МЕКИНИСТ

Состав

Действующее вещество: траметиниб;

1 таблетка содержит:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0,5 мг: траметиниба диметилсульфоксид, соответствующий траметинибу – 0,5 мг;

Другие составляющие : маннит, целлюлоза микрокристаллическая, гипромелоза, натрия кроскармелоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, титана диоксид (E 171), макрогол, железа оксид желтый (E 172);

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2 мг: траметиниба диметилсульфоксид, соответствующий траметинибу – 2 мг;

Другие составляющие : маннит, целлюлоза микрокристаллическая, гипромелоза, натрия кроскармелоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, титана диоксид (E 171), макрогол, полисорбат 80 (Е 433).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0,5 мг: желтого цвета, в форме овала, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением GS с одной стороны и TFC с другой;

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2 мг: розового цвета, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением GS с одной стороны и HMJ с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Траметиниб. Код ATX L01X E25.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Траметиниб – это обратимый, высокоселективный, аллостерический ингибитор стимуляции активности митоген-активированных внеклеточных сигнал-регулируемых киназ МЭК 1 и 2. Белки МЭК являются частью внеклеточного пути сигнальных киназ ERK. При меланоме и других видах рака этот путь часто активируют варианты гена BRAF с мутацией, что в свою очередь активирует МЭК. Траметиниб ингибирует активацию МЭК, вызванную геном BRAF, и ингибирует активность МЭК-киназы. Траметиниб ингибирует рост клеточных линий меланомы с мутацией гена BRAF V600 и демонстрирует противоопухолевое действие на моделях животных, обладающих меланомой с мутацией гена BRAF V600.

Траметиниб снижает уровень фосфорилированной ERK в опухолевых клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF и в моделях ксенотрансплантата меланомы.

У пациентов, имеющих меланому с мутациями генов BRAF и NRAS, применение траметиниба приводит к дозозависимым изменениям в опухолевых биомаркерах, включая угнетение фосфорилированной ERK, ингибирование Ki67 (маркер пролиферации опухолевых клеток) и увеличение р27 (маркер апоптоза). Средние значения концентрации траметиниба, наблюдаемые после его многократного применения в дозе 2 мг один раз в сутки, превышают доклиническую целевую концентрацию в течение 24-часового интервала между применениями траметиниба, что обеспечивает устойчивое угнетение сигнального пути МЭК.

Комбинация с доброфенибом

Дабрафениб – это ингибитор RAF-киназы. Онкогенные мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK. Таким образом, добрафениб и траметиниб ингибируют две киназы в этом сигнальном пути. Комбинация траметиниба с доброфенибом демонстрирует противоопухолевое действие в клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF V600 in vitro и замедляет развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией гена BRAF V600.

Определение статуса мутации гена BRAF

Перед приемом траметиниба или траметиниба в комбинации с доброфенибом пациентам необходимо подтвердить наличие мутации гена BRAF V600 в меланоме, определенном валидированным тестом.

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального применения траметиниба медиана времени до достижения пиковых концентраций в плазме составляет 1,5 часа. Средняя абсолютная биодоступность однократной пероральной дозы траметиниба 2 мг в виде таблеток составляет 72% в отношении внутривенно введенной микродозы. Увеличение экспозиции (Сmах и AUC) после многократного применения было пропорциональным дозе. После применения траметиниба в дозе 2 мг один раз в сутки средние геометрические значения Сmах, AUC(0-t) и концентрации к применению составляли 22,2 нг/мл, 370 нг*ч/мл и 12,1 нг/мл соответственно. В равновесном состоянии соотношение Сmах/Сmin было низким (1,8). Вариабельность между пациентами была низкой (28%).

Траметиниб накапливается при многократном применении в дозе 2 мг один раз в сутки и среднее значение накопления составляет 6,0. Устойчивая концентрация достигается на 15-й день.

После применения одноразовой дозы траметиниба с калорийной пищей с высоким содержанием жиров наблюдалось снижение Сmах и AUC на 70% и 24% соответственно по сравнению с применением натощак (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Распределение

Траметиниб на 97,4% связывается с белками плазмы человека. Приблизительный объем распределения – 1200 л, определяемый после применения внутривенной микродозы объемом 5 нг.

Метаболизм

Исследования in vitro и in vivo показали, что траметиниб предпочтительно метаболизируется посредством деацетилирования или сочетания деацетилирования с моноокислением. Далее деацетилированный метаболит метаболизируется путём глюкуронирования. Окисление CYP3A4 не считается основным метаболическим путем. Деацетилирование опосредовано карбоксилестеразами 1b, 1c и 2 и, возможно, другими гидролитическими изоферментами.

После однократного или многократного применения траметиниба траметиниб в виде исходного соединения становится основным соединением, циркулирующим в плазме крови.

Вывод

Конечный период полувыведения составляет 127 ч (5,3 дня) после применения одной дозы траметиниба. После введения плазменный клиренс составляет 3,21 л/час.

После однократного приема внутрь радиоактивно меченного траметиниба в виде раствора общая выделенная доза после 10-дневного периода сбора была низкой (50%) в связи с длительным периодом полувыведения. Выведение происходит преимущественно с калом (>80% выделенного радиоактивного вещества) и незначительным образом – с мочой (≤19%). Менее 0,1% дозы, экскретированной почками, было выделено в виде исходного соединения в моче.

Фармакокинетика в отдельных группах больных

Нарушение функции печени

По результатам популяционного фармакокинетического анализа незначительное повышение уровня билирубина и уровня аспартатаминотрансферазы (АсАТ) не оказывает значительного влияния на оральный клиренс траметиниба. Данные о применении пациентам с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени отсутствуют. Поскольку метаболизм и выведение с желчью являются основными способами выведения траметиниба, препарат следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Клинически значимое влияние нарушения функции почек на фармакокинетику траметиниба маловероятно в связи с низким уровнем выведения траметиниба почками. Фармакокинетику траметиниба исследовали методом популяционного фармакокинетического анализа при проведении клинических исследований траметиниба с участием 223 пациентов с нарушением функции почек легкой степени и 35 пациентов с нарушением функции почек умеренной степени. Ни легкая, ни средняя степень нарушения функции почек не влияли на экспозицию траметиниба (6% в обеих группах). Нет данных о применении траметиниба пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа (возраст пациентов в диапазоне 19–92 года) возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику траметиниба. Данные по безопасности применения пациентам в возрасте ≥ 75 лет ограничены (см. раздел «Побочные реакции»).

Роса

Потенциальное влияние расы на фармакокинетику траметиниба не оценивалось, так как в клинических исследованиях участвовали только представители европеоидной расы.

Дети

Не проводилось никаких исследований по оценке фармакокинетики траметиниба в педиатрической популяции.

Масса тела и пол

По данным популяционного фармакокинетического анализа, пол и масса тела оказывают влияние на клиренс траметиниба при приеме препарата per os . Хотя предполагается, что представительницы женского пола с меньшей массой тела имеют большую экспозицию, чем представители мужского пола с большей массой. Такая разница, вероятно, не клинически значима, и корректировка дозы не требуется.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние траметиниба на ферменты, метаболизирующие лекарственные средства и переносчики

Данные, полученные in vitro и in vivo , указывают на то, что траметиниб, вероятно, не влияет на фармакокинетику других лекарственных средств. Учитывая результаты исследований, проведенных in vitro , траметиниб не является ингибитором ферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 и CYP3A4. Установлено, что in vitro траметиниб является ингибитором ферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором переносчиков ОАТ1, ОАТ3, ОСТ2, МАТЕ1, ОАТР1В1, ОАТР1В3, PAT. Однако, учитывая дозу и клиническое значение системной экспозиции относительно показателей in vitro эффективности ингибирования или индукции, считается, что траметиниб не является ингибитором или индуктором этих ферментов или переносчиков in vivo , несмотря на то, что транзиторное ингибирование субстратов BCRP может происходить в кишечнике (см. См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние других лекарственных средств на траметиниб

Данные, полученные in vitro и in vivo , указывают на то, что другие лекарственные средства, вероятно, не влияют на фармакокинетику траметиниба. Траметиниб не является субстратом для ферментов CYP или переносчиков BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОАТР2В1, ОСТ1, MRP2 и МАТЕ1. In vitro траметиниб является субстратом BSEP и эфлюксным переносчиком P-gp. Хотя маловероятно, что ингибирование BSEP влияет на экспозицию траметиниба, нельзя исключить повышение уровня траметиниба в связи с мощным ингибирующим действием P-gp печени (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Показания

Меланома

Траметиниб в качестве монотерапии или в комбинации с доброфенибом назначают для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600 (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Монотерапия траметинибом не продемонстрировала клинической эффективности у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания при предварительной терапии ингибиторами BRAF (см. раздел Фармакодинамика).

Адъювантное лечение меланомы

Траметиниб в сочетании с доброфенибом предназначен для адъювантного лечения взрослых пациентов с меланомой III стадии с мутацией BRAF V600 после полной резекции.

Немелкоклеточный рак легких

Траметиниб в комбинации с доброфенибом назначают для лечения взрослых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких с мутацией BRAF V600.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на траметиниб

Поскольку траметиниб метаболизируется преимущественно посредством деацетилирования, опосредованного гидролитическими ферментами (например карбоксилестеразами), маловероятно, что другие препараты влияют на его фармакокинетику из-за метаболических взаимодействий (см. раздел «Фармакокинетика»). Взаимодействие лекарственных средств через эти гидролитические ферменты не может быть исключено и может влиять на экспозицию траметиниба.

Траметиниб является субстратом эфлюксного переносчика Р-гликопротеинов (P-gp) in vitro . Поскольку нельзя исключить, что сильное угнетение P-gp в печени может привести к увеличению уровня траметиниба, одновременное применение траметиниба с лекарственными средствами, являющимися мощными ингибиторами P-gp (такими как верапамил, циклоспорин, ритонавир, хинидин, итраконазол). с осторожностью.

Влияние траметиниба на другие лекарственные средства

Учитывая данные, полученные in vitro и in vivo , траметиниб не оказывает существенного влияния на фармакокинетику других лекарственных средств путем взаимодействия с изоферментами цитохрома или переносчиками (см. раздел «Фармакокинетика»).

Траметиниб может приводить к транзитному угнетению субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (например питастатина) в кишечнике, что можно минимизировать путем отдельного приема дозы питастатина и траметиниба (с интервалом в два часа).

Воздействие пищи на траметиниб

Траметиниб в качестве монотерапии или в комбинации с доброфенибом следует принимать по меньшей мере за один час до или через два часа после приема пищи с учетом влияния пищи на всасывание траметиниба (см. «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Особенности применения

При применении траметиниба в комбинации доброфениба до начала лечения следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения лекарственного средства добрафениба.

Тест в подтверждение наличия мутации гена BRAF V600

Эффективность и безопасность применения траметиниба больным меланомой, у которых был отрицательный статус относительно мутации BRAF V600, не оценивали.

Монотерапия траметинибом по сравнению с ингибиторами BRAF

В клиническом исследовании с участием пациентов с неоперабельной или метастатической положительной BRAF V600 меланомой не проводилось сравнительного анализа монотерапии траметинибом и монотерапии ингибиторами BRAF. На основании результатов перекрестного сравнения исследований можно предположить, что данные об общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания подтверждают схожую эффективность траметиниба и ингибиторов BRAF. Однако общая частота ответов была ниже у пациентов, получавших траметиниб, по сравнению с частотой ответов у пациентов, получавших ингибиторы BRAF.

Применение траметиниба в комбинации с доброфенибом пациентам с меланомой, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания при лечении ингибиторами BRAF

Существуют ограниченные данные, полученные от пациентов, принимавших комбинацию траметиниба с доброфенибом и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания при предварительном лечении ингибиторами BRAF. Эти данные указывают на то, что эффективность указанной комбинации у таких пациентов будет ниже (см. раздел Фармакодинамика). Поэтому следует взвесить другие варианты лечения, прежде чем назначать комбинацию траметиниба с доброфенибом пациентам, ранее лечившимся ингибиторами BRAF. Нет данных, которые устанавливали бы очередность применения препаратов после прогрессирования заболевания у пациентов, ранее получавших лечение ингибиторами BRAF.

Злокачественные новообразования

Новые случаи злокачественных опухолей, кожных и некожных могут возникать при применении траметиниба в сочетании с доброфенибом.

Плоскоклеточный рак кожи

Плоскоклеточный рак кожи (включая кератоакантому) был зафиксирован у пациентов, принимавших траметиниб в комбинации с доброфенибом. Плоскоклеточный рак кожи можно лечить путем удаления пораженных участков, поэтому изменения режима лечения не требуются.

Новая первичная меланома

У пациентов, принимавших траметиниб в сочетании с доброфенибом, наблюдались случаи новой первичной меланомы. Новую первичную меланому можно лечить путем удаления пораженных участков, поэтому изменения режима лечения не требуются.

Некожные злокачественные новообразования

Согласно механизму действия доброфениба может увеличивать риск развития некожных злокачественных новообразований при наличии мутаций RAS. При применении траметиниба в комбинации с доброфенибом необходимо учитывать информацию, изложенную в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства добрафениба (см. раздел «Особенности применения»). Корректировка дозы траметиниба при его сопутствующем приеме с доброфенибом пациентам со злокачественными опухолями с наличием мутаций RAS не требуется.

Кровотечения

У пациентов, принимавших траметиниб в качестве монотерапии и в сочетании с доброфенибом, наблюдались кровотечения, в том числе массивные и смертельные кровотечения (см. «Побочные реакции»). Риск их возникновения у пациентов с низким или уровнем тромбоцитов в крови (

Снижение фракции выброса левого желудочка/дисфункция левого желудочка

Сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка при применении монотерапии траметиниба или в комбинации с доброфенибом (см. «Побочные реакции»). В клинических исследованиях медиана времени до развития дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или понижения фракции выброса левого желудочка составляла от 2 до 5 месяцев.

Следует с осторожностью применять траметиниб пациентам с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка. Пациенты с нарушением функции левого желудочка, сердечной недостаточностью класса II, III или IV в соответствии с классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, острым коронарным синдромом на протяжении предыдущих 6 месяцев, клинически значимыми случаями неконтролируемой аритмии и неконтролируемой артериальной гипертензией; следовательно, безопасность применения препарата для этой популяции неизвестна. Следует оценивать фракцию выброса левого желудочка у всех пациентов перед назначением траметиниба. Нужно повторно оценить фракцию выброса левого желудочка через месяц после начала лечения, а затем, в процессе лечения, следует проводить оценку с периодичностью примерно 1 раз в 3 месяца.

У пациентов, принимающих траметиниб в комбинации с доброфенибом, иногда сообщалось об острой, тяжелой дисфункции левого желудочка вследствие миокардита. Полное восстановление наблюдалось после прекращения лечения. Следует помнить о возможности развития миокардита у пациентов, у которых наблюдается развитие новых или ухудшение имеющихся симптомов сердечных заболеваний.

Лихорадка

Повышение температуры тела было зафиксировано в клинических исследованиях с применением траметиниба в качестве монотерапии и в сочетании с доброфенибом (см. раздел «Побочные реакции»). Частота и степень тяжести лихорадки увеличиваются при применении комбинированной терапии. У пациентов, получающих траметиниб в сочетании с доброфенибом, лихорадка может сопровождаться сильной дрожью, обезвоживанием и артериальной гипотензией, что иногда может привести к ОПН.

В случае повышения температуры тела пациента до ≥ 38,5 ^o C при применении траметиниба в комбинации с доброфенибом необходимо учесть информацию, изложенную в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства добрафениба (см. «Способ применения и дозы») относительно корректировки доз доброфениба. При этом корректировка дозы траметиниба не требуется.

Артериальная гипертензия

При применении траметиниба в качестве монотерапии и в сочетании с доброфенибом у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией или без нее были отмечены эпизоды повышения АД (см. раздел «Побочные реакции»). Следует измерять артериальное давление в начале лечения и проводить наблюдения во время лечения траметинибом, а также при необходимости контролировать гипертензию с помощью стандартной терапии.

Интерстициальное заболевание легких/пневмонит

Во время фазы III клинических исследований у 2,4% (5/211) пациентов, получавших монотерапию траметинибом, наблюдалось развитие интерстициального заболевания легких или пневмонита; всем пяти пациентам была необходима госпитализация. Медиана времени до первых проявлений интерстициального заболевания легких или пневмонита составляла 160 дней (диапазон от 60 до 172 дней). В исследованиях MEK115306 и MEK116513 соответственно в «Побочные реакции»).

Следует воздерживаться от применения траметиниба пациентам с подозрением на интерстициальное заболевание легких или пневмонит, в том числе пациентам, у которых наблюдаются новые или прогрессирующие легочные симптомы, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты при клиническом исследовании. Следует полностью прекратить лечение траметинибом пациентов с интерстициальным заболеванием легких или пневмонитом, связанных с лечением (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если траметиниб применяют в комбинации с доброфенибом, терапию доброфенибом можно продолжить без коррекции дозы.

Нарушение зрения

При применении траметиниба в качестве монотерапии и в сочетании с доброфенибом наблюдались нарушения зрения, включая отслоение пигментного эпителия сетчатки и окклюзию вены сетчатки. В клинических исследованиях траметиниба сообщалось о таких симптомах, как нечеткость зрения, снижение остроты зрения и другие реакции со стороны органов зрения (см. раздел «Побочные реакции»). В клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение траметинибом в комбинации с доброфенибом, сообщалось о случаях увеита и иридоциклита.

Траметиниб не рекомендуется применять пациентам с окклюзией вены сетчатки в анамнезе. Безопасность применения траметиниба пациентам с факторами риска развития окклюзии вены сетчатки, включая неконтролируемую глаукому или глазную гипертензию, неконтролируемую гипертензию, неконтролируемый сахарный диабет или синдром повышенной вязкости крови или гиперкоагуляционный синдром в анамнезе, не была установлена.

Если пациент сообщает о новых нарушениях зрения, таких как, например, сужение поля зрения, нечеткость зрения или потеря зрения в любой момент в процессе лечения траметинибом, рекомендуется немедленно провести офтальмологическое обследование. При обнаружении пигментной отслойки сетчатки следует корректировать дозу препарата в соответствии с таблицей 3 (см. раздел «Способ применения и дозы»); при обнаружении увеита необходимо учитывать рекомендации, изложенные в инструкции для медицинского применения лекарственного средства доброфениба. Пациентам с окклюзией вены сетчатки лечение траметинибом следует полностью прекратить. При получении добрафениба в комбинации с траметинибом корректировку дозы проводить не нужно. Пациентам с окклюзией вены сетчатки или отслоением пигментного эпителия сетчатки при применении траметиниба в комбинации с доброфенибом корректировать дозу траметиниба не требуется. Пациентам с увеитом при применении траметиниба в комбинации с доброфенибом корректировать дозу траметиниба не требуется.

Сыпь

В исследованиях монотерапии траметинибом сыпь наблюдалась у примерно 60% пациентов, а при применении комбинации траметиниба и добрафениба – у примерно 24% пациентов (см. раздел «Побочные реакции»). В большинстве случаев сыпи имели 1 или 2 степень тяжести и не нуждались в прекращении лечения или уменьшении дозы.

Рабдомиолиз

У пациентов, получавших монотерапию траметинибом или комбинацию с доброфенибом, сообщалось о развитии рабдомиолиза (см. раздел «Побочные реакции»). В некоторых случаях пациенты могли продолжать лечение траметинибом. В более тяжелых случаях была необходима госпитализация, прерывание или полное прекращение применения траметиниба или комбинации траметиниба и доброфениба. Симптомы рабдомиолиза должны быть причиной соответствующего клинического обследования и назначения лечения.

Почечная недостаточность

В клинических исследованиях у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с доброфенибом, сообщалось о случаях почечной недостаточности. См. раздел информацию, изложенную в инструкции для медицинского применения лекарственного средства доброфениба (раздел «Особенности применения»).

Панкреатит

В клинических исследованиях у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с доброфенибом, сообщалось о случаях панкреатита. См. раздел информацию, изложенную в инструкции для медицинского применения лекарственного средства доброфениба (раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

В клинических исследованиях с применением монотерапии траметинибом и комбинации с доброфенибом сообщалось о нежелательных явлениях со стороны печени (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется, чтобы пациенты, получающие монотерапию траметиниб или комбинацию с доброфенибом, проверяли функцию печени каждые четыре недели в течение 6 месяцев после начала лечения траметинибом и, в дальнейшем, если до этого имеются клинические показания.

Поскольку биотрансформация и выделение из желчи являются основным путем выведения траметиниба, пациентам с нарушением функции печени средней или тяжелой степени применения траметиниба следует проводить с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Тромбоз глубоких вен/эмболия легочной артерии

При применении монотерапии траметинибом или комбинации с доброфенибом может развиться эмболия легочной артерии или тромбоз глубоких вен. Пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них появляются симптомы эмболии легочной артерии или тромбоза глубоких вен, такие как одышка, боль в груди или отек конечностей. При эмболии легочной артерии, которая представляет угрозу жизни, лечение траметинибом и добрафенибом следует прекратить.

Заболевания желудочно-кишечного тракта

У пациентов, получавших монотерапию траметинибом и комбинацию с доброфенибом, сообщалось о случаях колита и перфорации желудочно-кишечного тракта, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Монотерапию траметинибом и комбинацию с доброфенибом следует назначать с осторожностью пациентам с факторами риска перфорации желудочно-кишечного тракта, включая пациентов с дивертикулитом в анамнезе, пациентам с метастазами желудка и пациентам, которые одновременно получают лекарственные средства, которые могут вызвать развитие перфорации.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции при лечении траметинибом и в течение 4 месяцев после лечения.

Неизвестно, влияет ли траметиниб на гормональные контрацептивы. Для предотвращения беременности пациенткам, применяющим гормональные контрацептивы, рекомендуется использовать дополнительный или альтернативный метод контрацепции во время лечения траметинибом и в течение 4 месяцев после лечения траметинибом.

Применение траметиниба в комбинации с доброфенибом может снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому следует использовать альтернативный метод контрацепции, такой как, например, барьерный метод. Необходимо учитывать информацию, изложенную в инструкции для медицинского применения лекарственного средства доброфениба.

Беременность

Контролируемые клинические исследования по применению траметиниба с участием беременных женщин не проводились. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Не рекомендуется применять траметиниб беременным женщинам. Если траметиниб применяется во время беременности или беременность наступила в период приема траметиниба, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Грудное вскармливание

Нет данных об экскреции траметиниба с грудным молоком у женщин. Однако риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен, поскольку многие лекарственные средства выделяются в грудное молоко. Траметиниб не следует применять женщинам, кормящим грудью. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении лечения траметинибом с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка и преимуществ лечения для женщины.

Фертильность

Данные о влиянии монотерапии траметиниба или комбинации с доброфенибом на фертильность человека отсутствуют. Исследование фертильности животных не проводилось, однако наблюдали нежелательные явления со стороны репродуктивных органов самок. Траметиниб может оказывать негативное влияние на фертильность человека.

Мужчины, получающие траметиниб в комбинации с доброфенибом

У животных, получавших доброфениб, наблюдалось влияние на сперматогенез. Пациентам, получающим траметиниб в комбинации с доброфенибом, следует проинформировать о потенциальном риске нарушения сперматогенеза, что может быть необратимым.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Траметиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. При оценке возможности пациента выполнять задачи, требующие принятия решений, применения моторных и когнитивных навыков, следует принять во внимание клинический статус пациента и профиль побочных реакций. Пациент следует сообщить о потенциальном риске усталости, головокружения и проблем с глазами, которые могут влиять на такую деятельность.

Способ применения и дозы

Способ применения и дозы

Траметиниб принимают внутрь, запивая полным стаканом воды. Таблетки траметиниба не нужно разжевывать или измельчать. Траметин следует принимать как минимум за 1 час до или через 2 часа после приема пищи.

Рекомендуется принимать траметиниб в одно и то же время суток. При применении траметиниба и доброфениба в комбинации ежедневную дозу траметиниба следует принимать в одно и то же время вместе с утренней или вечерней дозой добрафениба.

При возникновении рвоты у пациента после приема траметиниба он не должен принимать препарат еще раз. Вместо этого ему следует принять следующую дозу в соответствии с графиком.

Необходимо учитывать информацию, изложенную в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства добрафениба, о способе применения препарата в комбинации с траметинибом.

Лечение траметинибом следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний.

Перед началом применения траметиниба у пациентов должно быть подтверждено наличие мутации BRAF V600 с помощью валидированного теста.

Режим дозировки

Рекомендуемая доза траметиниба как в виде монотерапии, так и в комбинации с доброфенибом составляет 2 мг 1 раз в сутки. При применении траметиниба в комбинации с доброфенибом последний следует применять в дозе 150 мг 2 раза в день.

Продолжительность лечения

Рекомендуется продолжать лечение траметинибом до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности (см. таблицу 2). В группе адъювантного лечения меланомы пациенты должны получать лечение в течение 12 месяцев при отсутствии рецидива заболевания или неприемлемой токсичности.

Пропуск дозы

При пропуске приема траметиниба не следует его принимать дополнительно, если до следующего приема осталось менее 12 часов.

В случае пропуска приема добрафениба, применяемого в комбинации с траметинибом, не следует его принимать дополнительно, если до следующего приема осталось менее 6 часов.

Корректировка доз

При развитии нежелательных реакций может потребоваться уменьшение дозы, прерывание лечения или отмена лечения (см. таблицы 1 и 2).

Корректировка дозы не рекомендуется при развитии нежелательных реакций в форме плоскоклеточного рака кожи или новой первичной меланомы (см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства доброфениба для получения дополнительной информации).

Таблица 1

Рекомендуемое снижение дозы препарата

Тип дозы	Доза траметиниба При применении в качестве монотерапии или в комбинации с доброфенибом	Доза доброфениба* При применении только в комбинации с траметинибом
Начальная доза	2 мг 1 раз в сутки	150 мг 2 раза в сутки
Первое снижение дозы	1,5 мг 1 раз в сутки	100 мг 2 раза в день
Второе снижение дозы	1 мг 1 раз в сутки	75 мг 2 раза в сутки
Третье снижение дозы (только при комбинированном применении)	1 мг 1 раз в сутки	50 мг 2 раза в сутки
Корректировка дозы траметиниба при его приеме в дозе менее 1 мг один раз в сутки не рекомендуется ни при его применении в качестве монотерапии, ни в комбинации с доброфенибом. Корректировка дозы доброфениба при его приеме в дозе менее 50 мг дважды в сутки не рекомендуется при его применении в комбинации с траметинибом.
*Для получения информации о режиме дозирования доброфениба при его применении в качестве монотерапии смотрите краткую характеристику лекарственного средства доброфениб, его режим дозирования и способ применения.

Таблица 2

Схема коррекции дозы препарата в зависимости от степени тяжести нежелательных явлений

Степень тяжести нежелательных явлений (по шкале СТС-АЭ)*	Рекомендации по корректировке дозы траметиниба При применении в качестве монотерапии или в комбинации с доброфенибом
Степень 1 или степень 2 (переносимые)	Продолжение лечения и контроль состояния пациента на основе клинических показаний.
Степень 2 (непереносимая) или степень 3	Перерыв в лечении, пока не будет достигнута степень токсичности 0–1, и уменьшение дозы на один уровень при восстановлении лечения
Степень 4	Полная отмена препарата или перерыв в лечении, пока не установится степень токсичности –1, и уменьшение дозы на один уровень при восстановлении лечения.
* Интенсивность клинических нежелательных явлений оценивается по шкале Стандартных критериев тяжести нежелательных явлений (СТС-АЭ), версия 4.0.

Если у пациента побочные реакции подвергаются эффективному лечению, можно рассмотреть повторное увеличение доз с применением аналогичных степеней корректировки. Доза траметиниба не должна превышать 2 мг 1 раз в сутки.

Если во время лечения траметинибом в комбинации с доброфенибом наблюдаются проявления токсичности, связанные с лечением, то следует одновременно снизить дозы обоих препаратов, временно прервать лечение или отменить препараты на постоянной основе. Исключения, при которых необходимо корректировать дозы только одного из двух препаратов, подробно описаны ниже для таких нежелательных явлений, как лихорадка, увеит, злокачественные новообразования с мутацией RAS с локализацией вне кожных покровов (связанных главным образом с доброфенибом), снижение фракции выброса левого желудочка, окклюзия вены сетчатки, отслоение пигментного эпителия сетчатки и интерстициального заболевания легких/пневмонита (связанных главным образом с траметинибом).

Исключения, относящиеся к корректировке доз (когда уменьшение дозы касается только одного из двух препаратов) в связи с отдельными побочными реакциями

Лихорадка

При применении траметиниба в комбинации с доброфенибом и повышении температуры тела пациента до 38,5 ^o C см. информацию, изложенную в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства доброфениба (см. раздел «Способ применения и дозы») относительно корректировки доз добрафениба. При применении траметиниба в комбинации с доброфенибом корректировка дозы траметиниба не требуется.

Увеит

Нет необходимости в корректировке доз препарата при возникновении увеита, если воспаление глаза можно эффективно контролировать с помощью лекарственных средств для местного применения. Если лекарственные средства для местного применения не облегчают симптомы увеита, необходимо рассмотреть вопрос о приостановке применения добрафениба до устранения воспаления глаза, затем лечение доброфенибом следует возобновить с дозировкой, уменьшенной на один уровень. При применении траметиниба в комбинации с доброфенибом корректировка дозы траметиниба не требуется (см. раздел «Особенности применения»).

Злокачественные новообразования с мутацией RAS с локализацией вне кожных покровов

Прежде чем продолжать лечение доброфенибом у пациентов со злокачественными новообразованиями с мутацией RAS с локализацией вне кожных покровов, необходимо учитывать все преимущества и риски. При применении траметиниба в комбинации с доброфенибом корректировка дозы траметиниба не требуется.

Снижение фракции выброса левого желудочка/дисфункция левого желудочка

Лечение траметинибом следует прервать, если у пациента наблюдается бессимптомное абсолютное снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 10% от начального уровня и показатель фракции выброса находится ниже предела нормы (см. раздел «Особенности применения»). При применении траметиниба в комбинации с доброфенибом корректировка дозы доброфениба не требуется. Если фракция выброса левого желудочка восстанавливается, лечение траметинибом можно восстановить, но дозу следует снизить на один уровень и лечение следует проводить под тщательным медицинским наблюдением (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение траметинибом следует приостановить на неопределенный срок пациентам с дисфункцией левого желудочка 3-й или 4-й степени или с клинически значимым снижением фракции выброса левого желудочка, не восстанавливающегося в течение 4 недель. (см. раздел «Особенности применения» ).

Окклюзия вены сетчатки и отслоение пигментного эпителия сетчатки

Если при проведении терапии траметинибом пациенты в любое время сообщают о новых расстройствах зрения, таких как снижение остроты макулярного зрения, нечеткость зрения или потеря зрения, рекомендуется немедленно провести офтальмологическое обследование. У пациентов с диагнозом окклюзии вены сетчатки следует полностью прекратить лечение траметинибом как в виде монотерапии, так и в комбинации с доброфенибом. При применении траметиниба в комбинации с доброфенибом корректировка дозы доброфениба не требуется. Если диагностирована отслойка пигментного эпителия сетчатки, необходимо соблюдать схему коррекции дозы траметиниба, приведенную ниже в таблице 3 (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 3

Рекомендации по корректировке дозы траметиниба при отслоении пигментного эпителия сетчатки

Отслойка пигментного эпителия сетчатки 1-й степени	Продолжать лечение с наблюдением за состоянием сетчатки до исчезновения симптомов. Если отслоение пигментного эпителия сетчатки прогрессирует, необходимо выполнить указанные ниже указания и воздержаться от приема траметиниба в течение периода до 3 недель.
Отслойка пигментного эпителия сетчатки 2-й и 3-й степеней	Воздержаться от приема траметиниба в течение периода до 3 недель.
Отслоение пигментного эпителия сетчатки 2-й и 3-й степеней с улучшением до нулевой или 1-й степеней в течение 3 недель	Восстановить прием траметиниба в низшей дозе (снижение на 0,5 мг) или прекратить прием траметиниба у пациентов, принимающих траметиниб в дозе 1 мг/сут.
Отслоение пигментного эпителия сетчатки 2-й и 3-й степеней без улучшения по крайней мере до 1-й степени в течение 3 недель	Полностью прекратить лечение траметинибом.

Интерстициальное заболевание легких/пневмонит

Следует отменить применение траметиниба у пациентов с подозрением на интерстициальное заболевание легких или пневмонию, в том числе у пациентов с новыми или прогрессирующими легочными симптомами, включающими кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, до проведения клинического обследования. У пациентов с диагнозом интерстициальное заболевание легких или пневмонит, связанное с лечением, нужно полностью прекратить применение траметиниба. При комбинированном применении траметиниба с доброфенибом корректировку дозы доброфениба в случае интерстициального заболевания легких или пневмонита проводить не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции почек корректировка дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика). Данные по применению траметиниба пациентам с тяжелым нарушением функции почек отсутствуют; следовательно, потенциальная необходимость в корректировке начальной дозы не может быть установлена. Таким образом, пациентам с тяжелым нарушением функции почек следует с осторожностью применять траметиниб в качестве монотерапии или в комбинации с доброфенибом.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с легким нарушение функции печени корректировка дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Клинические данные о применении траметиниба пациентам со средней и тяжелой степени нарушения функции печени отсутствуют; следовательно, потенциальная необходимость в корректировке начальной дозы не может быть установлена. Пациентам со средним или тяжелым нарушением функции почек следует с осторожностью применять монотерапию траметинибом или комбинацию с доброфенибом.

Пациенты неевропеоидной расы

Данные по безопасности и эффективности применения траметиниба пациентам неевропеоидной расы отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов старше 65 лет коррекция начальной дозы не требуется. Пациентам старше 65 лет может потребоваться более частая корректировка дозы (см. таблицы 1 и 2 выше и раздел «Побочные реакции»).

Дети

Данные по безопасности и эффективности применения траметиниба детям и подросткам (18 лет) не устанавливались. В исследованиях, проведенных на животных ювенильного возраста, наблюдалось развитие побочных реакций при применении траметиниба, аналогичных тем, что наблюдалось у взрослых животных.

Передозировка

В клинических исследованиях с применением монотерапии траметинибом сообщалось об одном случае непреднамеренной передозировки, когда пациент принял одну дозу 4 мг. При этом ни о каких нежелательных явлениях не сообщалось. В клинических исследованиях с применением траметиниба в комбинации с доброфенибом 11 пациентов сообщили о передозировке траметиниба (4 мг); ни о каких серьезных нежелательных явлениях не сообщалось. Специфического лечения при передозировке траметиниба не существует. При передозировке при необходимости следует проводить поддерживающую терапию с надлежащим наблюдением.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Безопасность монотерапии траметиниба оценивалась у 329 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, получавших препарат в дозе 2 мг один раз в сутки. Из них 211 пациентов получали траметиниб для лечения меланомы с мутацией BRAF V600 в рамках рандомизированного открытого исследования фазы III MEK114267 (METRIC) (см. раздел «Фармакодинамика»). Наиболее частыми побочными реакциями (частота развития ≥ 20%) при применении траметиниба были сыпь, диарея, усталость, периферический отек, тошнота и акнеформный дерматит.

Безопасность применения траметиниба в комбинации с доброфенибом оценивали с участием 1076 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, меланомой ІІІ стадии с мутацией BRAF V600 после полной резекции. дозе 2 мг один раз в сутки и доброфениба в дозе 150 мг дважды в сутки. Из этих пациентов 559 получали комбинированную терапию меланомы с мутацией BRAF V600 в рамках двух рандомизированных исследований фазы III, MEK115306 (COMBI-d) и MEK116513 (COMBI-v), 435 получали комбинацию для адъювантного лечения меланомы полной резекции в рамках рандомизированного исследования фазы III BRF115532 (COMBI AD), а 82 пациента получали комбинированную терапию немелкоклеточного рака легких с мутацией BRAF V600 в рамках нерандомизированного исследования фазы II с несколькими группами BRF113928см. Наиболее частыми побочными реакциями (частота развития ≥ 20%) при применении траметиниба в комбинации с доброфенибом были лихорадка, тошнота, диарея, усталость, озноб, головная боль, рвота, артралгия и сыпь.

Список побочных реакций

Побочные реакции указаны ниже в соответствии с системами органов по Медицинскому словарю терминов нормативной деятельности (MedDRA).

Побочные реакции приведены в соответствии с частотой возникновения следующим образом:

Очень часто ≥ 1/10

Часто ≥ 1/100 к

Нечасто ≥ 1/1 000 к

Редко ³ 1/10 000 к

Неизвестно (нельзя оценить на основе доступных данных)

Категории были определены с учетом абсолютной частоты, которая наблюдалась во время клинических исследований. В пределах каждой группы частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 4

Побочные реакции, о которых сообщалось в объединенной группе безопасности

При монотерапии траметинибом (n=329)

Класс систем органов	Частота (все степени)	Побочные реакции
Инфекции и инвазии	Часто	Фолликулит
		Паронихий
		Воспаление рыхлой клетчатки
		Пустулезная сыпь
Со стороны крови и лимфатической системы	Часто	Анемия
Со стороны иммунной системы	Часто	Повышенная чувствительность a
Со стороны обмена веществ и питания	Часто	Обезвоживание
Со стороны органов зрения	Часто	Нечеткость зрения
		Периорбитальный отек
		Нарушение зрения
	Нечасто	Хориоретинопатия
		Отек диска зрительного нерва
		Отслойка сетчатки
		Окклюзия вены сетчатки
Со стороны сердца	Часто	Дисфункция левого желудочка
		Снижение фракции выброса
		Брадикардия
	Нечасто	Сердечная недостаточность
Со стороны сосудов	Очень часто	Гипертензия
		Кровотечение b
	Часто	Лимфатический отек
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Очень часто	Кашель
		Одышка
	Часто	Пневмонит
	Нечасто	Интерстициальное заболевание легких
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Диарея
		Тошнота
		Рвота
		Закреп
		Боль в животе
		Сухость во рту
	Часто	Стоматит
	Нечасто	Перфорация желудочно-кишечного тракта
		Колит
Со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто	Сыпь
		Акнеформный дерматит
		Сухость кожи
		Зуд
		Алопеция
	Часто	Эритема
		Ладонно-подошвенная эритродизестезия
		Шелушение кожи
		Трещины на коже
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Нечасто	Рабдомиолиз
Общие расстройства и реакции в месте введения	Очень часто	Усталость
		Периферический отек
		Лихорадка
	Часто	Отек лица
		Воспаление слизистых
		Астения
Нарушения, обнаруженные при исследованиях	Очень часто	Повышенный уровень аспартатаминотрансферазы
	Часто	Повышенный уровень аланинаминотрансферазы
		Повышенный уровень щелочной фосфатазы в крови
		Повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови
a Может проявляться с такими симптомами, как лихорадка, сыпь, повышение уровня печеночных трансаминаз и нарушение зрения. b Включает, но не ограничивается следующими симптомами: носовое кровотечение, гематокезия, кровотечение из десен, гематурия, а также ректальное, геморроидальное, желудочное, вагинальное, конъюнктивальное, внутричерепное и послеоперационное кровотечение.

Таблица 5

Побочные реакции, о которых сообщалось в объединенной группе безопасности при применении траметинибу в комбинации с дабрафенибом в рамках исследований MEK115306, MEK116513 ^a, BRF113928 и BRF115532 (n = 1076)

Класс систем органов	Частота (все степени)	Побочные реакции
Инфекции и инвазии	Очень часто	Назофарингит
	Часто	Инфекции мочевыводящих путей
		Воспаление рыхлой клетчатки
		Фолликулит
		Паронихий
		Пустулезная сыпь
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Часто	Плоскоклеточный рак кожи b
		Папиллома с
		Себорейный кератоз
	Нечасто	Новый случай первичной меланомы d
		Акрохордон (мягкие бородавки)
Со стороны крови и лимфатической системы	Часто	Нейтропения
		Анемия
		Тромбоцитопения
		Лейкопения
Со стороны иммунной системы	Нечасто	Повышенная чувствительность е
Со стороны обмена веществ и питания	Очень часто	Уменьшение аппетита
	Часто	Обезвоживание
		Гипонатриемия
		Гипофосфатемия
		Гипергликемия
Со стороны нервной системы	Очень часто	Головная боль
		Головокружение
Со стороны органов зрения	Часто	Нечеткость зрения
		Нарушение зрения
		Увеит
	Нечасто	Хориоретинопатия
		Отслойка сетчатки
		Периорбитальный отек
Со стороны сердца	Часто	Снижение фракции выброса
	Нечасто	Брадикардия
	Неизвестно	Миокардит
Со стороны сосудов	Очень часто	Гипертензия
		Кровотечение f
	Часто	Гипотензия
		Лимфатический отек
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Очень часто	Кашель
	Часто	Одышка
	Нечасто	Пневмонит
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Боль в животе g
		Закреп
		Диарея
		Тошнота
		Рвота
	Часто	Сухость во рту
		Стоматит
	Нечасто	Панкреатит
		Колит
	Редко	Перфорация желудочно-кишечного тракта
Со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто	Сухость кожи
		Зуд
		Сыпь
		Эритема h
	Часто	Акнеформный дерматит
		Актинический кератоз
		Ночная потливость
		Гиперкератоз
		Алопеция
		Ладонно-подошвенная эритродизестезия
		Поражение кожи
		Гипергидроз
		Паникулит
		Трещины на коже
	Реакции фоточувствительности
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Очень часто	Артралгия
		Миалгия
		Боль в конечностях
		Мышечные спазмы
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Нечасто	Почечная недостаточность
		Нефрит
Общие расстройства и реакции в месте введения	Очень часто	Усталость
		Озноб
		Астения
		Периферический отек
		Лихорадка
		Гриппоподобные симптомы
	Часто	Воспаление слизистых
		Отек лица
Нарушения, обнаруженные при исследованиях	Очень часто	Повышение уровня аланинаминотрансферазы
		Повышение уровня аспартатаминотрансферазы
	Часто	Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови
		Повышение уровня Гамма-глутамилтрансферазы
		Повышение креатинфосфокиназы в крови
a Профиль безопасности исследования MEK116513 в целом совпадает с профилем исследования MEK115306 со следующими исключениями: 1) такие нежелательные реакции имели повышенную частоту по сравнению с исследованием MEK115306: мышечные спазмы (очень часто); почечная недостаточность и лимфатический отек (часто); острая почечная недостаточность (нечасто); 2) такие нежелательные реакции возникли в исследовании MEK116513, но не у MEK115306: сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка, интерстициальная болезнь легких (нечасто); 3) такие нежелательные реакции возникли в исследовании MEK116513 и BRF115532, но не в MEK115306 и BRF113928: рабдомиолиз (нечасто). b Плоскоклеточный рак кожи включает: плоскоклеточный рак, плоскоклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантому. С папиллома, папиллома кожи. d Злокачественная меланома, метастатическая злокачественная меланома и распространенная поверхностная меланома III стадии Е Включает повышенную чувствительность к лекарственным средствам. f Кровотечения из разных мест, включая внутричерепные кровотечения и кровотечения с летальным исходом. g Боль в верхних и нижних отделах желудочно-кишечного тракта. h Эритема, генерализованная эритема. i Мышечные спазмы, костно-мышечная скованность.

Описание отдельных побочных реакций

Злокачественные образования

При применении траметиниба в комбинации с доброфенибом могут появляться новые злокачественные образования как кожные, так и некожные. См. раздел информацию, изложенную в инструкции для медицинского применения лекарственного средства доброфениба.

Кровотечение

У пациентов, принимавших монотерапию траметинибом и комбинацию с доброфенибом, наблюдались кровотечения, включая массивные и смертельные кровотечения. В большинстве случаев кровотечения были легкими. Смертельные кровотечения в объединенной группе безопасности пациентов, принимавших траметиниб в комбинации с доброфенибом, были зафиксированы у Медиана времени до начала первого случая кровотечения при применении комбинации траметиниба и доброфениба составляло 94 дня во время проведения исследований фазы III при меланоме и 75 дней во время проведение исследования при немелкоклеточном раке легких у пациентов, получавших предварительную противораковую терапию. Риск кровотечения может увеличиваться при одновременном применении антиагрегантных средств или антикоагулянтов. При возникновении кровотечения пациентов следует лечить согласно клиническим показаниям (см. раздел «Особенности применения»).

Снижение фракции выброса левого желудочка/дисфункция левого желудочка

Поступали сообщения о снижении фракции выброса левого желудочка при применении монотерапии траметинибом или комбинации с доброфенибом. В клинических исследованиях медиана времени до развития дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или понижения фракции выброса левого желудочка у пациентов составляла от 2 до 5 месяцев. В объединенной группе безопасности при применении траметиниба в комбинации с доброфенибом о снижении фракции выброса левого желудочка сообщалось у 6% (65 из 1076) пациентов, у которых заболевание в большинстве случаев было бессимптомным и обратимым. Пациенты со снижением фракции выброса левого желудочка ниже нижнего предела нормы не были включены в клинические исследования траметиниба. Следует с осторожностью применять траметиниб пациентам с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Лихорадка

Повышение температуры тела было зафиксировано в клинических исследованиях с применением монотерапии траметинибом и комбинации с доброфенибом; однако, частота и степень тяжести лихорадки повышаются при применении комбинированной терапии. Для получения более подробной информации см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции» инструкции по медицинскому применению лекарственного средства доброфениб.

Со стороны печени

В клинических исследованиях с применением монотерапии траметинибом и комбинации с доброфенибом сообщалось о нежелательных явлениях со стороны печени. Среди этих явлений наиболее распространены повышенный уровень аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, и большинство из этих событий были отнесены к 1 или 2 степени тяжести. При применении монотерапии траметинибом более 90% таких нарушений со стороны печени наблюдалось в течение первых 6 месяцев лечения. Наблюдение за функцией печени в ходе клинических исследований проводилось каждые четыре недели с участием пациентов, получающих монотерапию траметинибом или комбинацию с доброфенибом. Рекомендуется проверять функцию печени каждые четыре недели в течение 6 месяцев после начала лечения траметинибом. В дальнейшем такое наблюдение можно продолжить, если до этого есть клинические показания (см. раздел «Особенности применения»).

Артериальная гипертензия

При применении монотерапии траметинибом и комбинации с доброфенибом у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией или без нее были отмечены эпизоды повышения АД. Следует измерять артериальное давление в начале лечения и проводить наблюдения при лечении траметинибом, а также при необходимости контролировать гипертензию с помощью стандартной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Интерстициальное заболевание легких/пневмонит

У пациентов, получающих лечение траметинибом или комбинацией траметиниба с доброфенибом, могут развиться интерстициальное заболевание легких или пневмонит. Следует воздерживаться от применения траметиниба пациентам с подозрением на интерстициальное заболевание легких или пневмонию, в том числе пациентам, у которых наблюдаются новые или прогрессирующие легочные симптомы, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты до проведения клинического исследования. У пациентов с диагнозом интерстициальное заболевание легких или пневмонит, связанное с получаемым лечением, следует полностью прекратить лечение (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Нарушение зрения

При применении траметиниба могут наблюдаться нарушения зрения, включая отслоение пигментного эпителия сетчатки и окклюзию вены сетчатки. В клинических исследованиях траметиниба сообщалось о таких симптомах как нечеткость зрения, снижение остроты зрения и другие реакции со стороны органов зрения (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Сыпь

Сыпь наблюдалась примерно у 60% пациентов, получавших монотерапию траметинибом и примерно у 24% пациентов, получавших траметиниб в комбинации с доброфенибом в рамках исследований в объединенной группе безопасности. В большинстве случаев сыпь имела 1 или 2 степень тяжести и не нуждалась в прекращении лечения или уменьшении дозы (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Рабдомиолиз

У пациентов, получавших монотерапию траметинибом или комбинацию с доброфенибом, сообщалось о случаях рабдомиолиза. Симптомы рабдомиолиза должны быть причиной соответствующего клинического обследования и дальнейшего лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Панкреатит

У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с доброфенибом, сообщалось о случаях панкреатита. Для получения более подробной информации см. инструкцию для медицинского применения лекарственного средства доброфениба.

Почечная недостаточность

У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с доброфенибом, сообщалось о случаях почечной недостаточности. Для получения более подробной информации см. инструкцию для медицинского применения лекарственного средства доброфениба.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В фазе III клинического исследования траметиниба с участием пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой (n = 211) возраст 49 пациентов (23%) составлял ≥ 65 лет, возраст 9 пациентов (4%) составлял ≥ 75 лет. Количество пациентов, которые сообщили о нежелательных явлениях и серьезных нежелательных явлениях, было сходным в группе пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Пациенты в возрасте ≥ 65 лет чаще сообщали о нежелательных явлениях, которые привели к полной отмене препарата, уменьшению дозы, перерывам в лечении, чем пациентам в возрасте.

В объединенной группе безопасности при применении траметиниба в комбинации с доброфенибом (n=1076) возраст 265 пациентов (25%) составлял ≥65 лет; возраст 62 пациентов (6%) составил ≥75 лет. Количество пациентов, которые сообщили о нежелательных явлениях, было сходным в группе пациентов в возрасте ≥ 65 лет во всех исследованиях. Пациенты в возрасте ≥ 65 лет чаще сообщали о серьезных нежелательных явлениях и нежелательных явлениях, которые привели к полной отмене препарата, уменьшению дозы и перерыва в лечении, чем пациенты в возрасте.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени корректировки дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика). Траметиниб следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой степени корректировки дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика). Траметиниб следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек умеренной или тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Применение траметиниба в комбинации с доброфенибом пациентам с метастазами в головном мозге.

Безопасность и эффективность комбинации траметиниба и добрафениба оценивались в многокогортном открытом исследовании фазы II у пациентов с мутантной меланомой BRAF V600 с метастазами в головном мозге. Профиль безопасности, наблюдаемый у этих пациентов, согласуется с интегрированным профилем безопасности при применении комбинации с доброфенибом.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в холодильнике (при температуре от 2 °C до 8 °C).

Хранить в оригинальной упаковке (плотно закрытом флаконе) для защиты от воздействия света и влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Глаксо Веллком С. А./Glaxo Wellcome SA

Адрес

Авда. Экстремадура, 3, Пол. И все. Аллендедуэро, Аранда де Дуэро, Бургос, 09400, Испания/

Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Аранда де Дуеро, Бургос, 09400, Испания.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины