флаконе и вводится в растворе хлорида натрия 9 мг/мл для инъекций. Это следует учитывать при лечении пациентов, соблюдающих диету с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Нет клинических данных о применении препарата Наглазим беременным женщинам. Исследования на животных не указывают на прямое или опосредованное вредное влияние на беременность или эмбриофетальное развитие. Наглазим не следует применять беременным женщинам, за исключением тех случаев, когда лечение необходимо.

Кормление грудью

Информация об экскреции галсульфазы в грудное молоко отсутствует, поэтому следует прекратить кормление грудью при лечении Наглазимом.

Фертильность

Исследования репродуктивной функции, проведенные на животных, не выявили нарушения фертильности или вредного воздействия на эмбрион или плод вследствие применения Наглазима в дозах до 3 мг/кг/сут.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы

Как и при наличии других лизосомальных генетических нарушений, крайне важно, особенно при тяжелых формах, начинать лечение как можно раньше, до появления необратимых клинических проявлений заболевания.

Лечение Наглазимом следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с мукополисахаридозом VI типа (МПС VI) или другими наследственными метаболическими заболеваниями. Наглазим следует вводить в соответствующих клинических условиях при наличии реанимационного оборудования для оказания неотложной медицинской помощи.

Дозировка

Рекомендуемая доза галсульфазы составляет 1 мг/кг массы тела раз в неделю в виде внутривенной инфузии в течение 4 часов.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Безопасность и эффективность применения Наглазима пациентам старше 65 лет не были установлены, и рекомендации по альтернативной схеме дозирования для этих пациентов отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек и печени

Безопасность и эффективность применения Наглазима пациентам с почечной или печеночной недостаточностью не были установлены, и рекомендации по альтернативной схеме дозирования для этих пациентов отсутствуют.

Инструкции по применению препарата

Способ применения и дозы

Начальную скорость инфузии регулируют таким образом, чтобы примерно 2,5% от общего объема раствора было введено в течение первого часа, а оставшийся объем (приблизительно 97,5%) вводят в течение следующих 3 часов.

Каждый флакон Наглазима предназначен только для одноразового использования. Концентрат для раствора для инфузий следует развести в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инфузий с использованием асептического метода. Рекомендуется вводить разбавленный раствор наглазима пациентам с использованием системы для инфузий, оснащенной встроенным 0,2 мкм фильтром.

Приготовление инфузионного раствора Наглазима (следует использовать асептический метод)

В зависимости от массы тела конкретного пациента необходимо определить количество флаконов для разведения и заранее, примерно через 20 минут, вынуть их из холодильника, чтобы флаконы достигли комнатной температуры.

Перед разведением каждый флакон необходимо проверить на наличие механических включений и изменение цвета. Раствор должен быть от прозрачного до чуть-чуть опалесцирующего, от бесцветного до бледно-желтого цвета и свободным от видимых частиц.

Из инфузионного мешка объемом 250 мл следует удалить и утилизировать объем раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инфузии, равный общему объему Наглазима, который следует добавить. Применение инфузионных мешков объемом 100 мл следует рассмотреть для пациентов, склонных к перегрузке жидкостью, масса тела которых менее 20 кг; в этом случае скорость инфузии (мл/мин) должна быть уменьшена таким образом, чтобы общая продолжительность инфузии составляла не менее 4 часов. При использовании мешков объемом 100 мл объем Наглазима можно добавлять непосредственно в инфузионный мешок.

Наглазим следует медленно добавлять к раствору хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инфузий.

Перед инфузией раствор следует осторожно смешать.

Перед применением следует визуально проверить раствор по содержанию механических включений. Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы без видимых частиц.

Разбавленные растворы: химическая и физическая стабильность при использовании была подтверждена в течение до 4 дней при комнатной температуре (23 – 27 °C).

С точки зрения микробиологической безопасности Наглазим следует использовать сразу. Если препарат не используется сразу, пользователь ответственен за сроки и условия хранения; обычно препарат следует хранить не дольше 24 ч при температуре 2–8 °C, а затем до 24 ч при комнатной температуре (23–27 °C) в течение введения.

Любой неиспользованный препарат или отходы подлежат утилизации в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Препарат применяют для лечения детей, в т. ч. в возрасте до 5 лет, имеющих тяжелую форму мукополисахаридоза VI типа (МПС VI), хотя дети этой возрастной группы не были включены в базовое исследование 3 фазы.

Данные по применению детям младше 1 года ограничены.

Обоснование особенностей применения Наглазима детям отсутствует.

Передозировка

Некоторые пациенты получили общую дозу Наглазима при превышении скорости инфузии вдвое больше рекомендуемой без видимых побочных эффектов.

Побочные реакции

В связи с небольшим количеством участников клинических исследований данные всех исследований Наглазима по побочным реакциям были объединены и рассмотрены в одном анализе данных клинических исследований по безопасности.

У всех пациентов, получавших Наглазим (59 из 59), была отмечена по меньшей мере одна побочная реакция. У большинства (42 из 59; 71%) пациентов была отмечена по крайней мере одна нежелательная побочная реакция. Наиболее частыми нежелательными реакциями были лихорадка, сыпь, зуд, крапивница, озноб, тошнота, головная боль, боль в животе, рвота и одышка. Серьезные побочные реакции включали отек гортани, апноэ, лихорадку, крапивницу, нарушение дыхания, ангионевротический отек, астму и анафилактоидную реакцию.

Инфузионные реакции, определенные как побочные реакции, возникающие во время инфузии Наглазима или до окончания дня, в течение которого вводили препарат, наблюдались у 33 (56%) из 59 пациентов, получавших Наглазим в пяти клинических исследованиях. Инфузионные реакции наблюдались с недели 1 и до недели 146 терапии Наглазимом и возникали при многократных инфузионных введениях, хотя и не всегда в течение последовательных недель. Очень частыми симптомами этих инфузионных реакций были лихорадка, озноб, сыпь, крапивница и одышка. Частыми симптомами инфузионных реакций были зуд, рвота, боль в животе, тошнота, гипертензия, головная боль, боль в грудной клетке, эритема, кашель, гипотензия, ангионевротический отек, нарушение дыхания, тремор, конъюнктивит, недомогание, бронх.

Побочные реакции, описанные ниже, классифицированы по органам и системам и по частоте возникновения. По частоте возникновения побочные реакции распределены по следующим категориям: очень частые – реакции с частотой ≥1/10; частые – реакции с частотой от ≥1/100 до В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения их тяжести. Побочные реакции, зарегистрированные в течение послерегистрационного периода, определены как неизвестная частота (частоту нельзя определить по имеющимся данным).

В целом на протяжении всех клинических исследований наблюдался один случай апноэ во сне.

Со стороны иммунной системы: неизвестная частота – анафилаксия, шок.

Инфекции и инвазии: очень часто – фарингит ¹ , гастроэнтерит ¹ .

Со стороны нервной системы: очень часто – арефлексия ¹ , головная боль; часто – тремор; неизвестная частота – парестезия.

Со стороны органов зрения: очень часто – конъюнктивит ¹ , помутнение роговицы ¹ .

Кардиологические нарушения: неизвестная частота – брадикардия, тахикардия, цианоз.

Со стороны органов слуха и равновесия: очень часто – боль в ушах ¹ , нарушение слуха ¹ .

Со стороны сосудистой системы: очень часто – гипертензия ¹ ; часто – гипотензия; неизвестная частота – бледность.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: очень часто – одышка ¹ , заложенность носа ¹ ; часто – апноэ ¹ , кашель, нарушение дыхания, астма, бронхоспазм; неизвестная частота – отек гортани, гипоксия, тахипное.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – боль в животе ¹ пупочная грыжа ¹ рвота тошнота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто – ангионевротический отек ¹ , сыпь ¹ , крапивница, зуд; часто – эритема.

Системные нарушения и осложнения в месте введения: очень часто – боль ¹ , боль в грудной клетке ¹ , озноб ¹ , недомогание ¹ , лихорадка.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто – боль в суставах.

Примечания:

¹ Реакции, отмечавшиеся чаще в активной группе плацебо-контролируемого исследования, чем в группе плацебо; частота определялась у 39 пациентов слепого исследования 3 фазы.

Другие реакции с известной частотой регистрировались у 59 пациентов, получавших Наглазим во всех пяти клинических исследованиях.

Реакции с неизвестной частотой регистрировались в течение послерегистрационного периода.

У четырех пациентов до 1 года общий профиль безопасности более высокой дозы (2 мг/кг/неделя) не имел клинически значимого отличия от профиля рекомендованной дозы 1 мг/кг/неделю и соответствовал профилю безопасности Наглазиму у детей старшего возраста.

Иммуногенность

Из 59 пациентов, получавших Наглазим в клинических исследованиях, 54 были протестированы на наличие антител IgG. 53 из 54 пациентов (98%) имели положительный тест на наличие антител IgG к галсульфазе.

Всесторонний анализ антител на основе данных трех клинических исследований был проведен у 48 пациентов.

Хотя у большей части пациентов с высоким общим титром антител отмечались повторные инфузионные реакции, титр антител к галсульфазе не позволяет прогнозировать их частоту и тяжесть. Кроме того, развитие антител не является прогностическим признаком пониженной эффективности, хотя пациенты с ограниченным ответом относительно параметров выносливости или мочевых гликозаминогликанов (ГАГ) имеют тенденцию к более высоким пиковым антигалсульфазным титрам, чем пациенты с хорошим ответом.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить длительный мониторинг отношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре 2–8 °C.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инфузии.

Упаковка

По 5 мл во флаконе, укупоренном пробкой и обжатом алюминиевым колпачком с полипропиленовым диском типа «flip-off». По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

БиоМарин Интернешнл Лимитед

(контроль качества готового лекарственного средства, маркировка, вторичная упаковка, ответственная за выпуск серии).

Адрес

Шанбалли, Рингаскиди, Ко. Корк, Ирландия.

Заявитель

БиоМарин Интернешнл Лимитед.

Местонахождение заявителя. Шанбалли, Рингаскиди, Ко. Корк, Ирландия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины