КЛОФАРАБИН-ВИСТА

Состав

действующее вещество: клофарабин;

1 мл концентрата содержит 1 мг клофарабина;

1 флакон содержит 20 мг клофарабина;

другие составляющие: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор практически свободный от частиц в стеклянном флаконе с пробкой, обжимной крышкой и flip-top диском.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства, антиметаболиты.

Код АТХ L01B B06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Клофарабин является пуриновым нуклеозидным антиметаболитом. Считается, что его противоопухолевая деятельность обусловлена тремя механизмами:

- ингибирование ДНК-полимеразы, что приводит к прекращению удлинения цепи ДНК и/или синтеза/репарации ДНК;

- ингибирование рибонуклеотидредуктазы с истощением клеточного запаса дезоксинуклеотидтрифосфата (дНТФ);

- нарушение целостности митохондриальной мембраны с высвобождением цитохрома С и других факторов апоптоза, что приводит к запрограммированной гибели клеток, даже в лимфоцитах вне зоны деления.

Клофарабин сначала должен диффундироваться или транспортироваться в клетки-мишени, где он последовательно фосфорилируется внутриклеточными киназами до моно- и дифосфата, после чего образуется активный конъюгат-клофарабин 5'-трифосфат. Клофарабин имеет высокую аффинность к одному из ферментов, активирующих фосфорилирование дезоксицитидинкиназы, которая превышает аффинность естественного субстрата дезоксицитидинкиназы дезоксицитидина.

Кроме того, клофарабин более устойчив к разрушению клеток под влиянием аденозиндезаминазы и менее чувствителен к фосфоролитическому расщеплению по сравнению с другими активными веществами своего класса, тогда как степень родства клофарабинтрифосфата с ДНК-полимеразой α и рибонуклеотидредуктаззина одинакова или одинакова.

Фармакодинамические эффекты

Исследования in vitro показали, что клофарабин замедляет рост клеток и оказывает цитотоксическое действие на большое количество быстропролиферирующих клеточных линий в опухолях кроветворных клеток и солидных опухолях. Также клофарабин был активен в отношении лимфоцитов и макрофагов в покое. Кроме того, клофарабин замедлял рост опухоли и в некоторых случаях вызывал регрессию имплантированных мышей ксенотрансплантатов людей и мышей.

Клиническая эффективность и безопасность

Клиническая эффективность

Для обеспечения систематической оценки ответа пациентов независимый комитет по оценке влияния Independent Response Review Panel (IRRP) установил следующие показатели ответа на основании данных Детской Онкологической Группы (Children's Oncology Group), представленных в Таблице 1:

Таблица 1

CR = Полная ремиссия	Пациенты, отвечающие следующим критериям: • Отсутствуют данные о циркулирующих бластах или экстрамедуллярном заболевании • M1 костный мозг (≤ 5 % бластов) • Восстановление периферических показателей (тромбоциты ≥ 100 x 109/л и абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0 x 109/л)
CRp = Полная ремиссия помимо полного восстановления количества тромбоцитов	Пациенты, отвечающие всем критериям CR, кроме полного восстановления количества тромбоцитов до > 100 x 109/л
PR = Частичная ремиссия	Пациенты, отвечающие следующим критериям: • Полное исчезновение циркулирующих бластов • M2 костный мозг (≥ 5 % и ≤ 25 % бластов) и появление нормальных клеток-предшественников • M1 костный мозг, не отвечающий критериям CR или CRp
Общая ремиссия (OR)	(количество пациентов с CR + Количество пациентов с CRp) / количество пациентов, получавших клофарабин

Безпеку та ефективність клофарабіну оцінювали у відкритому непорівняльному дослідженні фази I з підвищенням дози у 25 педіатричних пацієнтів з рецидивуючим або рефрактерним лейкозом (17 з гострим лімфобластним лейкозом (ГЛЛ), 8 з гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ)), у яких стандартна терапія не дала результату или не получавших другую терапию. Лечение начинали внутривенной инфузией с дозы 11,25 мг/м2/сут с последующим повышением до 15, 30, 40, 52 и 70 мг/м2/сут в течение 5 дней, каждые 2-6 недель в зависимости от токсичности и ответа на лечение. Девять из 17 пациентов с ГЛЛ получали клофарабин в дозе 52 мг/м2/сутки. Из 17 пациентов с ГЛЛ двое получили полную ремиссию (12%; CR) и двое – частичную ремиссию (12%, PR) при вариации дозы. Дозоограничивающими токсическими реакциями в этом исследовании были гипербилирубинемия, повышенный уровень трансаминаз и макулопапульная сыпь, которые развивались при 70 мг/м2/сут (два пациента с ГЛЛ).

Эффективность клофарабина (определение частоты общей ремиссии (OR)) изучали в многоцентровом открытом несравнимом исследовании II фазы у пациентов с острым лимфобластным лейкозом, которым диагноз был установлен в возрасте до 21 года и имели второй или последующий рецидив и/или .б) неэффективность не менее двух предыдущих курсов химиотерапии).

Внутривенную инфузию клофарабина в максимально допустимой дозе 52 мг/м2/сутки, определенные в исследовании фазы I, описанном выше, применяли в течение 5 дней каждые 2-6 недель. Основные результаты этого исследования приведены в Таблицах 2 и 3. 58/61 пациентов (95%) предварительно получали 2-4 курса индукционных химиотерапевтических схем, а у 18/61 пациентов (30%) было ранее проведено не менее одной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Средний возраст пациентов (37 мужского пола, 24 женского пола) – 12 лет.

Применение клофарабина 31 из 33 пациентов (94%) привело к резкому и быстрому уменьшению количества лейкозных клеток в периферической крови, которые имели абсолютный показатель бластов на начальном уровне. Полная ремиссия (CR+CRP) была у 12 пациентов, среднее время выживания было 66,6 недели с даты прекращения сбора данных. Ремиссия наблюдалась при различных иммунофенотипах ГЛЛ, в том числе пре-В-клеточный и пре-Т-клеточный.

Хотя частота трансплантации гемопоэтических стволовых клеток не была конечной точкой исследования, 10/61 пациентов (16%) было проведено после лечения клофарабином (3 после достижения полной ремиссии, 2 после полной ремиссии кроме полного восстановления количества тромбоцитов, 3 после частичной ремиссии, 1 пациент с неэффективным лечением по критериям IRRP, и 1, состояние которого нельзя было оценить по критериям IRRP). Продолжительность ответа смешанной у пациентов, которым сделали трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Таблица 2

Результаты эффективности базового исследования у пациентов с острым лимфобластным лейкозом, которым диагноз был установлен в возрасте до 21 года и имели второй или последующий рецидив и/или рефрактерность к лечению.
Терапевтический эффект	ITT* пациенты (п = 61)	Медиана продолжительности ремиссии (недели) (95 % ДИ)	Медиана времени до рецидива (недели)** (95 % ДИ)	Медиана общей выживаемости (недели) (95 % ДИ)
Полная ремиссия (ЦР + ЦРп)	12 (20 %)	32,0 (9,7 до 47,9)	38,2 (15,4 до 56,1)	69,5 (58,6 к −)
ЧР	7 (12 %)	47,9 (6,1 к −)	56,1 (13,7 к −)	72,4 (66,6 к −)
СРп	5 (8 %)	28,6 (4,6 до 38,3)	37,0 (9,1 до 42)	53,7 (9,1 к −)
пиар	6 (10 %)	11,0 (5,0 к −)	14,4 (7,0 к −)	33,0 (18,1 к −)
CR + CRp + PR	18 (30 %)	21,5 (7,6 до 47,9)	28,7 (13,7 до 56,1)	66,6 (42,0 к −)
Неэффективное лечение	33 (54 %)	н/з	4,0 (3,4 до 5,1)	7,6 (6,7 до 12,6)
Невозможно оценить	10 (16 %)	н/з
Все пациенты	61 (100 %)	н/з	5,4 (4,0 до 6,1)	12,9 (7,9 до 18,1)
*ITT = популяция пациентов, получивших лечение ** Живые пациенты и пациенты в период ремиссии во время последнего наблюдения оценивались на момент анализа.

Таблица 3

Индивидуальная продолжительность ремиссии и выживаемость пациентов, достигших CR или CRp.

Лучший ответ	Время до OR (недели)	Продолжительность ремиссии (недели)	Общая выживаемость (недели)
Пациенты, не получившие трансплантацию
ЧР	5,7	4,3	66,6
ЧР	14,3	6,1	58,6
ЧР	8,3	47,9	66,6
СРп	4,6	4,6	9,1
ЧР	3,3	58,6	72,4
СРп	3,7	11,7	53,7
Пациенты, перенесшие трансплантацию во время ремиссии*
СРп	8,4	11,6+	145,1+
ЧР	4,1	9,0+	111,9+
СРп	3,7	5,6+	42,0
ЧР	7,6	3,7+	96,3+
Пациенты, перенесшие трансплантацию после альтернативной терапии или рецидива *
СРп	4,0	35,4	113,3+**
ЧР	4,0	9,7	89,4***

* Продолжительность ремиссии оценена во время трансплантации

** Пациенту проведена трансплантация после альтернативной терапии

*** Пациенту проведена трансплантация после рецидива

Фармакокинетика.

Фармакокинетику клофарабина изучали у 40 больных пациентов в возрасте от 2 до 19 лет с рецидивирующим или рефрактерным до лечения ГЛЛ или ГМЛ. Пациенты были зачислены в одну фазу I (n = 12) или в две фазы II (n = 14/n = 14) исследований безопасности и эффективности и получали несколько доз клофарабина в виде внутривенной инфузии.

Таблица 4

Фармакокинетика у пациентов в возрасте от 2 до 19 лет с рецидивирующими или рефрактерными до лечения ГЛЛ или ГМЛ после многократного инфузионного введения клофарабина.
Параметры	Оценки, основанные на некомпартментном методе (п = 14/п = 14)	Оценки, основанные на других методах
Распределение:
Объем распределения	172 л/м2
Связывание с белками плазмы крови	47,1 %
Сыворотка крови	27,0 %
Вывод:
Период полувыведения клофарабина	5,2 года
Период полувыведения клофарабин трифосфата	> 24 часа
Общий клиренс	28,8 л/ч/м2
Почечный клиренс	10,8 л/ч/м2
Выведение почками введенной дозы	57 %

Многофакторный анализ показал, что фармакокинетика клофарабина зависит от массы тела и хотя количество лейкоцитов в крови влияет на фармакокинетику клофарабина, данный фактор недостаточен для подбора индивидуальной дозы для пациента в зависимости от количества лейкоцитов.

Внутривенная инфузия клофарабина в дозе 52 мг/м2 поверхности тела, при широком диапазоне величины массы тела пациентов, приводило к эквивалентной экспозиции.

Тем не менее, максимальная концентрация (Cmax) клофарабина была обратно пропорциональна массе тела пациента, и поэтому у маленьких детей в конце инфузии Cmax может быть выше, чем у ребенка с массой тела 40 кг, который получает такую же дозу клофарабина на 1 м2. Поэтому для детей с массой тела менее 20 кг следует рассмотреть вопрос об увеличении времени инфузии.

Клофарабин выводится как почками, так и внепочечным путем. Около 60% введенной дозы клофарабина через 24 ч выводится почками в неизменном виде. Клиренс клофарабина значительно превышает клубочковую фильтрацию, что свидетельствует о том, что основными механизмами почечной элиминации является не только клубочковая фильтрация, но и канальцевая секреция. Поскольку клофарабин практически не метаболизируется изоферментами цитохрома Р450 (CYP), пути внепочечной экскреции в настоящее время остаются неизвестными.

Никаких отличий в фармакокинетике у пациентов с ГЛЛ или ГМЛ, а также между мужчинами и женщинами не выявлено.

В данной популяции не выявлена взаимосвязь между системной экспозицией клофарабина или клофарабина трифосфата и эффективностью или токсичностью препарата.

Отдельные группы пациентов.

Взрослые (от 21 до 65 лет)

В настоящее время недостаточно данных безопасности и эффективности применения клофарабина взрослым пациентам. Однако фармакокинетика клофарабина у взрослых с рецидивирующими или рефрактерными до лечения ГЛЛ после однократного введения клофарабина в дозе 40 мг/м.2 в течение 1 ч была сравнима с описанной выше фармакокинетикой у пациентов в возрасте от 2 до 19 лет с рецидивирующими или рефрактерными до лечения ГЛЛ или ГМЛ после внутривенной инфузии 52 мг/м2 клофарабина в течение 2 часов 5 дней подряд.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

В настоящее время недостаточно данных безопасности и эффективности применения клофарабина. Пациенты с почечной недостаточностью

В настоящее время существуют ограниченные данные о фармакокинетике клофарабина у педиатрических пациентов с пониженным клиренсом креатинина, но данные свидетельствуют о том, что клофарабин может накапливаться в организме этих пациентов.

Данные популяционной фармакокинетики у взрослых и педиатрических пациентов со стабильным умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин) подтвердили, что при снижении дозы на 50% достигалась такая же системная экспозиция клофарабина, как и у пациентов получавших стандартную дозу клофарабина.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Отсутствует опыт применения клофарабина пациентам с печеночной недостаточностью.

Показания

Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей с рецидивами или рефрактерности к терапии после применения по меньшей мере двух предыдущих схем лечения и при отсутствии другого способа достижения стойкой ремиссии.

Безопасность и эффективность оценивали у пациентов до 21 года на момент установления диагноза.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к клофарабину или любому из вспомогательных веществ.

Тяжелая почечная недостаточность.

Тяжелые нарушения печени.

Период кормления грудью (следует прекратить грудное вскармливание до, во время лечения и после прекращения лечения препаратом Клофарабин-Виста).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Специальных исследований по взаимодействию клофарабина не проводилось.

Не выявлено клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами или влияния на результаты лабораторных исследований.

Клофарабин практически не метаболизируется ферментной системой цитохрома P450 (CYP). Поэтому маловероятно взаимодействие с активными веществами, способными ингибировать или индуцировать изоферменты цитохрома P450 (CYP). Кроме того, клофарабин может ингибировать любой из пяти основных изоферментов CYP у человека (1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4) или индуцировать два из этих изоферментов (1А2 и 3А4) при концентрации в плазме крови, достигнутой после внутривенной в дозе 52 мг/м2/сутки. Таким образом ожидается, что клофарабин не будет влиять на метаболизм активных веществ, являющихся субстратами данных изоферментов.

Клофарабин выводится в основном почками. Поэтому следует избегать сопутствующего применения лекарственных средств, которые оказывают нефротоксическое действие или выводятся путем секреции в почечных канальцах (нестероидные противовоспалительные средства, амфотерицин В, метотрексат, аминозиды, фоскарнет, пентамидин, циклоспорин, такролимус, ацикловир и вал. периода применения клофарабина; предпочтение следует отдавать тем лекарственным средствам, которые не оказывают нефротоксического действия.

Поскольку печень является потенциальным органом-мишенью для проявления цитотоксического действия, по возможности следует избегать одновременного применения препаратов, обладающих гепатотоксическим действием.

Пациенты, получающие лекарственные средства, влияющие на артериальное давление или функцию сердца, следует тщательно контролировать во время терапии клофарабином.

Особенности применения

Клофарабин-Виста является мощным противоопухолевым препаратом с потенциально значимыми гематологическими и негематологическими побочными эффектами.

Во время лечения клофарабином следует внимательно мониторить следующие показатели:

• общий анализ крови с регулярным подсчетом количества тромбоцитов; у пациентов, у которых развиваются цитопении, эти анализы следует повторять чаще;
• функцию почек и печени до, во время активного и после лечения; при существенном повышении концентрации креатинина или билирубина лечение клофарабином следует немедленно прекратить;
• дыхательную функцию, АД, водно-электролитный баланс и массу тела во время и сразу после пятидневной терапии клофарабином.

Следует ожидать угнетения функции костного мозга, которое, как правило, является обратным и дозозависимым. У пациентов, получавших лечение клофарабином, наблюдалась тяжелая супрессия костного мозга, в том числе нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Были сообщения о кровотечениях, включая мозговые, желудочно-кишечные и легочные кровотечения, которые могли быть летальными. Большинство случаев были связаны с тромбоцитопенией. Кроме того, в клинических исследованиях в начале лечения у большинства пациентов наблюдались гематологические нарушения, являвшиеся проявлениями лейкоза. В результате ослабления иммунитета и длительной нейтропении, которая может развиваться при лечении клофарабином, пациенты имеют риск развития тяжелых сопутствующих инфекций, в том числе сепсиса с потенциально летальным исходом. За пациентами необходимо постоянно наблюдать предмет признаков и симптомов инфекции и проводить соответствующее лечение.

Во время лечения клофарабином были случаи энтероколита, включая нейропенический колит, тифлит и колит, вызванный Clostridium difficilе, который чаще всего развивался в течение 30 дней после лечения и при применении комбинированной химиотерапии. Энтероколит может привести к развитию таких осложнений как некроз, перфорация кишечника или сепсис, которые могут привести к летальному исходу. Поэтому пациентам необходимо наблюдать для своевременного выявления симптомов и признаков энтероколита.

При применении клофарабина сообщали о развитии синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, включая летальные исходы. При развитии эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза терапию клофарабином следует прекратить.

Применение клофарабина приводит к быстрому снижению лейкозных клеток в периферической крови. Пациентов, получающих лечение клофарабином, необходимо постоянно контролировать на предмет возникновения у них проявлений и симптомов синдрома лизиса опухолей и высвобождения цитокинов (например, тахипное, тахикардия, гипотония, отек легких), которые могут развиться в синдром системной воспалительной реакции (ССВР), синдром повышенной проницаемости капилляров и/или полиорганной дисфункции.

• В случае ожидания развития гиперурикемии, возникающей при лизисе опухоли, следует рассмотреть необходимость профилактического применения аллопуринола.
• Пациентам необходимо внутривенное введение жидкостей в течение всего пятидневного периода лечения клофарабином для уменьшения эффекта лизиса опухоли и других осложнений.
• Профилактическое применение глюкокортикостероидов (например, 100 мг/м2 гидрокортизона с 1-го по 3-й день цикла терапии клофарабином) может быть полезным для предотвращения развития ССЗР или синдрома повышенной проницаемости капилляров.

При возникновении ранних признаков ССЗР, синдрома повышенной проницаемости капилляров или выраженной органной дисфункции следует немедленно прекратить введение клофарабина и приступить к лечению этих тяжелых осложнений. Кроме того, лечение клофарабином следует прекратить в случае снижения АД по какой-либо причине во время пятидневного периода введения препарата. После стабилизации состояния пациента и восстановления функции органов до исходного уровня можно рассмотреть вопрос о восстановлении терапии клофарабином, как правило, в меньшей дозе.

Большинство пациентов, реагирующих на клофарабин, получают ответ после 1 или 2 циклов лечения. Поэтому следует оценивать потенциальную пользу и риски, связанные с продолжением терапии у пациентов, не имеющих гематологического и/или клинического улучшения после двух циклов лечения.

Пациенты с заболеваниями сердца или принимающие препараты, влияющие на артериальное давление или функцию сердца, должны находиться под постоянным контролем во время терапии клофарабином.

Отсутствует опыт применения в клинических испытаниях клофарабина педиатрическим пациентам с почечной недостаточностью (в клинических испытаниях отмечается как двукратное или более превышение концентрации креатинина в сыворотке крови), однако следует учитывать, что клофарабин выводится преимущественно почками.

Фармакокинетические данные указывают на то, что клофарабин может накапливаться у пациентов с пониженным клиренсом. Поэтому клофарабин следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени.

Профиль безопасности клофарабина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или у пациентов с гемодиализом не установлен. У пациентов, получающих клофарабин, могут наблюдаться рвота и диарея, поэтому пациентов следует предупредить о сопутствующих средствах для профилактики обезвоживания.

Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении головокружения, обморока или при уменьшении диуреза. Может быть рассмотрен вопрос профилактического приема противорвотных средств.

Отсутствует опыт применения клофарабина пациентам с нарушением функции печени (при концентрации билирубина сыворотки крови > 1,5 х ВМН в сочетании с увеличением активности АСТ и АЛТ > 5 х ВМН), но печень является органом-мишенью токсичности клофарабина. Поэтому клофарабин необходимо применять с осторожностью при легкой и умеренно выраженной печеночной недостаточности. При возможности следует избегать сопутствующего применения гепатотоксических лекарственных средств.

Если у пациента развивается гематологическая токсичность в виде нейтропении 4 степени тяжести (АЛН клофарабина на 25%).

Всем пациентам, у которых развилась тяжелая негематологическая токсичность (III степень тяжести согласно Общим критериям токсичности Национального института рака США (СТС NCI США)) в третьем цикле, тяжелая токсичность продолжительностью более 14 дней (кроме тошноты и рвоты) или неинфекционная негематологическая токсичность, которая угрожает жизни или приводит к инвалидизации (IV степень тяжести согласно СТС NCI США), лечение клофарабином следует прекратить.

У пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, может быть выше риск гепатотоксичности в виде развития венооклюзионной болезни после лечения клофарабином (40 мг/м2) в комбинации с этопозидом (100 мг/м2) и циклофосфамидом (440 мг/м2). У детей и взрослых пациентов наблюдались нежелательные реакции серьезной гепатотоксичности в виде венооклюзионной болезни, которые могли заканчиваться летально. Большинство пациентов получали схемы, включающие бусульфан, мелфалан и/или комбинацию с циклофосфамидом и общее облучение организма.

В исследовании I/II фазы комбинированной терапии клофарабином у пациентов детского возраста с рецидивирующим или рефрактерным до лечения острым лейкозом наблюдались тяжелые гепатотоксические осложнения. В настоящее время существуют ограниченные данные по безопасности и эффективности применения клофарабина при применении более трех циклов лечения.

Каждый флакон Клофарабин-Вист содержит 180 мг хлорида натрия, что эквивалентно 3,08 ммоль (или 70,77 мг) натрия, и это следует учитывать для пациентов с контролируемой натриевой диетой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Период беременности.

Отсутствуют данные о применении клофарабина беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Клофарабин может вызвать развитие серьезных врожденных дефектов. Препарат Клофарабин-Виста не следует применять в период беременности, особенно в I триместре беременности.

Женщины, которые могут забеременеть.

Если женщина забеременела во время лечения клофарабином, ее следует предупредить о возможном негативном влиянии на плод.

фертильность.

Токсическое влияние на репродуктивные органы животных при исследовании общей токсичности свидетельствуют о потенциальном влиянии на фертильность мужчин и женщин. Исследований по влиянию клофарабина на фертильность человека не проводили.

Период кормления грудью.

Неизвестно, экскретируется клофарабин в грудное молоко. Однако из-за возможных серьезных побочных реакций у грудных детей следует прекратить грудное кормление до, во время лечения и после прекращения лечения препаратом Клофарабин-Виста.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния клофарабина на способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами отсутствуют. Однако пациентам необходимо сообщить о возможности развития побочных реакций (головокружение, обморок) в период лечения; при развитии вышеперечисленных симптомов не следует управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение проводить под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с острым лейкозом.

Взрослые

В настоящее время отсутствуют достаточные данные по эффективности и безопасности клофарабина у взрослых пациентов.

Дети (≥ 1 год)

Рекомендованная доза клофарабина составляет 52 мг/м2 Площадь поверхности тела.

Препарат вводят внутривенно в течение не менее 2 часов ежедневно 5 дней подряд. Площадь поверхности тела следует рассчитывать на основании фактического роста и массы тела пациента перед началом каждого цикла. Циклы терапии следует повторять через каждые 2-6 недели (с первого дня предыдущего цикла) после восстановления нормального гемопоэза (т.е. при абсолютном количестве нейтрофилов ≥ 0,75х10)9/л) и возвращение функции органов к исходному уровню. У пациентов с проявлениями выраженной токсичности следует снизить дозу в следующем цикле на 25%.

В настоящее время существуют ограниченные данные по безопасности и эффективности применения клофарабина при применении более 3 циклов лечения.

У большинства пациентов, отвечающих на лечение клофарабином, ремиссия достигается после одного 1-2 циклов терапии. Поэтому у пациентов без гематологического и/или клинического улучшения после двух циклов терапии врач должен оценить соотношение потенциального риска и пользы от продолжения лечения.

Дети (масса тела 20 кг)

Для уменьшения тревожности и раздражительности, а также для предотвращения чрезмерно высоких концентраций клофарабина в крови время инфузии у детей с массой тела менее 20 кг должно быть больше 2 часов.

Дети (

Отсутствуют данные о фармакокинетике, безопасности и эффективности клофарабина у детей до 1 года. Поэтому отсутствуют рекомендации по дозировке у детей

Снижение дозы для пациентов с гематологической токсичностью.

Если количество нейтрофилов не восстанавливается через 6 недель после начала цикла лечения, необходимо провести аспирацию или биопсию костного мозга для определения возможной рефрактерности заболевания к лечению. В случае отсутствия признаков персистирующего лейкоза после восстановления количества нейтрофилов до ≥ 0,75% х 109в следующем цикле рекомендуется уменьшить дозу на 25% по сравнению с предыдущей дозировкой. Если у пациентов количество нейтрофилов х 109/л сохраняется более 4 недель после начала последнего цикла, то в следующем цикле рекомендуется снизить дозу на 25%.

Снижение дозы для пациентов с негематологической токсичностью.

Инфекционные явления

При развитии у пациента клинически значимой инфекции терапию клофарабином следует отложить до исчезновения клинических симптомов инфекционного заболевания, после чего можно восстановить терапию с применением полной дозы. При повторном развитии клинически значимой инфекции терапию клофарабином следует приостановить до исчезновения клинических симптомов инфекционного заболевания, после чего восстановить лечение, уменьшив дозу на 25%.

Неинфекционные явления

Если у пациента развивается одно или более проявлений тяжелого токсического действия (токсичность III степени тяжести согласно СТС NCI США, за исключением тошноты и рвоты), терапию следует отложить до прекращения признаков токсического действия, пока показатели состояния пациента не вернутся к исходному уровню или к тому моменту когда степень токсичности прекратит быть тяжелой по выраженности, а потенциальная польза от продолжения лечения клофарабином будет превышать риск, связанный с его применением. В таком случае рекомендуется снизить разовые дозы клофарабина на 25%.

Если у пациента повторно наблюдается то же проявление токсичности, лечение следует отложить до восстановления показателей состояния пациента до начальных уровней или до того момента, когда степень токсичности уменьшится, а потенциальная польза от продолжения лечения клофарабином будет превышать риск, связанный с его применением. В таком случае рекомендуется снизить разовые дозы клофарабина еще на 25%.

Если у пациента в третий раз развивается проявление тяжелой токсической, а также признаки тяжелой интоксикации не поддаются лечению в течение 14 дней (за исключением рвоты и тошноты) или при наличии проявлений токсичности, которая угрожает жизни или приводит к инвалидизации (IV степень тяжести согласно СТС NCI США) , лечение клофарабином следует прекратить.

Специальные группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью.

Существуют ограниченные данные, указывающие на накопление клофарабина у пациентов с пониженным клиренсом креатинина. Клофарабин противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина).

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина от 60 до 30 мл/мин) необходимо снижение дозы на 50%.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Опыт применения клофарабина пациентам с нарушениями функции печени (билирубин сыворотки крови > 1,5 х ВМН; АСТ и АЛТ > 5 х ВМН) отсутствует, но печень является потенциальным органом-мишенью для токсического воздействия. Поэтому клофарабин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью и его следует с осторожностью применять пациентам с легкой и средней степенью повреждения печени.

Способ применения

Препарат Клофарабин-Виста – концентрат для раствора для инфузий, 1 мг/мл, необходимо разводить перед введением. Препарат фильтровать с помощью стерильного фильтра для шприца с размером пор 0,2 мкм, а затем разбавлять 0,9% раствором натрия хлорида до объемов, приведенных в таблице ниже. Однако в зависимости от состояния пациента и решения врача окончательный объем приготовленного раствора для инфузий может отличаться от рекомендуемых ниже объемов инфузионного раствора. (В случае отсутствия стерильного фильтра с размером пор 0,2 мкм, концентрат следует предварительно профильтровать с помощью фильтра с размером пор 5 мкм, развести, а затем ввести через встроенный в систему для внутривенного введения фильтр с размером пор 0,22 мкм).

Таблица 5

Рекомендуемая схема разведения препарата на основании рекомендуемой дозы клофарабина 52 мг/м2/сутки
Площадь поверхности тела, м2	Концентрат, младший*	Общий объем приготовленного раствора, мл
≤ 1,44	≤ 74,9	100
От 1,45 до 2,04	От 75,4 до 124,8	150
От 2,41 до 2,50	От 125,3 до 130,0	200
* - 1 мл концентрата содержит 1 мг клофарабина. 1 флакон по 20 мл содержит 20 мг клофарабина. Поэтому для пациентов с поверхностью тела ≤ 0,38 м2 Для приготовления рекомендуемой суточной дозы клофарабина необходима только часть содержимого одного флакона. Однако для пациентов с поверхностью тела > 0,38 м2 Для приготовления рекомендуемой суточной дозы клофарабина потребуется содержание от 1 до 7 флаконов.

Разбавленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным раствором. Перед введением раствор следует зрительно проверить на наличие посторонних тел и изменение цвета.

Клофарабин-виста предназначен только для одноразового использования. Неиспользованный раствор следует уничтожить. Рекомендуется использовать одноразовые перчатки и защитную одежду. При контакте препарата с глазами, кожей или слизистыми нужно немедленно промыть их большим количеством воды.

Препарат Клофарабин-Виста не следует смешивать с другими лекарственными средствами или вводить другие препараты через ту же систему для внутривенного введения.

Дети.

Нет данных о фармакокинетике, безопасности и эффективности при применении клофарабина детям до 1 года, поэтому отсутствуют рекомендации по дозировке для детей в возрасте до 1 года.

Передозировка

Отсутствует информация о случаях передозировки. Однако возможными симптомами передозировки могут быть тошнота, рвота, диарея и тяжелая супрессия костного мозга. В настоящее время наибольшая суточная доза, введенная человеку, составляет 70 мг/м2 в течение 5 дней подряд двум детям с ГЛЛ. Токсические реакции, наблюдавшиеся у этих пациентов, включали рвоту, гипербилирубинемию, повышенные уровни трансаминаз и макулопапулезную сыпь. Специфические антидоты отсутствуют. Рекомендуется срочное прекращение терапии, тщательное наблюдение и соответствующее симптоматическое лечение.

Побочные реакции

Практически у всех пациентов (98%) отмечалась как минимум одна побочная реакция, связанная с клофарабином. Чаще наблюдались тошнота (61%), рвота (59%), фебрильная нейтропения (35%), головная боль (24%), сыпь (21%), диарея (20%), зуд (20%), ладонно-подошвенная эритродизестезия (15%), повышенная утомляемость (14%), тревожность (12%), воспаление слизистой (11%) и приливы (11%).

У 68 пациентов (59%) отмечалось по меньшей мере одно серьезное побочное явление, связанное с применением клофарабина. 1 пациент прекратил лечение из-за развития IV степени гипербилирубинемии, который считался связанным с применением клофарабина в дозе 52 мг/м2/сутки. 3 больных скончались от побочных явлений, которые также считались связанными с применением клофарабина: 1 пациент умер от дыхательной недостаточности, гепатотоксичности и синдрома повышенной проницаемости капилляров; один пациент от сепсиса полиорганной недостаточности; и один пациент септического шока и полиорганной недостаточности.

Информация данного раздела основывается на данных, полученных из клинических исследований, в которых 115 пациентов (возрастом > 1 и ≤ 21 лет) с ГЛЛ или ГМЛ получали лечение клофарабином в дозе 52 мг/м2ежедневно в течение 5 дней.

Нижеследующие нежелательные реакции распределены по частоте и системно-органным классам (СОК): очень часто ( ≥1/10), часто (≥1/100, постмаркетинговый период, также включены в Таблицу 6 с указанием частоты их возникновения: частота неизвестна (невозможно оценить из доступных данных).В каждой частотной группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности проявлений.

У пациентов с поздними стадиями ГЛЛ или ГМЛ могут быть сопутствующие состояния, осложняющие причинно-следственную оценку побочных реакций из-за различных симптомов, связанных с основным заболеванием, его прогрессированием и сопутствующим применением лекарственных средств.

Таблица 6

Побочные реакции, связанные с применением клофарабина с частотой ≥ 1/100 (у > 1/115 пациентов) в клинических испытаниях и в постмаркетинговый период
Инфекции и инвазии	Часто: септический шок*, сепсис, бактериемия, пневмония, простой герпес, опоясывающий герпес, оральный кандидоз Частота неизвестна: колит, вызванный Clostridium difficile
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы)	Часто: синдром лизиса опухолей*
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто: фебрильная температура Часто: нейтропения
Со стороны иммунной системы	Часто: гиперчувствительность
Со стороны обмена веществ, метаболизма	Часто: анорексия, снижение аппетита, дегидратация Частота неизвестна: гипонатриемия
Психические расстройства	Очень часто: тревога Часто: ажитация, беспокойство, изменение психического статуса
Неврологические расстройства	Очень часто: головная боль Часто: сонливость, периферическая невропатия, парестезия, головокружение, тремор
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто: гипоакузия (тугоухость)
Кардиальные нарушения	Часто: перикардиальный выпот*, тахикардия*
Со стороны сосудов	Очень часто: приливы * Часто: артериальная гипотензия*, синдром повышенной проницаемости капилляров, гематома
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Часто: респираторный дистресс-синдром, носовое кровотечение, диспное, тахипное, кашель.
Желудочно-кишечные расстройства	Очень часто: тошнота, рвота, диарея Часто: кровоизлияния в слизистую полости рта, кровоточивость десен, кровавая рвота, боль в животе, стоматиты, боль в эпигастрии, прокталгия, язвы на слизистой полости рта Частота неизвестна: повышение активности амилазы и липазы в сыворотке крови на фоне панкреатита; энтероколиты, нейтропенический колит, воспаление слепой кишки
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто: гипербилирубинемия, желтуха, вено-окклюзионная болезнь, повышение активности АЛТ* и АСТ*, печеночная недостаточность Нечасто: гепатит
Общие нарушения и изменения в месте ввода	Очень часто: повышенная утомляемость, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек Часто: полиорганная недостаточность, синдром системной воспалительной реакции*, боль, озноб, раздражительность, отек, периферические отеки, ощущение жара, ощущение недомогания
Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто: ладонно-подошвенная эритродизестезия, зуд Часто: макуло-папулезная сыпь, петехии, эритема, сыпь, отслойка рогового слоя эпителия, генерализованная зудящая сыпь, алопеция, гиперпигментация кожи, генерализованная эритема, эритематозная сыпь, сухость кожи, гипергидроз Неизвестная частота: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Часто: боль в конечностях, миалгия, боль в костях, боль в грудной клетке, артралгия, боль в области шеи и спины
Со стороны мочевыделительной системы	Часто: гематурия* Часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность
исследование	Часто: понижение массы тела
Травмы, интоксикации и усложнение манипуляций	Часто: убой

*=см. ниже

** Все побочные реакции, возникающие по крайней мере дважды (т.е. 2 или более (1,7 %)) включены в эту таблицу

Со стороны крови и лимфатической системы

Наиболее частыми нарушениями у пациентов, получавших клофарабин, были анемия (83,3%; 95/114); лейкопения (87,7%; 100/114); лимфопения (82,3%; 93/113), нейтропения (63,7%; 72/113) и тромбоцитопения (80,7%; 92/114). Большинство этих событий составили более 3 случаев.

В постмаркетинговый период были сообщения о пролонгированных цитопениях (тромбоцитопении, анемии, нейтропении и лейкопении) и недостаточности костного мозга. При тромбоцитопении наблюдались кровотечения. Также было сообщение о развитии кровотечений, включая церебральные, желудочно-кишечные или легочные кровоизлияния, которые могут быть летальными.

Сосудистые расстройства

У 64/115 пациентов (55,7%) наблюдалось, по крайней мере, 1 нарушение со стороны сосудов. У 23 из 115 пациентов были сосудистые нарушения, связанные с клофарабином. Чаще сообщали о приливах к кожным покровам (13 случаев, несерьезные) и гипотензии (5 случаев, серьезные). Однако большинство этих случаев артериальной гипотензии было зарегистрировано у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями.

Кардиальные нарушения

У 50% пациентов наблюдалось по меньшей мере 1 нарушение со стороны сердца. 11 случаев из 115 пациентов были расценены как связанные с приемом клофарабина, чаще всего возникала тахикардия 6,1% (7/115). Большинство побочных эффектов со стороны сердца было зарегистрировано в течение первых 2 циклов.

У 10/115 пациентов (9%) были зарегистрированы перикардиальный выпот и перикардит, которые в большинстве случаев были бессимптомными со слабо выраженными или клинически незначительными признаками, выявляемыми при эхокардиографическом исследовании. Три из этих событий были оценены как связанные с клофарабином: перикардиальный выпот (2 события, 1 из них серьезная) и перикардит (1-несерьезная). У двух пациентов перикардиальный выпот был клинически значим и сопровождался нарушениями гемодинамики.

Инфекции и заражение

У 48% пациентов сообщалось о развитии бактериальных, грибковых и/или вирусных инфекций, связанных с применением клофарабина. В общей сложности 83% пациентов получили по меньшей мере одну инфекцию после лечения клофарабином, включая грибковые, вирусные и бактериальные инфекции. 21 побочная реакция (18,3%) считалась связанной с клофарабином, из которых одно событие связано с катетером, два с сепсисом и два случая с септическим шоком (1 пациентка погибла).

В постмаркетинговый период были зарегистрированы бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, которые могли быть летальными, поскольку могли привести к септическому шоку, дыхательной недостаточности, почечной и/или полиорганной недостаточности.

Нарушение почек и мочевыводящих путей

У 41/115 пациента (35,7%) возник по крайней мере один побочный эффект со стороны мочевыводящей системы. Частым проявлением нефротоксического действия клофарабина у детей было повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (у 8% пациентов III или IV степени тяжести). Повреждению почек могут способствовать прием нефротоксических препаратов, лизиса опухоли, а также лизиса опухоли, сопровождающейся гиперурикемией. У 13% пациентов наблюдалась гематурия. Четыре побочные реакции со стороны почек из 115 пациентов были связаны с клофарабином, ни одна из них не была серьезной: гематурия (3 случая) и ОПН (1 случай).

Со стороны гепатобилиарной системы

Печень является потенциальным органом-мишенью для токсического действия клофарабина. У 25,2% пациентов отмечалось как минимум одно нежелательное явление со стороны гепатобилиарной системы. 6 серьезных нежелательных явлений были расценены как связанные с клофарабином: острый холецистит (1 случай), желчекаменная болезнь (1 случай), повреждение гепатоцеллюлярного поражения печени (1 случай, пациент умер) и гипербилирубинемия (1 случай, пациент прекратил) и считались серьезными. Также было получено 2 сообщения о развитии вено-окклюзивного заболевания у детей.

В постмаркетинговый период были сообщения о вено-окклюзивном заболевании у детей и взрослых пациентов, которые были летальны.

Кроме того, у 50 из 113 пациентов, получавших клофарабин, отмечалось значительное выраженное повышение активности АЛТ в сыворотке крови (как минимум, токсичность III степени тяжести согласно СТС NCI США); у 36 пациентов из 100 пациентов отмечалось повышение активности АСТ в сыворотке крови и у 15 из 114 пациентов отмечалось повышение концентрации билирубина в сыворотке крови. Большинство случаев повышения активности АЛТ и АСТ наблюдались в течение 10 дней после введения клофарабина и допускались до II степени тяжести и продолжительностью менее 15 дней. Повышение концентрации билирубина в сыворотке крови уменьшалось до II степени тяжести в течение 10 дней.

Синдром системной воспалительной реакции (ССВР) и синдром повышенной проницаемости капилляров

ССЗР, синдром повышенной проницаемости капилляров и симптомы высвобождения цитокинов (тахипное, тахикардия, артериальная гипотензия, отек легких) наблюдались у 5% (6/115) педиатрических пациентов (5 ГЛЛ, 1 ГМЛ). Было 13 сообщений о синдроме лизиса опухоли, синдроме повышенной проницаемости капилляров или ССЗР: ССЗР (2 случая, оба считались серьезными), синдром истечения капиллярного синдрома (4 случая, 3 из них считались серьезными и связанными) и синдром лизиса пух , 6 из них были связаны и 3 из них были серьезными). Случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров, наблюдавшиеся в постмаркетинговый период, были летальными.

Желудочно-кишечные расстройства

В ходе лечения клофарабином были зарегистрированы случаи энтероколита, включая нейтропенический колит, воспаление слепой кишки и колит, ассоциированный с Clostridium difficile. Энтероколит может привести к некрозу, перфорации или сепсису и кончаться летально.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, в том числе с летальным исходом, были отмечены у пациентов, получавших или недавно получавших лечение клофарабином. Также отмечались другие осложнения, сопровождающие симптомы эксфолиации.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

С микробиологической точки зрения после разведения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не был использован сразу, хранить в течение 24 ч при 2-8 ºC после разведения.

Несовместимость

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 20 мл (20 мг) во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Производитель, ответственный за выпуск серии:

Синтон Хиспания, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Вул. К/Кастелло, nО1, Сант Бои де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины