ПОЛАЙВИ®

Состав

действующее вещество: polatuzumab vedotin;

1 флакон содержит 140 мг полатузумаба ведотина;

1 флакон содержит 30 мг полатузумаба ведотина;

1 мл приготовленного (восстановленного) раствора содержит полатузумаба ведотина 20 мг/мл;

другие составляющие: кислота янтарная, натрия гидроксид, сахароза, полисорбат 20.

Лекарственная форма

Порошок концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса от белого до серовато-белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код АТН L01X C37.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Полатузумаб ведотин – это конъюгат антитело-препарат, в состав которого входит антимитотическое средство монометил ауристатин Е (MMAE), ковалентно присоединенный к моноклональному антителу (рекомбинантный гуманизированный иммуноглобулин G1 [IgG1]), действие которого направлено на CD79b. Моноклональные антитела получают по технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичников китайского хомяка. Моноклональное антитело связывается с высокой аффинностью и селективностью CD79b, компонентом клеточной поверхности рецептора В-клеток. Экспрессия CD79b ограничивается нормальными клетками В-клеточной линии дифференцировки (за исключением плазматических клеток) и злокачественными В-клетками. CD79b экспрессируется в >95% диффузных В-крупноклеточных лимфом. После связывания с CD79b полатузумаб ведотин быстро интернализируется и линкер расщепляется лизосомальными протеазами, что обеспечивает внутриклеточную доставку MMAE. MMAE связывается с микроканальцами и убивает делящиеся клетки путем угнетения деления клеток и индукции апоптоза.

Фармакодинамические эффекты

Электрофизиология сердца

По данным электрокардиографии (ЭКГ), полученным в двух открытых исследованиях у пациентов с ранее леченными B-клеточными злокачественными новообразованиями, полатузумаб ведотин в рекомендуемой дозе клинически значимо не продлевал средний интервал QTc.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность Полайви® изучалась в международном многоцентровом открытом исследовании (GO29365), включавшем рандомизированную когорту 80 пациентов с ранее леченной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДБВКЛ). Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1.® + бендамустин и ритуксимаб (БР) или только БР в течение шести 21-дневных циклов. Пациенты были стратифицированы по продолжительности ответа на последнее предварительное лечение ≤ 12 месяцев или > 12 месяцев.

Пациенты не были кандидатами для аутологической трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) и имели рецидивирующее или рефрактерное заболевание после по меньшей мере одного предыдущего режима системной химиотерапии. В это исследование не были включены пациенты с предварительной аллогенной HSCT, лимфомой центральной нервной системы, трансформированной индолентной лимфомой, фолликулярной лимфомой стадии 3b, существенными сердечно-сосудистым заболеванием или заболеванием легких, активными инфекциями, уровнем аспартатаминотранс. > 2 ,5 × верхней границы нормы (ВМН) или уровнем общего билирубина ≥ 1,5 × ВМН, уровнем креатинина > 1,5 × ВМН (или клиренсом креатинина)

Полайви® вводили внутривенно в дозе 1,8 мг/кг в день 2 цикла 1 и в день 1 циклов 2-6. Бендамустин вводили в дозе 90 мг/м2/сутки внутривенно в дни 2 и 3 цикла 1 и в дни 1 и 2 циклов 2–6. Ритуксимаб вводился в дозе 375 мг/м2 в день 1 циклов 1-6.

Из 80 пациентов, рандомизированных получать Полайви® + БР (n = 40) или только БР (n = 40), большинство были европеоидной расы (71%) и мужского пола (66%). Средний возраст составил 69 лет (диапазон: 30–86 лет). 64 из 80 пациентов (80%) имели показатель общего состояния 0–1 по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) и 14 из 80 пациентов (18%) имели показатель общего состояния 2 по шкале ECOG. Большинство пациентов (98%) имели ДБВКЛ без дополнительного уточнения. В общей сложности 48% пациентов имели ДБВКЛ с активированными В-клеточками и 40% имели ДБВКЛ с В-клеток герминативного центра. Основными причинами того, что пациенты не были кандидатами для проведения HSCT, были возраст (40%), недостаточный ответ на резервную терапию (26%) и неэффективность предварительной трансплантации (20%). Медиана количества предварительно проведенных терапий составляла 2 (диапазон: 1–7), при этом 29 % (n = 23) получили одну предварительную терапию, 25 % (n = 20) – 2 предварительные терапии и 46 % (n = 37) – 3 или более предварительные терапии. Все пациенты, за исключением одного в группе Полайви® + БР рандомизированного исследования ІІ фазы, ранее не получавших лечение бендамустином. 80% пациентов имели рефрактерное заболевание. У пациентов, получавших полатузумаб ведотин + БР и у которых было определено число CD3+ лимфоцитов, абсолютное число CD3+ лимфоцитов составляло > 200 клеток/мкл у 95%, 79% и 83% лиц, у которых определение было выполнено до начала лечения (n = 134), в конце лечения (n=72) и через 6 месяцев после завершения лечения (n=18) соответственно.

Первоначальной конечной точкой этого исследования была частота полного ответа (ПВ) в конце лечения (6–8 недель после дня 1 цикла 6 или последней дозы исследуемого лечения) по оценке независимого наблюдательного комитета методом ПЭТ-КТ.

Таблица 1

Резюме эффективности у пациентов с ранее леченной ДБВКЛ (исследование GO29365)

Показатель	Полайви® + бендамустин + ритуксимаб Н = 40	Бендамустин + Ритуксимаб Н = 40
	Медиана продолжительности наблюдения 22 месяца
Первичная конечная точка
Частота полного ответа* (по оценке независимого наблюдательного комитета) в конце лечения**
Пациенты, ответившие на лечение (%)	16 (40,0)	7 (17,5)
Разница по частоте ответа (%) [95 % ДI]	22,5 [2,6, 40,2]
p-значение (критерий хи-квадрат, тест Кохрана – Мантеля – Хензеля***)	0,0261
Вторичные конечные точки и поисковые конечные точки
Продолжительность ответа (по оценке исследователя)
Количество пациентов, включенных в анализ Количество (%) пациентов с событием	28 17 (60,7)	13 11 (84,6)
Медиана продолжительности ответа (95% ДI), месяцы АД [95 % ДИ]	10,3 (5,6, ОВ)	4,1 (2,6, 12,7)
	0,44 [0,20, 0,95]
p-значение (логранговый критерий, стратифицированный***)	0,0321
Частота общего ответа* (по оценке исследователя) в конце лечения**
Пациенты, ответившие на лечение (%) (ПВ, ЧВ)	19 (47,5)	7 (17,5)
Разница в частоте ответа (%) [95 % ДI]	30,0 [9,5, 47,4]
p-значение (критерий хи-квадрат, тест Кохрана – Мантеля – Хензеля***)	0,0036
Полный ответ (%) (ПВ)	17 (42,5)	6 (15,0)
Разница по частоте ответа (%) [95 % ДI]	27,5 [7,7, 44,7]
p-значение (критерий хи-квадрат, тест Кохрана – Мантеля – Хензеля***)	0,0061
Частичный ответ (%) (ЧВ) 95 % ДИ методом Клоппера – Пирсона	2 (5,0) [0,6, 16,9]	1 (2,5) [0,06, 13,2]
Частота наилучшего общего ответа*(по оценке исследователя)
Пациенты, ответившие на лечение (%) (ПВ, ЧВ)	28 (70,0)	13 (32,5)
Разница по частоте ответа (%) [95 % ДI]	37,5 [15,6, 54,7]
Полный ответ (%) (ПВ)	23 (57,5)	8 (20,0)
95 % ДИ методом Клоппера – Пирсона	[40,9, 73,0]	[9,1, 35,7]
Частичный ответ (%) (ЧВ) 95 % ДИ методом Клоппера – Пирсона	5 (12,5) [4,2, 26,8]	5 (12,5) [4,2, 26,8]

ДИ – доверительный интервал; ВР – отношение риска; ОВ – оценка отсутствует; ПВ – полный ответ; ЧВ – частичный ответ.

* По модифицированным критериям Лугано 2014: требуется подтверждение полного ответа со стороны костного мозга методом ПЭТ-КТ. ЧС, подтвержденная методом позитронно-эмиссионной компьютерной томографии (ПЭТ-КТ), должна отвечать критериям ПЭТ-КТ и компьютерной томографии (КТ).

** 6–8 недель после дня 1 цикла 6 или последней дозы исследуемого лечения.

*** Стратификация по длительности ответа на предварительную терапию (≤ 12 месяцев против > 12 месяцев).

Общая выживаемость была поисковой конечной точкой, которая не контролировалась с помощью ошибки 1 типа. Медиана ЗВ в группе Полайви® + БР составила 12,4 месяца (95% ДИ: 9,0, ОВ) против 4,7 месяца (95% ДИ: 3,7, 8,3) в контрольной группе. Неоткорректированная оценка ВР по ЗВ составила 0,42. При учете влияния базовых ковариатов ВР для ОВ было откорректировано до 0,59. Ковариаты включали первоначальный статус рефрактерности, количество предварительных линий терапии, международный прогностический индекс и предварительную трансплантацию стволовых клеток.

Выживаемость без прогрессирования (ВБП), по оценке исследователя, была поисковой конечной точкой, которая не контролировалась с помощью ошибки 1 типа. Медиана ВБП в группе Полайви® + БР составила 7,6 месяца (95% ДИ: 6,0, 17,0) против 2,0 месяца (95% ДИ: 1,5, 3,7) в контрольной группе. Неоткорректированная оценка ВР по ВБП составила 0,34.

Иммуногенность

Как и все белки, обладающие терапевтическим эффектом, полатузумаб ведотин обладает потенциалом для иммунного ответа. Во всех группах клинического исследования GO29365 у 8 из 134 (6%) пациентов были обнаружены антитела к полатузумабу ведотина в один или несколько моментов времени после начального определения уровня антител. В семи клинических исследованиях у 14 из 536 (2,6%) пациентов были обнаружены антитела к полатузумабу ведотина в один или несколько моментов времени после начального определения уровня антител. Из-за ограниченного количества пациентов, у которых были обнаружены антитела к полатузумабу ведотина, невозможно сделать вывод о потенциальном влиянии иммуногенности на эффективность или безопасность.

Результаты оценки иммуногенности существенно зависят от нескольких факторов, включая чувствительность и специфичность метода анализа, методологию анализа, обработку образцов, время отбора образцов, сопутствующее лечение и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты обнаружения антител к полатузумабу ведотина с частотой обнаружения антител к другим лекарственным средствам может привести к неправильному толкованию данных.

Фармакокинетика.

Экспозиция MMAE, конъюгированного с антителом (acMMAE), в плазме крови возрастала пропорционально дозе в диапазоне доз полатузумаба ведотина от 0,1 до 2,4 мг/кг. После введения первой дозы полатузумаба ведотина 1,8 мг/кг средняя максимальная концентрация (Cmax) acMMAE составляла 803 (± 233) нг/мл и площадь под кривой «концентрация-время» от 0 до бесконечности (AUCinf) составляла 1860 (± 96) день/нг/мл. На основе популяционного фармакокинетического анализа AUC acMMAE в цикле 3 увеличилась примерно на 30% по сравнению с AUC в цикле 1 и достигла более 90% AUC в цикле 6. Терминальный период полувыведения acMMAE в цикле 6 составлял около 12 дней (95% ДI 8,1 –19,5 дня). На основе популяционного фармакокинетического анализа прогнозируемая концентрация acMMAE в конце цикла 6 составляет около 80% от теоретического значения в равновесном состоянии. Экспозиция неконъюгированного MMAE, цитотоксического компонента полатузумаба ведотина возрастала пропорционально дозе в диапазоне доз полатузумаба ведотина от 0,1 до 2,4 мг/кг. Для концентраций ММАЭ в плазме характерна кинетика, ограниченная скоростью его образования ММАЭ.

После введения первой дозы полатузумаба ведотина 1,8 мг/кг Cmax составляла 6,82 (± 4,73) нг/мл, время до достижения максимальной концентрации в плазме крови составляло около 2,5 дня и терминальный период полувыведения составлял около 4 дней. Экспозиция неконъюгированного MMAE в плазме крови составляет

По результатам симуляции популяционной фармакокинетики анализ чувствительности прогнозирует увеличение экспозиции неконъюгированного MMAE на 27% у пациентов с массой тела более 100 кг.

Всасывание

Полайви® вводят путём внутривенной инфузии. Исследования с другими способами введения не проводились.

Распределение

Оценка центрального объема распределения acMMAE в популяции составляла 3,15 л, что примерно равняется объему плазмы крови. In vitro MMAE умеренно связывается (71-77%) с белками плазмы крови человека. MMAE существенно не проникает в эритроциты человека in vitro; соотношение содержания в цельной крови и плазме крови составляет от 0,79 до 0,98.

Данные in vitro свидетельствуют о том, что MMAE является субстратом P-gp, однако не ингибирует P-gp в клинически значимых концентрациях.

Биотрансформация

Ожидается, что у пациентов полатузумаб ведотин подвергается катаболизму, в результате чего образуются мелкие пептиды, аминокислоты, неконъюгированные MMAE и катаболиты, связанные с неконъюгированным MMAE. Уровни метаболитов MMAE не определялись в плазме крови человека.

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что MMAE является субстратом CYP3A4/5, однако не стимулирует основные ферменты CYP. MMAE является слабым, зависимым от времени ингибитором CYP3A4/5, но конкурентно не ингибирует CYP3A4/5 в клинически значимых концентрациях.

MMAE не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

Вывод

На основе данных популяционного фармакокинетического анализа конъюгат (acMMAE) предпочтительно выводится путем неспецифического линейного клиренса на уровне 0,9 л/сут. Исследования in vivo на крысах, которым вводили полатузумаб ведотин (с радиоизотопной меткой на MMAE), продемонстрировали, что большая часть радиоактивности выводится с калом и мешающая часть – с мочой.

Особые группы пациентов

Дети

Исследование фармакокинетики полатузумаба ведотина у детей.

Пациенты пожилого возраста

По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов в возрасте 20–89 лет возраст не влияет на фармакокинетику acMMAE и неконъюгированного MMAE. Не наблюдалось существенной разницы в фармакокинетике acMMAE и неконъюгированного MMAE между пациентами по возрасту

Нарушение функции почек

У пациентов с легким (клиренс креатинина 60–89 мл/мин, n = 161) или умеренным (клиренс креатинина 30–59 мл/мин, n = 109) нарушением функции почек экспозиция acMMAE и неконъюгированного MMAE была сходна с таковой у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин, n = 185) на основе результатов популяционного фармакокинетического анализа. Недостаточно данных для оценки влияния тяжелого нарушения функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин, n = 3) на фармакокинетику. Нет данных о пациентах с терминальной стадией почечной недостаточности и/или пациентами, находящимися на диализе.

Нарушение функции печени

У пациентов с легким нарушением функции печени (AСT или AЛT > 1,0–2,5 × ВМН или общий билирубин > 1,0–1,5 × ВМН, n = 54) экспозиция acMMAE подобна, тогда как величина AUC некон' югированного MMAE на 40% больше по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией печени (n = 399) на основе результатов популяционного фармакокинетического анализа.

Недостаточно данных для оценки влияния умеренного нарушения функции печени (общий билирубин > 1,5–3 × ВМН, n = 2) на фармакокинетику. Нет данных о пациентах с тяжелым нарушением функции печени или после трансплантации печени.

Показания

Лекарственное средство Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной B-великоклеточной лимфомой, которые не являются кандидатами для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к полатузумабу ведотина или любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Соответствующие клинические исследования взаимодействия полатузумаба ведотина с другими лекарственными средствами у людей не проводились.

Взаимодействие при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися ингибиторами, субстратами или индукторами CYP3A4, а также при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp)

Учитывая результаты модели симуляции фармакокинетики высвобождения MMAE из полатузумаба ведотина, основанного на физиологической основе, мощные ингибиторы CYP3A4 и P-gp (например, кетоконазол) могут увеличивать площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) неконъ . Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении ингибитора CYP3A4. По состоянию пациентов, одновременно получающих мощные ингибиторы CYP3A4 (например боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, посаконазол, ритонавир, саквинавир, телопревер, телитромицин, вориконазол), следует тщательно наблюдать относительно.

Не предполагается, что неконъюгированный MMAE изменяет AUC одновременно применяемых лекарственных средств, являющихся субстратами CYP3A4 (таких как мидазолам).

Мощные индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой [Hypericum perforatum]) могут уменьшать экспозицию неконъюгированного MMAE.

Взаимодействие ритуксимаба и бендамустина в комбинации с полатузумабом ведотином

Фармакокинетика ритуксимаба и бендамустина не влияет на сопутствующее применение полатузумаба ведотина. Сопутствующее применение ритуксимаба ассоциируется с повышением AUC антитела, конъюгированного с MMAE (acMMAE), в плазме крови на 24% и снижением AUC неконъюгированного MMAE в плазме крови на 37% по результатам популяционного анализа фармакокинетики. Коррекция дозы не требуется.

Бендамустин не влияет на AUC acMMAE и неконъюгированного MMAE в плазме крови.

Особенности применения

Отслеживание

С целью повышения качества отслеживания биологических лекарственных средств в медицинской документации пациента необходимо четко и понятно указать торговое название и номер вводимой серии препарата.

Миелосупрессия

О серьезной и тяжелой нейтропении и фебрильной нейтропении сообщалось у пациентов, получавших Полайви.®, уже в первом цикле лечения Следует рассмотреть вопрос о применении гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), профилактическое введение которого требовалось в программе клинической разработки. Также при применении Полайви® может возникать тромбоцитопения или анемия 3 или 4 степени. Общий анализ крови следует контролировать перед введением каждой дозы препарата Полайви.®. В отношении пациентов с нейтропенией и/или тромбоцитопенией 3 или 4 степени следует рассмотреть вопрос о более частом лабораторном контроле и/или отсрочке или прекращении применения Полайви.® (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Периферическая нейропатия (ПН)

О НН сообщалось у пациентов уже в первом цикле лечения Полайви®, риск возрастал с введением следующих доз У пациентов с уже существующей НН это состояние может ухудшиться. НН, о которой сообщалось во время лечения Полайви®, преимущественно является сенсорным. Однако также сообщалось о моторной и сенсорно-моторной НН. За состоянием пациентов следует наблюдать по развитию симптомов НН, таких как гипестезия, гиперстезия, парестезия, дизестезия, нейропатическая боль, чувство жжения, мышечная слабость или нарушение походки. Пациентам, у которых НН возникла впервые или ухудшилась, может потребоваться отсрочка введения, снижение дозы или прекращение применения.® (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Инфекции

У пациентов, получавших лечение Полайви®, сообщалось о серьезных, опасных для жизни или летальных инфекциях, в том числе оппортунистических инфекциях, таких как пневмония (в том числе вызванная pneumocystis jirovecii и другие микотические пневмонии), бактериемию, сепсис, герпетическую инфекцию и цитомегаловирусную инфекцию (див. »). Сообщалось о реактивации латентных инфекций. За состоянием пациентов следует тщательно наблюдать во время лечения по поводу возникновения признаков бактериальных, грибковых или вирусных инфекций, а при появлении таких признаков следует обратиться к врачу. Во время лечения Полайви® следует рассмотреть вопрос о профилактике инфекций. Полайви® не следует назначать при наличии активной тяжелой инфекции. Пациентам, у которых развилась серьезная инфекция, следует прекратить лечение Полайви® и любую сопутствующую химиотерапию.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

Препарат Полайви® не изучался у пациентов с ВИЧ. Информацию о сопутствующем применении с ингибиторами CYP3A см. в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Иммунизация

Не следует применять живые или живые аттенуированные вакцины одновременно с лечением. Пациенты, недавно получившие живые вакцины, не участвовали в исследованиях.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Во время лечения Полайви® сообщалось о ПМЛ (см. раздел «Побочные реакции»). За состоянием пациентов следует тщательно наблюдать по появлению новых или ухудшения неврологических, когнитивных или поведенческих изменений, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. Лечение Полайви® и любую сопутствующую химиотерапию следует прекратить при подозрении на ПМЛ и отменить навсегда при подтверждении диагноза.

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и активно пролиферирующими опухолями возможно повышение риска СЛП. Перед началом лечения Полайви® следует принять надлежащие профилактические меры в соответствии с местными рекомендациями. Во время лечения Полайви® за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать по развитию СЛП.

Инфузионные реакции

Полайви® может вызывать инфузионные реакции, в том числе тяжелые. Возникали отсроченные инфузионные реакции до 24 часов после введения препарата Полайви.®. Перед применением Полайви® следует ввести антигистаминный и антипиретический препараты и тщательно наблюдать за состоянием пациента на протяжении всей инфузии. При возникновении инфузионных реакций необходимо прекратить и начать соответствующее медикаментозное лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Эмбриофетальная токсичность

Учитывая механизм действия и результаты доклинических исследований Полайви® может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Беременных женщин необходимо проинформировать о риске плода.

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать применять эффективные методы контрацепции при лечении Полайви.® и по крайней мере в течение 9 месяцев после введения последней дозы (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Пациентам мужского пола с женщинами-партнерами репродуктивного возраста следует посоветовать применять эффективные методы контрацепции во время лечения Полайви® и в течение как минимум 6 месяцев после введения последней дозы (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Фертильность

В доклинических исследованиях применение полатузумаба ведотина сопровождалось токсическим действием на яички, следствием чего может быть нарушение репродуктивной функции и фертильности у мужчин. Поэтому мужчинам, получающим терапию Полайви®рекомендуется до начала лечения законсервировать и хранить образцы спермы (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Пациенты пожилого возраста

В группе ранее леченных пациентов с ДБВКЛ, получавших препарат Полайви® + БР в исследовании GO29365 (в общей сложности 151 человек), 103 (68%) были в возрасте ≥ 65 лет. У пациентов в возрасте ≥ 65 лет частота серьезных побочных реакций (55%) была подобна таковой у пациентов в возрасте ® не включали достаточное количество пациентов в возрасте ≥ 65 лет, чтобы установить разницу в ответе по сравнению с пациентами младшего возраста.

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших лечение Полайви®, возникали серьезные случаи гепатотоксичности, указывающие на гепатоцеллюлярное поражение, включая повышение уровней трансаминаз и/или билирубина (см. раздел «Побочные реакции»). Предварительно существующие заболевания печени, первоначально повышенные уровни печеночных ферментов и сопутствующее применение других лекарственных средств могут повышать риск гепатотоксичности. Следует контролировать уровни печеночных ферментов и билирубина (см. «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, поэтому фактически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/ контрацепция у мужчин и женщин

Женщины

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать применять эффективные методы контрацепции во время лечения полатузумабом ведотином и по крайней мере 9 месяцев после введения последней дозы.

Мужчины

Пациентам мужского пола с женщинами-партнерами репродуктивного возраста следует посоветовать применять эффективные методы контрацепции во время лечения полатузумабом ведотином и по крайней мере 6 месяцев после введения последней дозы.

Беременность

Нет данных о применении Полайви® беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая механизм действия и результаты доклинических исследований, полатузумаб ведотин может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Женщины репродуктивного возраста перед лечением следует обследовать на беременность. Полайви® не рекомендуется применять во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, не применяющим контрацепцию, если только потенциальная польза для женщины не превышает потенциального риска для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли полатузумаб ведотин или его метаболиты в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. Во время лечения Полайви® и на период не менее 3 месяцев после получения последней дозы женщинам следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

В доклинических исследованиях применение полатузумаба ведотина сопровождалось токсическим действием на яички и могло приводить к нарушению репродуктивной функции и фертильности у самцов.

Поэтому мужчинам, получающим лечение этим препаратом, рекомендуется к лечению законсервировать и хранить образцы спермы. Мужчинам, получающим препарат Полайви®, не рекомендуется зачатие ребенка во время лечения и в течение 6 месяцев после введения последней дозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Полайви® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Во время лечения Полайви® могут возникать инфузионные реакции, периферическая нейропатия, утомляемость и головокружение (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Полайви® следует вводить под пристальным наблюдением врача, имеющего опыт диагностики и лечения пациентов с онкологическими заболеваниями.

Дозировка

Рекомендуемая доза Полайви® составляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии в комбинации с бендамустином и ритуксимабом каждый 21 день в течение 6 циклов. Полайви®, бендамустин и ритуксимаб можно вводить в любом порядке в день каждого цикла. При применении с препаратом Полайви® Рекомендованная доза бендамустина составляет 90 мг/м2/ день в день 1 и 2 дня каждого цикла, рекомендованная доза ритуксимаба составляет 375 мг/м2 в день 1 каждого цикла. Из-за ограниченного клинического опыта для пациентов, получавших лечение Полайви® в дозе 1,8 мг/кг с суммарной дозой >240 мг, не рекомендуется превышать дозу 240 мг/цикл.

Премедикация

Если предварительная премедикация не производилась, перед введением Полайви® следует провести премедикацию антигистаминными и антипиретическими лекарственными средствами.

Отложенный или пропущенный ввод

Если запланированная доза Полайви® не было введено, ее следует ввести как можно скорее, а график ввода скорректировать для соблюдения 21-дневного интервала между вводами.

Модификация дозы

Скорость инфузии Полайви® следует уменьшить или прервать инфузию при возникновении у пациента инфузионной реакции. Введение Полайви® необходимо прекратить и отменить препарат навсегда при возникновении у пациента реакции, угрожающей жизни.

Информацию о модификации дозы при возникновении периферической нейропатии (см. раздел «Побочные реакции») см. в таблице 2.

Таблица 2

Модификация дозы препарата Полайви® при возникновении периферической нейропатии (ПН)

Тяжесть ПН в день 1 любого цикла	Модификация дозы
2–3 степени	Прекратить применение Полайви® к улучшению до степени ≤1. При восстановлении состояния до степени ≤ 1 в день 14 или раньше продолжить применение Полайви® в постоянно пониженной дозе 1,4 мг/кг. Если доза была снижена до 1,4 мг/кг, следует прекратить лечение Полайви®. Если состояние не восстановилось до степени ≤ 1 в день 14 или раньше, следует отменить лечение препаратом Полайви®.
4 степени	Отменить лечение препаратом Полайви®.

Информацию о модификации дозы при возникновении миелосупрессии см. в таблице 3.

Таблица 3

Модификация дозы препарата Полайви®, бендамустина и ритуксимаба при возникновении миелосупрессии

Тяжесть миелосупрессии в день 1 любого цикла	Модификация дозы1
Нейтропения 3–4 степени	Прекратить применение всех препаратов до восстановления абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до 1000/мкл (1×10).9 клеток/л). При восстановлении АЧН до > 1000/мкл (1×109 клеток/л) на 7 день или раньше следует продолжить применение всех препаратов без дополнительного снижения дозы. При восстановлении АЧН до > 1000/мкл (1×109 клеток/л) после 7 дня: продолжить применение всех препаратов со снижением дозы бендамустина с 90 мг/м2 до 70 мг/м2 или с 70 мг/м2 до 50 мг/м2; если снижение дозы бендамустина уже произошло до 50 мг/м2, применение всех препаратов следует прекратить.
Тромбоцитопения 3-4 степени	Прекратить применение всех препаратов до восстановления числа тромбоцитов до 75 000/мкл (75 × 10).9 клеток/л). При восстановлении числа тромбоцитов до > 75000/мкл (75×109 клеток/л) на 7 день или раньше следует продолжить применение всех препаратов без дополнительного снижения дозы. При восстановлении числа тромбоцитов до >75000/мкл (75×109 клеток/л) после 7 дня: продолжить применение всех препаратов со снижением дозы бендамустина с 90 мг/м2 до 70 мг/м2 или с 70 мг/м2 до 50 мг/м2; если снижение дозы бендамустина уже произошло до 50 мг/м2, применение всех препаратов следует прекратить.

1Если основной причиной является лимфома, возможно, дозу бендамустина не следует уменьшать.

Информацию о модификации дозы при возникновении инфузионных реакций см. в таблице 4.

Таблица 4

Модификация дозы препарата Полайви® при возникновении инфузионных реакций (ИР)

Тяжесть IP в день 1 любого цикла	Модификация дозы
IP 1–3 степени	Прекратить инфузию Полайви® и предоставить поддерживающее лечение. В случае первого возникновения хрипов, бронхоспазма или генерализованной крапивницы 3 степени Полайви® следует отменить навсегда. При рецидивирующих хрипах или крапивнице 2 степени или при рецидиве любых симптомов 3 степени Полайви® следует отменить навсегда. В противном случае после полного исчезновения симптомов инфузию можно восстановить со скоростью 50% скорости, достигнутой перед прерыванием. При отсутствии симптомов инфузионной реакции скорость инфузии может увеличиваться с шагом 50 мг/час каждые 30 мин. В следующем цикле инфузию Полайви® необходимо производить в течение 90 мин. При отсутствии инфузионных реакций последующие инфузии можно вводить в течение 30 мин. Премедикацию следует проводить во всех циклах.
IP 4 степени	Немедленно прекратить инфузию препарата Полайви®. Предоставить поддерживающее лечение. Отменить Полайви® навсегда.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам ≥ 65 лет коррекция дозы препарата Полайви® не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Пациентам с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин коррекция дозы препарата Полайви® не требуется. Рекомендуемая доза пациентам с клиренсом креатинина

Нарушение функции печени

Следует избегать применения Полайви.® пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (уровень билирубина более 1,5× верхнего предела нормы [ВМН]).

Коррекция начальной дозы.® не требуется пациентам с нарушением функции печени легкой степени (уровень билирубина больше ВМН – меньше или равен 1,5×ВМН или уровень AСТ больше ВМН).

В исследуемой популяции с нарушением функции печени легкой степени (определялся как уровень AСТ или АЛТ > 1,0–2,5×ВМН или уровень общего билирубина > 1,0–1,5 × ВМН) наблюдалось увеличение экспозиции неконъюгированного MMAE на 40 %, что не было признано клинически значимым.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата детям (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат Полайви® предназначен для внутривенного введения.

Начальная доза Полайви® необходимо вводить в виде внутривенной инфузии в течение 90 мин. По состоянию пациентов следует наблюдать развитие инфузионных реакций/реакций повышенной чувствительности в течение инфузии и по крайней мере 90 мин после введения начальной дозы.

Если предварительная инфузия была хорошо перенесена, следующую дозу препарата Полайви® можно вводить в течение 30 мин и пациентов следует наблюдать во время инфузии и по крайней мере 30 мин после завершения инфузии.

Препарат Полайви® необходимо восстанавливать и разводить, соблюдая правила асептики, под наблюдением медицинского работника. Препарат следует вводить путем внутривенной инфузии через отдельную инфузионную систему, оборудованную стерильным, апирогенным встроенным или дополнительным фильтром с незначительным связыванием белков (с размером пор 0,2 или 0,22 мкм) и катетером. Препарат Полайви® нельзя вводить путем внутривенной струйной или болюсной инъекции.

Меры предосторожности, которые следует принять перед восстановлением или введением препарата

Препарат Полайви® содержит цитотоксический компонент, ковалентно связанный с моноклональным антителом. Следует соблюдать соответствующие правила обращения с препаратом и его утилизации.

Общие меры предосторожности

Препарат Полайви® содержит цитотоксический компонент. Препарат следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксических средств. Следует соблюдать соответствующие правила обращения и утилизации противоопухолевых и цитотоксических лекарственных средств.

Восстановленный препарат не содержит консервантов и предназначен только для одноразового использования. Следует соблюдать соответствующие правила асептики при обращении с этим лекарственным средством.

Препарат Полайви® следует восстанавливать с помощью стерильной воды для инъекций и перед введением разводить в пакете для внутривенных инфузий, содержащем раствор хлорида натрия для инъекций 9 мг/мл (0,9 %) или раствор натрия хлорида для инъекций 4,5 мг/мл (0,45%) или 5% раствор глюкозы.

Восстановленный раствор и раствор для инфузий не следует замораживать или подвергать воздействию прямых солнечных лучей.

Инструкции по восстановлению

Полайви®, 30 мг: используя стерильный шприц, медленно ввести 1,8 мл стерильной воды для инъекций во флакон из 30 мг препарата Полайви®, чтобы получить однодозовый раствор, содержащий 20 мг/мл полатузумаба ведотина. Направлять струю на стенку флакона, а не непосредственно на лиофилизированную массу. Полайви®, 140 мг: используя стерильный шприц, медленно ввести 7,2 мл стерильной воды для инъекций во флакон со 140 мг препарата Полайви®, чтобы получить однодозовый раствор, содержащий 20 мг/мл полатузумаба ведотина. Направлять струю на стенку флакона, а не непосредственно на лиофилизированную массу. Аккуратно вращать флакон до полного растворения. Не стряхивать. Осмотреть восстановленный раствор относительно присутствия твердых частиц и изменения цвета. Восстановленный раствор должен быть от бесцветного до слегка коричневого цвета, от прозрачного до слегка опалесцирующего и не содержать видимых частиц. Не использовать восстановленный раствор с измененным цветом, мутный или с видимыми частицами.

Инструкции по разведению

Препарат Полайви® разводить до конечной концентрации 0,72–2,7 мг/мл в пакете для внутривенных инфузий с минимальным объемом 50 мл, содержащим раствор хлорида натрия для инъекций 9 мг/мл или раствор натрия хлорида для инъекций 4, 5 мг/мл или 5% раствор глюкозы. Определить объем восстановленного раствора 20 мг/мл, необходимого для получения назначенной дозы (см. ниже):

Общая доза препарата Полайви® (мл) для дальнейшего разведения	"="	доза препарата Полайви® (мг/кг) × масса тела пациента (кг)
		концентрация восстановленного раствора во флаконе (20 мг/мл)

3. Отобрать необходимый объем восстановленного раствора Полайви® из флакона с помощью стерильного шприца и развести в пакете для внутривенных инфузий. Выбросить любую неиспользованную часть оставшегося во флаконе препарата.
4. Осторожно перемешивайте содержимое инфузионного пакета, медленно поворачивая пакет. Не стряхивать.
5. Осмотреть содержимое инфузионного пакета по поводу наличия частиц, и при их обнаружении содержимое выбросить.

Следует избегать транспортировки подготовленного раствора для инфузий, поскольку стресс, вызванный перемешиванием, может привести к агрегации. Если подготовленный раствор будет транспортироваться, удалить воздух из инфузионного пакета и ограничить транспортировку до 30 мин при комнатной температуре (9–25 °C) или 24 часа в холодильнике (2–8 °C). Если воздух удаляется, необходимо применение набора для инфузий с металлической иглой для соединения для обеспечения точной дозировки во время инфузии. Общее время хранения плюс время транспортировки разбавленного раствора не должно превышать срока хранения, указанного в таблице 5.

Полайви® следует вводить через отдельную инфузионную систему, оборудованную стерильным, апирогенным встроенным или дополнительным фильтром с незначительным связыванием белков (с размером пор 0,2 или 0,22 мкм) и катетером.

Полайви® совместим с пакетами для внутривенных инфузий из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефинов, таких как полиэтилен (ПЭ) и полипропилен. Кроме того, не наблюдалась несовместимость инфузионных наборов или средств с продуктами, содержащими ПВХ, ПЭ, полиуретан, полибутадиен, акрилонитрил-бутадиен-стирол, поликарбонат, полиэфироуретан, фторированный этиленпропилен или фильтрующиеся полиэфиронами с полиэфиром или политетрафторэтилен).

Срок годности

Восстановленный раствор

С микробиологической точки зрения восстановленный раствор следует использовать немедленно. Если препарат не используется немедленно, сроки и условия хранения восстановленного раствора являются ответственностью пользователя. Срок хранения в холодильнике (2–8 °C) не должен превышать 24 часов при условии, что восстановление произошло в контролируемых и валидированных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность восстановленного раствора была продемонстрирована в течение периода до 72 часов при хранении в холодильнике (2–8 °C) и до 24 часов – при комнатной температуре (9–25 °C).

Разбавленный раствор

С микробиологической точки зрения разбавленный раствор для инфузий необходимо использовать немедленно. Если препарат не используется немедленно, сроки и условия хранения разбавленного раствора являются ответственностью пользователя. Срок хранения в холодильнике (2–8 °C) в целом не должен превышать 24 часов при условии, что разведение произошло в контролируемых и валидированных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность разбавленного раствора для инфузий была продемонстрирована в течение сроков, указанных в таблице 5. Разбавленный раствор необходимо выбросить, если время хранения превышает сроки, указанные в таблице 5.

Таблица 5

Сроки, в течение которых была продемонстрирована химическая и физическая устойчивость подготовленного раствора для инфузии.

Растворитель, применявшийся для подготовки раствора для инфузии	Условия хранения раствора для инфузий1
Натрия хлорид 9 мг/мл (0,9%)	До 72 часов в холодильнике (2–8 °C) или до 4 часов при комнатной температуре (9–25 °C)
Натрия хлорид 4,5 мг/мл (0,45%)	До 72 часов в холодильнике (2–8 °C) или до 8 часов при комнатной температуре (9–25 °C)
5% раствор глюкозы	До 72 часов в холодильнике (2–8 °C) или до 8 часов при комнатной температуре (9–25 °C)

1В целях обеспечения стабильности препарата не следует превышать указанные сроки хранения.

Препарат Полайви® предназначен только для одноразового применения.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными нормативными требованиями.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата детям (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Нет опыта передозировки человека в клинических исследованиях. Наивысшей исследуемой дозой на сегодняшний день является доза 2,4 мг/кг, вводимая путем внутривенной инфузии; эта доза ассоциировалась с большей частотой и тяжестью случаев периферической нейропатии. При передозировке инфузию следует прекратить и тщательно наблюдать за состоянием пациента.

Побочные реакции

В программе клинической разработки в общей сложности 1429 пациентов получали Полайви.®. Побочные реакции, описанные в этом разделе, были обнаружены во время лечения и в период наблюдения за ранее леченными пациентами с ДБВКЛ (n = 151) в основном клиническом исследовании GO29365. Сюда вошли пациенты вводной фазы (n = 6), рандомизированные пациенты (n = 39) и пациенты когорты расширения (n = 106), получавшие Полайви.® + БР по сравнению с рандомизированными пациентами (n = 39), получавших только БР. Пациенты в группах лечения получили в среднем 5 циклов лечения, тогда как пациенты, рандомизированные в группу сравнения, получили в среднем 3 цикла лечения.

Побочными реакциями, о которых сообщалось чаще всего (≥ 30%) у пациентов, получавших лечение Полайви® + БР, были анемия (31,8%), тромбоцитопения (32,5%), нейтропения (45,7%), диарея (35,8%), тошнота (33,1%) и периферическая нейропатия (30,5%) %). О серьезных побочных реакциях сообщалось у 42,4% пациентов, получавших лечение Полайви.® + БР. Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями, о которых сообщалось у > 5% пациентов, были фебрильная нейтропения (10,6%), сепсис (9,9%), инфузионные реакции (11,3%), пневмония (8,6%) и повышение температуры тела (7,9%).

Побочной реакцией, которая привела к прекращению лечения у >5% пациентов, была тромбоцитопения (6%).

Побочные реакции приведены ниже классов систем органов MedDRA и категории частоты возникновения. Подходящая категория частоты возникновения для каждой побочной реакции основывается на следующем: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до 1/100), редко (≥ 1/ 10000 до 000). В каждой группе по частоте побочные реакции приводятся в порядке убывания серьезности.

Инфекции и инвазии: очень часто – сепсис, пневмония.а, инфекция верхних дыхательных путей; часто – герпесвирусная инфекцияа, цитомегаловирусная инфекция

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, лимфопения; часто – панцитопения.

Нарушение обмена веществ и питания: очень часто – гипокалиемия, снижение аппетита; часто – гипокальциемия, гипоальбуминемия.

Со стороны нервной системы: очень часто – периферическая нейропатия, головокружение; часто – нарушение походки, парестезия, гипестезия.

Со стороны органов зрения: часто – затмение зрения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кашель; часто – пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея, тошнота, запор, рвота, боль в животе; часто – боль в верхней части живота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – зуд.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – артралгия.

Системные нарушения и состояние в месте введения: очень часто – утомляемость, повышение температуры тела, астения; часто – озноб.

Отклонения лабораторных показателей: очень часто – снижение массы тела; часто – повышение уровней трансаминаз, повышение уровня липазы, гипофосфатемия.

Травмы, отравления и осложнения процедур: очень часто – инфузионные реакции.

аПобочные реакции, которые ассоциировались с летальным исходом.

Нечастые, редкие и очень редкие побочные реакции: отсутствуют.

Описание отдельных побочных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях

В группах лечения Полайви® + БР о нейтропении, тромбоцитопении и анемии 3 или более тяжелой степени сообщалось у 40,4%, 25,8% и 12,6% пациентов соответственно.

Миелосупрессия

У 4% пациентов в группах лечения Полайви® + подготовка БР Полайвы® был преждевременно отменен из-за нейтропении по сравнению с 2,6% пациентов в группе БР, у которых лечение было прекращено из-за нейтропении. Тромбоцитопения привела к прекращению лечения у 7,9% пациентов в группах применения Полайви.® + БР и 5,1% пациентов в группе БР. Ни у одного пациента в обеих группах (группы лечения Полайви® + БР или только группа БР) лечение не было прекращено из-за анемии.

Периферическая нейропатия (ПН)

В группах Полайви® + БР о НН 1 и 2 степени сообщалось у 15,9% и 12,6% пациентов соответственно. В группах БР о НН 1 и 2 степени сообщалось у 2,6% и 5,1% пациентов соответственно. Об одном случае НН 3 степени сообщалось в группах Полайви® + БР и ни у одного пациента в группе БР. О ПН 4–5 степени не сообщалось ни в одной группе (группы лечения Полайви.® + БР или только группа БР). У 2,6% пациентов лечение препаратом Полайви® была преждевременно прекращена через ПН и у 2% пациентов дозу препарата Полайви® было снижено из-за НН. Ни у одного пациента в группе БР лечение не было преждевременно прекращено и доза не была снижена из-за НН. В группах Полайви® + БР медиана времени до появления первого события НН составила 1,6 месяца и у 39,1% пациентов с НН сообщалось об исчезновении НН.

Инфекции

Об инфекциях, включая пневмонию и другие типы инфекций, сообщалось у 48,3% пациентов в группах Полайви® + БР и 51,3% пациентов в группе БР. В группах Полайви® + БР о серьезных инфекциях сообщалось у 27,2% пациентов и об инфекциях с летальным исходом – у 6,6% пациентов. В группе БР о серьезных инфекциях сообщалось у 30,8% пациентов и об инфекциях с летальным исходом – у 10,3% пациентов. У 4 пациентов (2,6%) в группах Полайви® + БР лечение было преждевременно прекращено из-за инфекции по сравнению с 2 пациентами (5,1%) в группе БР.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Один случай ПМЛ с летальным исходом наблюдался у одного пациента, получавшего лечение Полайви® + бендамустин и обинутузумаб. Этот пациент предварительно получил три линии терапии, включавшей антитела к CD20.

Гепатотоксичность

В другом исследовании сообщалось два случая серьезной гепатотоксичности (гепатоцеллюлярное поражение и стеатоз печени), которые были обратимы.

Желудочно-кишечная токсичность

О событиях желудочно-кишечной токсичности сообщалось у 72,8% пациентов в группе Полайви® + БР по сравнению с 66,7% пациентов в группе БР. Большинство событий было 1–2 степени. О событиях 3–4 степени сообщалось у 16,5% пациентов в группе Полайви® + БР по сравнению с 12,9% пациентов в группе БР. Наиболее распространенными событиями желудочно-кишечной токсичности были диарея и тошнота.

Срок годности

30 месяцев.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 ºС в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Не замораживайтесь. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Это лекарственное средство не следует смешивать или разводить другими лекарственными средствами, за исключением указанных в подразделе «Меры предосторожности, которые следует принять перед восстановлением или введением препарата».

Упаковка

Флакон объемом 6 мл из бесцветного стекла (боросиликатное стекло, класс I), закупоренный бутилкаучуковой пробкой (ламинированной фтор-каучуковой пленкой) и обжатый алюминиевым колпачком с пластиковым диском типа flip-off. По 30 мг во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Флакон объемом 20 мл из бесцветного стекла (боросиликатное стекло, класс I), закупоренный бутилкаучуковой пробкой (ламинированной фтор-каучуковой пленкой) и обжатый алюминиевым колпачком с пластиковым диском типа flip-off. По 140 мг во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины