ГАЗИВА®

Состав

действующее вещество: obinutuzumab;

1 флакон содержит 1000 мг обинутузумаба, что соответствует концентрации перед разведением 25 мг/мл;

другие составляющие: L-гистидин; L-гистидина гидрохлорид, моногидрат; трегалозы дигидрат; полоксамер 188; вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и антитела конъюгаты с лекарственным средством. Ингибиторы CD20 (кластер дифференцировки 20).

Код АТН L01F A03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Обинутузумаб – это гуманизированное моноклональное анти-CD20 антитело II типа подкласса IgG1, полученное путем гуманизации родительского мышиного антитела B-Ly1 и произведенное на линии клеток яичника китайского хомяка по технологии рекомбинантной ДНК.

Механизм действия

Обинутузумаб – это рекомбинантное гуманизированное моноклональное анти-CD20 антитело II типа изотипа IgG1, полученное с помощью гликоинжиниринга. Оно специфически атакует внеклеточную петлю трансмембранного антигена CD20 на поверхности незлокачественных и злокачественных пре-В и зрелых В-лимфоцитов, но не на поверхности гематопоэтических стволовых клеток, про-В-лимфоцитов, нормальных клеток плазмы или других нормальных тканей. Гликоинжиниринг Fc-участка обинутузумаба приводит к более высокой аффинности рецепторов FcɣRIII к иммунным эффекторным клеткам, таким как природные клетки-киллеры (NK), макрофаги и моноциты, по сравнению с антителами, которые не подвергались гликоинжинирингу.

В доклинических исследованиях обинутузумаб индуцирует прямую гибель клеток и опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP) благодаря привлечению FcRRIII положительных иммунных эффекторных клеток. Кроме того, в условиях in vivo абинутузумаб опосредует комплементзависимую цитотоксичность (CDC) низкой степени. По сравнению с антителами типа I, абинутузумаб, антитело типа II, характеризуется повышенной способностью индуцировать прямую гибель клеток с сопутствующим снижением уровня CDC при эквивалентных дозах. Обинутузумаб, как антитело, подвергающееся гликоинжинирингу, характеризуется повышенной антителозависимой клеточной цитотоксичностью (ADCС) и фагоцитозом (ADCP, антителозависимым клеточным фагоцитозом) по сравнению с антителами, не подвергавшимися гликоинжинирингу, при инъекциях. На животных моделях обинутузумаб опосредует мощное истощение В-лимфоцитов и противоопухолевую эффективность.

В базовом клиническом исследовании с участием пациентов с ХЛЛ (BO21004/CLL11) у 91% (40 из 44) пациентов (которых можно было оценить), получавших препарат Газива®, наблюдали истощение В-лимфоцитов (определяемое как уменьшение количества В-лимфоцитов CD19+ 9/л) в конце периода лечения; истощение лимфоцитов продолжалось еще в первые 6 месяцев периода последующего наблюдения. Восстановление В-лимфоцитов наблюдалось у 35% (14 из 40) пациентов без прогрессирования заболевания и у 13% (5 из 40) пациентов на фоне прогрессирования заболевания в течение 12–18 месяцев последующего наблюдения.

В базовом клиническом исследовании с участием пациентов с индолентной НХЛ (GAO4753/GADOLIN) у 97% (171 из 176) пациентов, которые оценивались и получали лечение препаратом Газива®, наблюдалась деплеция B-клеток в конце периода лечения и в 97% (61 из 63) деплеция наблюдалась в течение более 6 месяцев после получения последней дозы. Восстановление уровня B-клеток наблюдалось в течение 12–18 месяцев наблюдения у 11% (5 из 46) оценивавшихся пациентов.

Фармакокинетика.

Для анализа фармакокинетических (ФК) данных у 469 пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (iНХЛ), 342 пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) и 130 пациентов с диффузной В-великоклеточной лимфомой, принимавших И, они получали только обинутузумаб или обинутузумаб в комбинации с химиотерапией, была построена популяционная фармакокинетическая модель.

Абсорбция

Обинутузумаб вводится внутривенно, поэтому понятие абсорбции не применимо. Исследования, в которых обинутузумаб вводили бы другими способами, не проводились. По данным популяционной ФК-модели после инфузии в 1-й день цикла 6 рассчитанная медиана показателя Cmax у пациентов с ХЛЛ составляла 465,7 мкг/мл, а показатель AUC(τ) составлял 8961 мкг•д/мл; у пациентов с iНХЛ рассчитанная медиана показателя Cmax составила 539,3 мкг/мл и показатель AUC(τ) составил 10956 мкг/день/мл.

Распределение

После введения объем распределения центрального компартмента (2,98 л у пациентов с ХЛЛ и 2,97 л у пациентов с iНХЛ) примерно соответствует объему сыворотки, что указывает на то, что распределение в значительной степени ограничивается плазмой и интерстициальной жидкостью.

Биотрансформация

Метаболизм обинутузумаба напрямую не изучался. Антитела выводятся преимущественно путём катаболизма.

Элиминация

Клиренс обинутузумаба у пациентов с ХЛЛ составлял примерно 0,11 л/день и 0,08 л/день у пациентов с iНХЛ с медианой элиминации t½ 26,4 дня у пациентов с ХЛЛ и 36,8 дня у пациентов с iНХЛ. Элиминация обинутузумаба происходит двумя параллельными путями, описывающими клиренс, а именно: линейным путем клиренса и нелинейным путем клиренса, который меняется как функция времени. К моменту начала лечения доминирует переменный во времени нелинейный путь клиренса, на который приходится основной путь клиренса. При продолжении лечения начинает преобладать линейный путь клиренса. Это указывает на опосредованное мишенью распределение лекарственного средства (TMDD), когда начальный избыток клеток CD20 приводит к быстрому удалению обинутузумаба из кровообращения. Но, как только большинство CD20-клеток свяжется с обинутузумабом, влияние феномена TMDD на фармакокинетику сводится к минимуму.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая связь

В популяционном фармакокинетическом анализе установлено, что пол является ковариатом, объясняющим некоторую вариабельность результатов у разных пациентов, поскольку у мужчин клиренс в равновесном состоянии (CLss) больше на 22%, а объем распределения (V) – на 18%. Однако результаты популяционного анализа продемонстрировали, что разногласия в экспозиции не значительны (во время цикла 6 лечения рассчитанная медиана AUC и Cmax у пациентов с ХЛЛ составляют 11282 мкг·д/мл и 578,9 мкг/мл у женщин и 8451 мкг·д/ мл и 432,5 мкг/мл у мужчин соответственно, AUC и Cmax у пациентов с iНХЛ составляют 13172 мкг/д/мл и 635,7 мкг/мл у женщин и 9769 мкг/д/мл и 481,3 мкг/мл у мужчин соответственно), что указывает на отсутствие необходимости в коррекции дозы в связи с полом.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ абинутузумаба показал, что возраст не влияет на фармакокинетику обинутузумаба. Наблюдения не выявили достоверной разницы между фармакокинетикой обинутузумаба у пациентов в возрасте 65–75 лет (n=197) и у пациентов > 75 лет (n=128).

Дети

Исследования для изучения фармакокинетики обинутузумаба у детей не проводились.

Нарушение функции почек

Популяционный фармакокинетический анализ абинутузумаба показал, что клиренс креатинина не влияет на фармакокинетику обинутузумаба. Фармакокинетика обинутузумаба у пациентов с легким (клиренс креатинина (КК) 50–89 мл/мин, n=306) и умеренным (КК от 30 до 49 мл/мин, n=72) нарушением почечной функции была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек (КК 90 мл/мин, n=207). Данные о фармакокинетических показателях у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) ограничены (n=5), поэтому рекомендации по коррекции дозы дать невозможно.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени официальные фармакокинетические исследования не проводились.

Показания

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

Газовая® в комбинации с хлорамбуцилом показана для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфолейкозом, которые предварительно не получали лечение и имеют сопутствующие заболевания, что делает невозможным проведение терапии на основе флударабина в полных дозах.

Фолликулярная лимфома (ФЛ)

Газовая®в комбинации с химиотерапией с последующей поддерживающей терапией препаратом Газива® при достижении ответа показана для лечения пациентов с предварительно не леченной распространенной фолликулярной лимфомой.

Газовая® в комбинации с бендамустином с последующей поддерживающей терапией препаратом Газива® показана для лечения пациентов с фолликулярной лимфомой, которые не ответили на лечение ритуксимабом или на комбинированную терапию, включавшую ритуксимаб, или заболевание которых прогрессировало во время или в течение 6 месяцев после лечения ритуксимабом или после комбинированной терапии, включавшей ритуксимаб.

Противопоказания

Реакции повышенной чувствительности к действующему веществу или любому вспомогательному веществу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Соответствующие исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились, однако некоторые исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились в отношении препаратов Газива® и бендамустина, схемы CHOP, флударабина и циклофосфамида (FC) и хлорамбуцила. Нельзя исключить риск взаимодействия с другими лекарственными средствами, применяемыми одновременно.

Фармакокинетические взаимодействия

Обинутузумаб не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов цитохрома Р450 (CYP450), уридин-дифосфат-глюкуронилтрансферазы (УГТ) и переносчиков, таких как Р-гликопротеин. Учитывая это, фармакокинетическое взаимодействие с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием этих ферментных систем, не ожидается.

Одновременное применение с препаратом Газива® не оказывает влияния на фармакокинетику бендамустина, FC, хлорамбуцила или отдельных компонентов схемы CHOP. Кроме того, не наблюдалось очевидного влияния бендамустина, FC, хлорамбуцила или CHOP на фармакокинетику препарата Газива®.

Фармакодинамические взаимодействия

Проводить вакцинацию живыми противовирусными вакцинами во время лечения и до восстановления уровня В-лимфоцитов не рекомендуется из-за иммуносупрессивного эффекта обинутузумаба (см. «Особенности применения»).

Комбинация обинутузумаба с хлорамбуцилом, бендамустином, CHOP или CVP может повышать риск нейтропении (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

С целью повышения качества отслеживания биологических лекарственных средств в медицинской документации пациента необходимо четко и ясно указать торговое название и номер вводимого препарата.

На основании анализа подгруппы ранее не леченных пациентов с фолликулярной лимфомой, эффективность для пациентов с низким уровнем риска (0–1) по FLIPI на сегодняшний день не является окончательно выясненной. При выборе терапии для этих пациентов нужно тщательно учитывать общий профиль безопасности лекарственного средства.® и химиотерапии, а также особенности состояния пациента

Инфузионные реакции (ИР)

Среди побочных реакций (ПР) у пациентов, которым вводили препарат Газива®, чаще наблюдали ИР, которые возникали преимущественно во время инфузии первых 1000 мг препарата. Инфузионные реакции могут быть связаны с синдромом высвобождения цитокинов, который также наблюдается у пациентов, получавших лечение препаратом Газива.®. У пациентов с ХЛЛ, получавших комбинированные средства/меры для профилактики инфузионных реакций (соответствующий глюкокортикоид, пероральный анальгетик/антипиретик, отказ от антигипертензивного препарата утром того дня, на которое назначена первая инфузия, и введение дозы 1-го дня цикл ), описанном в разделе «Способ применения и дозы», наблюдали уменьшенную частоту развития IP всех степеней. Частота развития ИР 3–4-й степени (данные на основе относительно малого количества пациентов) была одинаковой до и после проведения предупредительных мероприятий. Следует принимать меры предосторожности для уменьшения частоты развития ИР (см. «Способ применения и дозы»). Частота и тяжесть симптомов инфузионных реакций существенно уменьшались после введения первых 1000 мг препарата и у большинства пациентов ИР во время последующих сеансов введения препарата Газива.® не развивались (см. раздел «Побочные реакции»).

У подавляющего большинства пациентов независимо от показания IP были легкой или средней степени, их удавалось устранить путем замедления или временного прекращения первой инфузии, но также сообщали о тяжелых и опасных для жизни IP, требующих симптоматического лечения. Клинически IP могут не отличаться от аллергических реакций, обусловленных иммуноглобулином Е (IgE) (например анафилаксии). Пациенты с большой опухолевой нагрузкой и/или большим числом циркулирующих лимфоцитов при ХЛЛ [> 25×109/л]) имеют повышенный риск развития тяжелых ИР. У пациентов с нарушением функции почек (УК 6 по Совокупной шкале оценки заболевания (CIRS) и УК

Кроме того, сообщалось о случаях развития синдрома высвобождения цитокинов на фоне лечения препаратом Газива.®.

Информацию о профилактике этого синдрома, а также о лечении инфузионных реакций см. в разделе «Способ применения и дозы».

Если у пациентов возникают следующие явления, проводить инфузии препарата Газива.® в дальнейшем нельзя:

• острые респираторные симптомы, угрожающие жизни;
• ИР 4-й степени (т.е. угрожающая жизни) или
• второе появление IP 3-й степени (удлинение/рецидив) (после восстановления первой инфузии или во время последующей инфузии).

За пациентами с имеющимися до начала лечения сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями следует внимательно наблюдать в течение всей инфузии и в постинфузионный период. Во время внутривенных инфузий препарата Газива® может развиваться гипотензия. Поэтому следует рассмотреть целесообразность воздержания от применения антигипертензивных препаратов в течение 12 часов до начала лечения, непосредственно во время проведения инфузии препарата Газива.®, а также в течение часа после введения препарата. Для пациентов с высоким риском развития гипертонического криза необходимо учесть все преимущества и риски временной отмены антигипертензивных лекарств.

Реакции повышенной чувствительности

Сообщалось о развитии реакций повышенной чувствительности немедленного (например, анафилаксия) и замедленного типов (например, болезнь сыворотки) у пациентов, получавших препарат Газива.®. Реакцию гиперчувствительности может быть сложно клинически отличить от инфузионных реакций. Симптомы гиперчувствительности могут возникать после предварительного введения и очень редко во время первой инфузии. Если во время или после инфузии подозревается развитие реакции повышенной чувствительности, следует прекратить инфузию и окончательно отменить лечение препаратом. У пациентов с известными реакциями повышенной чувствительности к обинутузумабу лечение проводить не следует (см. раздел «Противопоказания»).

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

Сообщалось о развитии синдрома лизиса опухоли (СЛП) при лечении препаратом Газива.®. Пациенты с риском развития СЛП (например, пациенты с большой опухолевой нагрузкой и/или высоким уровнем циркулирующих лимфоцитов [>25×109/л], и/или нарушением функции почек [КК–24 часа до начала инфузии препарата Газива® согласно стандартной практике (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует проводить тщательный мониторинг всех пациентов с риском в течение первых дней лечения, обращая особое внимание на функцию почек, показатели уровня калия и мочевой кислоты. Необходимо соблюдать дополнительные методические рекомендации согласно стандартной практике. Для лечения СЛП необходимо корректировать электролитные отклонения, следить за почечной функцией и водным балансом и проводить поддерживающую терапию, включая диализ, если для этого показания.

Нейтропения

Во время лечения препаратом Газива® сообщали о развитии тяжелой и опасной для жизни нейтропении, включая фебрильную нейтропению. За пациентами, у которых развивается нейтропения, необходимо тщательно наблюдать и регулярно производить анализ крови, пока нейтропения не пройдет. При необходимости проводят надлежащее лечение, также необходимо рассмотреть возможность введения гранулоцитарных колониестимулирующих факторов. Любые признаки сопутствующих инфекций следует лечить должным образом. При тяжелой или опасной для жизни нейтропении необходимо рассмотреть вопрос об отсрочке применения следующей дозы.

Настоятельно рекомендуется назначать пациентам с тяжелой нейтропенией продолжительностью более 1 недели антимикробную профилактику в течение всего периода лечения, пока нейтропения не облегчится до 1-й или 2-й степени. Следует также рассмотреть возможность назначения антивирусной и противогрибковой профилактики (см. «Способ применения и дозы»). Кроме того, возможны случаи поздней нейтропении (развивающейся через 28 дней после завершения лечения) или длительной нейтропении (продолжающейся более 28 суток после завершения/прекращения лечения). Пациенты с нарушением функции почек

Тромбоцитопения

Во время лечения препаратом Газива® наблюдались случаи тяжелой и опасной для жизни тромбоцитопении, включая острую тромбоцитопению (развивающуюся в течение 24 часов после инфузии). Пациенты с нарушением функции почек во время цикла 1. Четкая взаимосвязь между тромбоцитопенией и геморрагическими явлениями не установлена.

За пациентами необходимо тщательно наблюдать по появлению тромбоцитопении, особенно во время первого цикла лечения; необходимо регулярно проводить анализ крови, пока все явления не минуют, и в случае тяжелой или угрожающей жизни тромбоцитопении необходимо рассмотреть вопрос об отсрочке применения следующей дозы. Переливание препаратов крови (например, переливание тромбоцитов) в соответствии с принятыми в лечебном учреждении правилами применяется по усмотрению врача. Также следует принимать во внимание применение любых сопутствующих лекарств, которые могут усилить явления, связанные с тромбоцитопенией, такие как ингибиторы тромбоцитов и антикоагулянты, особенно во время первого курса лечения.

Нарушения коагуляции, включая синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС)

В клинических исследованиях и во время постмаркетингового наблюдения пациентов, получавших Газива®, сообщалось о ДВС-синдроме, включая летальные случаи. Большинство случаев включали неявный ДВС-синдром с субклиническими (бессимптомными) изменениями тромбоцитов и лабораторных параметров коагуляции, которые происходили в течение 1-2 дней после первой инфузии со спонтанным решением, обычно происходило в течение одной-двух недель, не требуя прекращения приема препарата или специального вмешательства. В некоторых случаях события были связаны с инфузионными реакциями (IP) и/или синдромом лизиса опухоли (СЛП). Никаких конкретных базовых факторов риска ДВС-синдрома обнаружено не было. Пациенты с подозрением на неявный ДВС-синдром должны находиться под тщательным мониторингом параметров коагуляции, включая уровень тромбоцитов, и клиническое наблюдение на предмет признаков или симптомов явного ДВС-синдрома. Применение Газива следует прекратить при первом появлении подозрения явного ДВС-синдрома и начать соответствующее лечение.

Ухудшение течения существующих заболеваний сердечно-сосудистой системы

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы во время лечения препаратом Газива® развивались аритмии (такие как фибрилляция предсердий и тахиаритмия), стенокардия, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность (см. раздел Побочные реакции). Эти явления могут развиваться как составляющая IP и заканчиваться летально. Учитывая это, пациентам с кардиологическими заболеваниями в анамнезе следует тщательно наблюдать. Кроме того, таким пациентам гидратацию следует проводить с осторожностью, чтобы предотвратить возможную перегрузку жидкостью.

Инфекции

Препарат Газива® не следует вводить на фоне активной инфекции, также необходимо осторожно относиться к применению препарата Газива.® пациентам с рецидивами или хроническими инфекциями в анамнезе. Во время и после завершения терапии препаратом Газива® могут развиваться серьезные бактериальные, грибковые или новые или реактивированные вирусные инфекции. Сообщалось о случаях летальных инфекций. У пациентов с оценкой >6 по CIRS и УК

В исследованиях фолликулярной лимфомы отмечали высокую частоту инфекций на всех этапах исследований, включая последующие наблюдения, причем наибольшая частота была на этапе поддерживающего лечения. В течение фазы последующих наблюдений инфекции 3–5 степени развиваются чаще у пациентов, получавших Газиву.® и бендамустин во время индукционного лечения

Реактивация гепатита В

У пациентов, получающих лечение анти-CD20 антителами, в том числе препаратом Газива®, может наблюдаться реактивация вируса гепатита В (ВГВ), которая в некоторых случаях может привести к молниеносному гепатиту, печеночной недостаточности и смерти (см. «Побочные реакции»). Перед началом лечения препаратом Газива® всем пациентам производят скрининг на ВГВ. Минимально такой скрининг должен включать анализы статуса поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) и статус антител к сердцевинному антигену вируса гепатита В (HBcAb). Скрининг можно дополнить другими приемлемыми маркерами. Пациентам с активным гепатитом В лечение препаратом Газива® проводить нельзя. Пациенты с положительными серологическими тестами на гепатит В должны проконсультироваться с гепатологом, прежде чем начинать лечение, кроме того, за ними необходимо тщательно наблюдать и лечить согласно медицинским стандартам, чтобы не допустить реактивации гепатита.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Во время лечения препаратом Газива® у пациентов отмечалось развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Побочные реакции»). У любого пациента с впервые выявленными или изменениями в уже существующей неврологической симптоматике возможен диагноз ПМЛ. Симптомы ПМЛ неспецифичны и могут изменяться в зависимости от участка поражения головного мозга. Распространены двигательные симптомы с признаками поражения кортикоспинального тракта (например мышечная слабость, паралич и сенсорные нарушения), сенсорные отклонения, мозжечковые симптомы и дефекты полей зрения. Могут возникать некоторые симптомы, которые считаются «кортикальными» (например, афазия или зрительно-пространственная дезориентация). Диагностика ПМЛ предусматривает (но не ограничивается) консультацию невролога, магнитно-резонансную томографию головного мозга (МРТ) и люмбальную пункцию

(анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Каннингема). В ходе диагностических исследований для выявления возможной ПМЛ терапию препаратом Газива® приостанавливают, а в случае подтверждения диагноза ПМЛ – окончательно отменяют. В этом случае также может быть целесообразным отмена или уменьшение доз любой сопутствующей химиотерапии или иммуносупрессивной терапии. Пациента необходимо направить к неврологу для обследования и лечения ПМЛ.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми или аттенуированными противовирусными вакцинами после терапии препаратом Газива® не изучалось, проводить вакцинацию живыми противовирусными вакцинами во время лечения и до восстановления В-лимфоцитов не рекомендуется.

Внутриутробная экспозиция обинутузумаба и вакцинация новорожденных живыми противовирусными вакцинами

Из-за возможного снижения числа В-лимфоцитов у новорожденных вследствие влияния препарата Газива® во время беременности необходимо контролировать у новорожденных уровень В-лимфоцитов, а вакцинацию живыми вирусными вакцинами следует отложить до тех пор, когда уровень В-лимфоцитов у новорожденного возобновится. Вопросы безопасности и времени вакцинации следует обсудить с врачом младенца (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективное средство контрацепции в течение лечения препаратом Газива.® и еще через 18 месяцев после завершения терапии.

Беременность

Исследование репродуктивной функции на животных не продемонстрировало признаки внутриутробной токсичности или тератогенных эффектов, но закончилось полным истощением В-лимфоцитов у потомства. В первые 6 месяцев жизни уровень В-лимфоцитов и иммунная функция у потомства восстановились. Концентрации обинутузумаба в сыворотке крови у потомства были подобны таковым у матерей на 28-й день после родов. Концентрации в молоке в тот же день были очень низкими, что свидетельствует о том, что обинутузумаб проникает через плаценту. Данные по применению обинутузумаба беременным женщинам отсутствуют. Препарат Газива® не следует вводить беременным женщинам, за исключением случаев, когда польза от препарата превышает потенциальный риск.

В случае применения препарата во время беременности у грудных детей можно ожидать истощение В-лимфоцитов, что обусловлено фармакологическими свойствами препарата. Следует рассмотреть вопрос об отсрочке вакцинации живыми вакцинами младенцев, матери которых применяли препарат Газива.® во время беременности, пока уровень В-лимфоцитов вернется к нормальному уровню (см. раздел «Особенности применения»).

Кормление грудью

Исследования на животных продемонстрировали, что обинутузумаб выделяется в грудное молоко.

Поскольку человеческий иммуноглобулин G (IgG) выделяется в грудное молоко женщин, тогда как возможность абсорбции и риска для новорожденного остаются неизвестными, женщинам следует рекомендовать отказаться от кормления грудью во время терапии препаратом Газива.® и еще 18 месяцев после применения последней дозы препарата Газива®.

Репродуктивная функция

Специальные исследования на животных для изучения влияния обинутузумаба на репродуктивную функцию не проводились. При исследовании токсичности повторных доз побочного воздействия на репродуктивную функцию у самцов и самок не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Газива® не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Во время первой инфузии препарата Газива® очень распространены инфузионные реакции, и поэтому пациентам, у которых развиваются симптомы, связанные с проведением инфузии, рекомендуется не управлять транспортными средствами и не работать с другими механизмами, пока симптомы не минуют.

Способ применения и дозы

Препарат Газива® следует вводить под пристальным наблюдением опытного врача и в условиях, где возможно немедленное проведение всех мер неотложной помощи.

Дозировка

Профилактика и премедикация для предупреждения синдрома лизиса опухоли (СЛП)

Считается, что пациенты с большой опухолевой нагрузкой и/или высоким уровнем циркулирующих лимфоцитов (>25×10)9/л), и/или нарушением функции почек (КК Профилактика должна состоять из адекватной гидратации и применения урикостатиков (например аллопуринола) или соответствующих альтернативных средств лечения, таких как уратоксидаза (например расбуриказа), и начинаться за 12–24 часа до начала инфузии препарата Газовая® согласно стандартной практике (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты должны получать повторную профилактику перед каждой последующей инфузией, если это будет признано целесообразным.

Профилактика и премедикация для предупреждения инфузионных реакций (ИР)

Премедикацию проводят с целью снижения риска инфузионных реакций (см. таблицу 1, а также раздел «Особенности применения»). Премедикация кортикостероидами рекомендована пациентам с ФЛ и обязательна для пациентов с ХЛЛ в первом цикле (см. таблицу 1). Премедикацию для последующих инфузий и другие премедикации производят, как указано ниже.

Во время внутривенных инфузий препарата Газива® может развиваться гипотензия как симптом инфузионной реакции. Поэтому может быть целесообразным воздержание от применения антигипертензивных препаратов за 12 часов до начала лечения, в течение всего времени проведения инфузии препарата Газива.®, а также в течение часа после введения препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 1.

Премедикация, которую необходимо проводить перед инфузией препарата Газива® с целью снижения риска развития ИР у пациентов с ХЛЛ и ФЛ (см. также раздел «Особенности применения»).

День лечебного цикла	Пациенты, которым нужна премедикация	Премедикация	Время ввода
Цикл 1: День 1 у пациентов с ХЛЛ и ФЛ	Все пациенты	Внутривенный кортикостероид1,4 (обязательно пациентам с ХЛЛ и рекомендовано пациентам с ФЛ)	Завершить не менее 1 часа до начала инфузии препарата Газива®
		Пероральный анальгетик/антипиретик2	По меньшей мере, за 30 минут до начала инфузии препарата Газива.®
		Антигистаминный препарат3
Цикл 1: День 2 только у пациентов с ХЛЛ	Все пациенты	Внутривенный кортикостероид1 (Обязательно)	Завершить не менее 1 часа до начала инфузии препарата Газива®
		Пероральный анальгетик/антипиретик2	По меньшей мере, за 30 минут до начала инфузии препарата Газива.®
		Антигистаминный препарат3
Все последующие инфузии у пациентов с ХЛЛ и ФЛ	Пациенты, у которых отсутствовали инфузионные реакции в течение предыдущей инфузии	Пероральный анальгетик/антипиретик2	По меньшей мере 30 минут до начала инфузии препарата Газива®
Пациенты с инфузионной реакцией (1-й или 2-й степени тяжести) после предварительной инфузии	Пероральный анальгетик/антипиретик2 Антигистаминный препарат3
Пациенты с инфузионной реакцией 3-й степени тяжести после предварительной инфузии или пациенты с числом лимфоцитов >25×109/л перед началом следующего этапа лечения	Внутривенный кортикостероид1, 4	Завершить не менее 1 часа до начала инфузии препарата Газива®
	Пероральный анальгетик/антипиретик2 Антигистаминный препарат3	По меньшей мере, за 30 минут до начала инфузии препарата Газива.®

1100 мг преднизона/преднизолона или 20 мг дексаметазона или 80 мг метилпреднизолона. Гидрокортизон не следует применять, поскольку он не был эффективным для уменьшения частоты развития инфузионных реакций.

2Например, 1000 мг ацетаминофена/парацетамола.

3Например 50 мг дифенгидрамина.

4Если схема химиотерапии, содержащая кортикостероиды, применяется в тот же день, что и газ.®, кортикостероид можно применять в виде перорального препарата, если его принимать не менее 60 минут до Газива.®, в этом случае дополнительный внутривенный кортикостероид как премедикация не требуется.

Доза

Хронический лимфолейкоз (в сочетании с хлорамбуцилом)

Рекомендуемая доза препарата Газива® в комбинации с хлорамбуцилом для пациентов с ХЛЛ приведена в таблице 2.

Цикл 1

Рекомендуемая доза препарата Газива® в комбинации с хлорамбуцилом составляет 1000 мг, которую вводят в течение 1-го дня и 2-го дня (или в течение 1-го дня), 8-го дня и 15-го дня первого 28-дневного цикла лечения.

Необходимо подготовить 2 инфузионных пакета для проведения инфузий в 1-й и 2-й день (100 мг для 1-го дня и 900 мг для 2-го дня). Если во время введения препарата из первого пакета не было необходимости изменять скорость или прерывать инфузию, препарат из второго пакета можно ввести в тот же день (перерыв во введении дозы не требуется, повторная премедикация не нужна) при условии обеспечения достаточного времени, надлежащих условий и медицинского надзора на протяжении всей инфузии. Если при введении первых 100 мг препарата возникла необходимость изменения скорости или прерывания инфузии, препарат из второго пакета следует вводить на следующий день.

Циклы 2–6

Рекомендуемая доза препарата Газива® в комбинации с хлорамбуцилом составляет 1000 мг, которую вводят в течение 1 дня каждого цикла.

Таблица 2.

Доза препарата Газива®, которую необходимо ввести во время 6 лечебных циклов продолжительностью 28 дней каждый для пациентов с ХЛЛ.

Цикл	День лечения	Доза препарата Газива®
Цикл 1	День 1	100 мг
	День 2 (или продление 1-го дня)	900 мг
	День 8	1000 мг
	День 15	1000 мг
Циклы 2–6	День 1	1000 мг

Продолжительность лечения

Шесть лечебных циклов продолжительностью 28 дней каждый.

Отложенный или пропущенный ввод

Если запланированная доза препарата Газива® не было введено, его необходимо ввести как можно скорее и не ожидать времени введения следующей запланированной дозы. Планируемый интервал между введениями доз препарата Газива® нужно выдерживать.

Фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Газива® в комбинации с химиотерапией для пациентов с ФЛ приведена в таблице 3.

Пациенты, ранее не получавшие лечение по поводу фолликулярной лимфомы

Индукционная терапия (в комбинации с химиотерапией)

Препарат Газива® следует применять с химиотерапией следующим образом:

• шесть 28-дневных циклов в сочетании с бендамустином2 или
• шесть 21-дневных циклов в комбинации с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднизолоном (CHOP), после чего 2 дополнительных цикла только препарата Газива®, или
• восемь 21-дневных циклов в сочетании с циклофосфамидом, винкристином и преднизоном/преднизолоном/метилпреднизолоном (CVP).

Поддерживающая терапия

Пациенты, полностью или частично ответившие на индукционную терапию препаратом Газива® в комбинации с химиотерапией (CHOP, CVP или бендамустин), должны продолжать получать препарат Газива® по 1000 мг в качестве поддерживающей монотерапии однократно каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше).

Пациенты с фолликулярной лимфомой, не ответившие на лечение или имевшие прогрессирование заболевания в течение такого лечения или в период до 6 месяцев после лечения ритуксимабом или лечение по схеме, содержащей ритуксимаб.

Индукционная терапия (в сочетании с бендамустином)

Препарат Газива® следует вводить в течение шести 28-дневных циклов в комбинации с бендамустином.

Поддерживающая терапия

Пациенты, полностью или частично ответившие на индукционное лечение (т.е. начальные 6 циклов лечения) препаратом Газива® в комбинации с бендамустином или имеющими стабильное состояние заболевания, должны продолжать получать препарат Газива® в дозе 1000 мг в качестве поддерживающей монотерапии однократно каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше).

Таблица 3.

Фолликулярная лимфома: доза препарата Газива®, назначаемую во время индукционной терапии, после чего проводят поддерживающую терапию.

Цикл	День лечения	Доза препарата Газива®
Цикл 1	День 1	1000 мг
	День 8	1000 мг
	День 15	1000 мг
Циклы 2–6 или 2–8	День 1	1000 мг
Поддерживающая терапия	Каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше).	1000 мг

Продолжительность лечения

Индукционная терапия – примерно 6 месяцев (шесть циклов лечения препаратом Газива®, каждый продолжительностью 28 дней, в комбинации с бендамустином или восемь 21-дневных циклов в комбинации с CHOP, CVP) с последующей поддерживающей терапией каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше).

Отложенный или пропущенный ввод

Если запланированная доза препарата Газива® не было введено, его необходимо ввести как можно скорее, не пропускать и не ждать времени введения следующей запланированной дозы.

Если токсичность возникает до 8-го дня цикла 1 или до 15-го дня цикла 1, требующего отсрочки лечения, дозы следует вводить после устранения токсичности. В таких случаях все последующие визиты и начало цикла 2 будут смещены по задержке в цикле 1.

Во время поддерживающей терапии следует соблюдать начальную схему дозирования для введения следующих доз.

Модификации дозы во время лечения (все показания)

Уменьшать дозы препарата Газива® не рекомендуется.

Относительно лечения симптоматических побочных явлений (в том числе инфузионных реакций) см. информацию, приведенную ниже, а также раздел «Особенности применения».

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Нарушение функции почек

Для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина [КК] 30–89 мл/мин) коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика). Безопасность и эффективность препарата Газива® для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 30 мл/мин) не изучались (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность препарата Газива® для пациентов с нарушением функции печени не изучались. Конкретные рекомендации по дозе дать невозможно.

Способ ввода

Препарат Газива® предназначена для внутривенного введения. После разведения препарат вводят в виде внутривенной инфузии через инфузионную систему. Препарат Газива® нельзя вводить внутривенно как быструю инъекцию или болюсно.

Инструкции по разведению

Раствор препарата Газива® должен готовить медицинский работник, соблюдая правила асептики. Не стряхивать флакон. Для приготовления препарата Газива® для введения применяют стерильные иглу и шприц.

Циклы 2-6 при ХЛЛ и все циклы при ФЛ

Набирают 40 мл концентрата из флакона и разбавляют в инфузионном пакете из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (не-ПВХ), в котором содержится раствор хлорида натрия для инъекций 9 мг/мл (0,9%).

Цикл 1 при ХЛЛ

Для дифференциации двух инфузионных пакетов для начальной дозы 1000 мг рекомендуется применять мешки разного размера, чтобы отличить дозу 100 мг для 1-го дня цикла 1 и дозу 900 мг для 1-го дня (продолжения) или 2-го дня цикла 1. приготовить 2 инфузионных пакета, набирают 40 мл концентрата из флакона и разводят 4 мл в 100 мл из инфузионного пакета из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (не-ПВХ), а остальное 36 мл – в 250 мл из инфузионного пакета из поливин или полиолефина (не-ПВХ) (в обоих мешках содержится раствор хлорида натрия для инъекций 9 мг/мл (0,9 %)). Четко подписывают каждый инфузионный пакет. Условия хранения инфузионных пакетов. в разделе «Особенности применения».

Таблица 4.

Доза препарата Газива®, которую необходимо ввести	Необходимое количество концентрата препарата Газива®	Размер инфузионного пакета из ПВХ или полиолефина (не-ПВХ)
100 мг	4 мл	100 мл
900 мг	36 мл	250 мл
1000 мг	40 мл	250 мл

Не применять другие растворители, такие как раствор глюкозы (5%) (см. раздел «Несовместимость»).

Пакет необходимо осторожно перевернуть несколько раз, чтобы перемешать раствор, но необходимо избегать чрезмерного пенообразования. Разбавленный раствор нельзя встряхивать или замораживать.

Парентеральные лекарственные средства перед введением необходимо визуально проверять относительно наличия твердых частиц и изменения окраски.

Не установлена несовместимость между препаратом Газива® в концентрациях от 0,4 до 20,0 мг/мл после разведения в растворе натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9 %) и:

- пакетами из ПВХ, полиэтилена (ПЭ), полипропилена или полиолефина;

- системами для инфузий из ПВХ, полиуретана (ПУР) или ПЭ;

- дополнительными встроенными фильтрами с контактными поверхностями из полиэфирсульфона (PES), 3-ходовым инфузионным клапаном из поликарбоната (ПК) и катетерами, изготовленными из полиэфируретана (PEU).

Особенности хранения готового раствора

Химическая и физическая стабильность препарата после разведения в растворе натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9%) до концентрации от 0,4 до 20 мг/мл была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °С, а также в течение следующих 48 часов (включая время инфузии) при температуре ≤30°С.

С микробиологической точки зрения приготовленный инфузионный раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используют сразу, то сроки и условия хранения препарата являются ответственностью пользователя. Как правило, срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре 2–8 °C при условии, что процедура разведения состоялась в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Любое неиспользованное лекарственное средство или его отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Инструкции по скорости инфузии приведены в таблицах 5, 6.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)

Таблица 5.

ХЛЛ: стандартная скорость инфузии при отсутствии ИР/реакций гиперчувствительности и рекомендации в случае развития ИР во время предварительной инфузии

Цикл	День лечения	Скорость инфузии Скорость инфузии может повышаться, если пациент может ее переносить. Относительно контроля инфузионных реакций в течение инфузии см. "Контроль инфузионных реакций".
Цикл 1	День 1 (100 мг)	Вводят со скоростью 25 мг/ч в течение 4 часов. Скорость инфузии не увеличивать.
	День 2 (или продление 1-го дня) (900 мг)	Если при предварительной инфузии инфузионные реакции не возникали, следует вводить препарат со скоростью 50 мг/ч. Скорость инфузии можно увеличить по 50 мг/ч каждые 30 минут, доводя до максимальной скорости 400 мг/час. Если при предварительной инфузии возникали инфузионные реакции, стартовая скорость инфузии должна составлять 25 мг/ч. Скорость инфузии может увеличиваться шагами до 50 мг/ч каждые 30 минут, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.
	День 8 (1000 мг)	Если во время предыдущей инфузии инфузионные реакции не возникали, финальная скорость инфузии составляла 100 мг/ч или больше, инфузии можно начинать со скоростью 100 мг/ч и увеличивать шаги по 100 мг/ч каждые 30 минут, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. . Если при предварительной инфузии возникали инфузионные реакции, скорость инфузии должна составлять 50 мг/ч. Скорость инфузии можно увеличивать шагами по 50 мг/ч каждые 30 минут, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.
	День 15 (1000 мг)
Циклы 2–6	День 1 (1000 мг)

Фолликулярная лимфома (ФЛ)

Препарат Газива® следует вводить путем инфузии со стандартной скоростью в цикле 1 (см. таблицу 6). У пациентов, у которых не возникли инфузионные реакции ≥ 3 степени во время цикла 1, препарат Газива® можно вводить путем инфузии короткой продолжительности (в течение примерно 90 минут) начиная с цикла 2 (см. таблицу 7).

Таблица 6.

ФЛ: стандартная скорость инфузии и рекомендации при развитии ИР во время предыдущей инфузии

Цикл	День лечения	Скорость инфузии Скорость инфузии может повышаться, если пациент может ее переносить. Относительно контроля инфузионных реакций в течение инфузии см. "Контроль инфузионных реакций".
Цикл 1	День 1 (1000 мг)	Вводят со скоростью 50 мг/ч. Скорость инфузии можно увеличить по 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/час.
	День 8 (1000 мг)	Если во время предварительной инфузии инфузионные реакции не возникали или возникали инфузионные реакции степени 1, финальная скорость инфузии составляла 100 мг/ч или более, инфузии можно начинать со скоростью 100 мг/ч и увеличивать шагами по 100 мг/ч каждые 30 минут, доказывая максимальной скорости 400 мг/ч. Если при предварительной инфузии возникали инфузионные реакции степени 2 или более тяжелые, стартовая скорость инфузии должна составлять 50 мг/ч. Скорость инфузии можно увеличивать шагами по 50 мг/ч каждые 30 минут, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.
	День 15 (1000 мг)
Циклы 2–6 или 2–8	День 1 (1000 мг)
Поддерживающая терапия	Каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что произойдет первым).

Таблица 7.

ФЛ: инфузия короткой продолжительности и рекомендации при возникновении инфузионных реакций при предварительной инфузии

Цикл	День лечения	Скорость инфузии Информацию о лечении инфузионных реакций, возникших во время инфузии, см. в разделе «Лечение инфузионных реакций».
Циклы 2–6 или 2–8	День 1 (1000 мг)	Если инфузионные реакции ≥ 3 степени не возникли во время цикла 1: 100 мг/час в течение 30 минут, затем 900 мг/час в течение примерно 60 минут. Если во время предыдущей инфузии короткой продолжительности возникли инфузионные реакции 1–2 степени с сохраняющимися симптомами или инфузионные реакции 3 степени, следующую инфузию бензузумаба выполняют со стандартной скоростью (см. таблицу 6).
Поддерживающая терапия	Каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что произойдет раньше)

Контроль инфузионных реакций (все показания)

Для контроля ИР, возможно, придется временно прервать инфузию, снизить скорость инфузии или отменить лечение препаратом Газива.®, как указано ниже (см. также раздел «Особенности применения»).

• реакции 4-й степени (опасные для жизни): инфузию следует прекратить и окончательно отменить лечение препаратом.
• Реакции 3-й степени (тяжелые): инфузию следует временно прекратить и прибегнуть к лечению симптомов. После исчезновения симптомов инфузию можно восстановить, но со скоростью, показатель которой не превышает половины значения предыдущей (т.е. скорости, на фоне которой возникли IP), если у пациента не возникают какие-либо другие симптомы IP, постепенно увеличивать скорость инфузии с интервалами, которые разрешены для этой лечебной дозы (см. таблицы 5-7). Пациентам с ХЛЛ, получающим дозу дня 1 (цикл 1), разделенную на 2 дня, скорость инфузии в день 1 можно снова обновить до 25 мг/ч через 1 час, но в дальнейшем не увеличивать. Инфузию следует прекратить и окончательно отменить лечение препаратом, если у пациента повторно возникает ИР 3-й степени.
• Реакции 1–2-й степени (легкой или средней степени): скорость инфузии необходимо уменьшить и прибегнуть к лечению симптомов. После исчезновения симптомов инфузию можно восстановить и, если у пациента не возникают какие-либо другие симптомы IP, снова прибегнуть к постепенному увеличению скорости инфузии с интервалами, разрешенными для этой лечебной дозы (см. таблицы 5-7). Пациентам с ХЛЛ, получающим дозу дня 1 (цикл 1), разделенную на 2 дня, скорость инфузии в день 1 можно снова обновить до 25 мг/ч через 1 час, но в дальнейшем не увеличивать.

Контроль инфузионных реакций, возникающих при инфузии короткой продолжительности

4 степени (что угрожает жизни): необходимо прекратить инфузию и навсегда отменить терапию. 3 степени (тяжелые): необходимо временно прекратить инфузию и лечить симптомы. После исчезновения симптомов инфузию можно восстановить со скоростью не более половины предыдущей скорости (скорость инфузии, когда возникли инфузионные реакции) и не более 400 мг/час.

Если у пациента возникла вторая инфузионная реакция 3-й степени после восстановления инфузии, необходимо прекратить инфузию и навсегда отменить терапию. Если пациент смог завершить инфузию без дальнейших инфузионных реакций 3 степени, следующую инфузию необходимо выполнять со скоростью, не превышающей стандартную скорость.

1–2 степени (от легкой до средней степени тяжести): необходимо снизить скорость инфузии и лечить симптомы. Инфузию можно продолжить после исчезновения симптомов и если у пациента не возникают какие-либо симптомы инфузионных реакций, скорость инфузии восстанавливать с шагами и интервалами в соответствии с дозой лечения (см. таблицы 6-7).

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Газива® детям (возрастом до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Опыт наблюдений за передозировкой препарата у людей отсутствует. В клинических исследованиях препарата Газива® пациентам вводили дозы от 50 до 2000 мг/инфузию включительно. Частота и интенсивность побочных реакций, о которых сообщалось в этих исследованиях, по-видимому, не зависели от дозы.

Если у пациента возникает передозировка, необходимо немедленно прервать или сократить инфузию и наблюдать за пациентом. Следует помнить о необходимости регулярного контроля формулы крови и повышенном риске инфекций, если у пациента наблюдается снижение числа В-лимфоцитов.

Побочные реакции

Побочные реакции (ПР), описанные в настоящем разделе, были обнаружены во время индукционной, поддерживающей терапии и последующих наблюдений пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (ИНХЛ), включая ФЛ; течение лечения и последующих наблюдений пациентов с ХЛЛ в трех базовых клинических исследованиях:

• BO21004/CLL11 (N=781): пациенты с ранее не леченным ХЛЛ;
• BO21223/GALLIUM (N=1390): пациенты с ранее не леченной iНХЛ (86% пациентов имели ФЛ);
• GAO4753g/GADOLIN (N=409): пациенты с iНХЛ (81% пациентов имели ФЛ), у которых не было ответа или заболевание прогрессировало во время лечения или в течение 6 месяцев после окончания лечения ритуксимабом или комбинированного лечения с ритуксимабом.

В этих исследованиях изучалось применение препарата Газива.® в комбинации с хлорамбуцилом при ХЛЛ и бендамустином, CHOP или CVP с последующей поддерживающей терапией препаратом Газива® при iНХЛ. В исследования BO21223/GALLIUM и GAO4753g/GADOLIN отбирали пациентов с iНХЛ, включая ФЛ. Поэтому в целях предоставления наиболее полной информации по безопасности анализ представленных ПР был выполнен для всей изучаемой популяции (т.е. iНХЛ).

Частоту возникновения ПР определяли следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до 1/10), нечасто (от ≥1/1000 до 1/1000) и очень редко (1/10 000). В каждой группе по частоте нежелательные реакции приведены в порядке уменьшения их серьезности.

Ниже подведены ПР, которые наблюдались в базовых исследованиях (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) и возникали с большей частотой (разница ≥ 2%), чем в соответствующей группе сравнения, по крайней мере в одном базовом исследовании.

• пациентов с ХЛЛ, получавших препарат Газива® и хлорамбуцил, по сравнению с пациентами, получавшими только хлорамбуцил или ритуксимаб с хлорамбуцилом (исследование BO21004/CLL11);
• пациентов с предварительно не леченной iНХЛ, получавших препарат Газива® и химиотерапию (бендамустин, CHOP, CVP) с последующей поддерживающей терапией препаратом Газива® пациентов с ответом, по сравнению с пациентами, получавшими ритуксимаб и химиотерапию с последующей поддерживающей терапией ритуксимабом пациентов с ответом (исследование BO21223/GALLIUM);
• пациентов с iНХЛ без ответа или с прогрессированием заболевания в течение лечения или через 6 месяцев после лечения ритуксимабом или лечения по схеме, содержащей ритуксимаб, получавших препарат Газива® и бендамустин с последующей поддерживающей терапией препаратом Газива® некоторых пациентов по сравнению с пациентами, получавшими только бендамустин (исследование GAO4753g/GADOLIN).

Частота ПР (все степени тяжести и степени 3–5) является самой высокой частотой ПР, сообщенной в любом из трех исследований.

Ниже приведен обзор ПР, сообщенных с более высокой частотой (разница ≥2% относительно группы сравнения) у пациентов, получавших препарат Газива® и химиотерапию*.

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей, синусит§инфекции мочевыводящих путей, пневмония.§, опоясывающий лишай§, назофарингит; часто – оральный герпес, ринит, фарингит, легочные инфекции, грипп; инфекции мочевыводящих путей, пневмония, легочные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, опоясывающий лишай (3–5 степени тяжести†); нечасто – назофарингит, ринит, грипп, оральный герпес (3–5 степени тяжести†).

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы): частые – плоскоклеточная карцинома кожи (в том числе 3–5 степени тяжести†), базальноклеточная карцинома (в том числе 3–5 степени тяжести).†).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения§ (в том числе 3–5 степени тяжести†), тромбоцитопения (в том числе 3–5 степени тяжести)†), анемия, лейкопения; часто – фебрильная нейтропения (в том числе 3–5 степени тяжести†), анемия (3–5 степени тяжести†), лейкопения (3–5 степени тяжести†); нечасто – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания##(Сообщалось о синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), включая летальные случаи, в клинических исследованиях и во время постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших Газива.® (см. раздел Особенности применения.)

Нарушение обмена веществ и питания: часто – синдром лизиса опухоли (в том числе 3–5 степени тяжести†), гиперурикемия, гипокалиемия (в том числе 3–5 степени тяжести)†); нечасто – гиперурикемия (3–5 степени тяжести†).

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль (все степени тяжести); нечасто – головная боль (3–5 степени тяжести†).

Психические расстройства: очень часто – бессонница; часто – депрессия, тревога (все степени тяжести); нечасто – бессонница, депрессия, тревога 3–5 степени тяжести†.

Со стороны сердца: часто – фибрилляция предсердий (в том числе 3–5 степени тяжести†).

Со стороны сосудистой системы: часто – артериальная гипертензия (в том числе 3–5 степени тяжести†).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кашель§; часто – заложенность носа, ринорея, орофарингеальная боль; нечасто – кашель, орофарингеальная боль (3–5 степени тяжести†).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, запор§ (все степени тяжести); часто – диспепсия, геморрой (все степени тяжести), диарея (3–5 степени тяжести)†); нечасто – запор (3–5 степени тяжести†), геморрой (3–5 степени тяжести†).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – алопеция, зуд (все степени тяжести); часто – экзема (все степени тяжести); нечасто – зуд (3–5 степени тяжести†).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто – артралгия§, боли в спине, боли в конечностях; часто – костно-мышечная боль в груди, боль в костях, боль в конечностях (3–5 степени тяжести†); нечасто (3–5 степени тяжести†) – артралгия, боли в спине, костно-мышечная боль в груди, боли в костях.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто – дизурия, недержание мочи; нечасто (3–5-й степени тяжести†) – дизурия, недержание мочи.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – повышенная температура тела, астения, слабость; часто – боль в груди; повышенная температура тела (3–5 степени тяжести†), астения (3–5 степени тяжести†), слабость (3–5-й степени тяжести†); нечасто – боль в груди (3–5-й степени тяжести†).

Нарушения, выявленные по результатам обследований: часто – уменьшение числа лейкоцитов, уменьшение числа нейтрофилов (в том числе 3-5 степени тяжести†), увеличение массы тела.

Травмы, отравления и осложнения процедур: очень часто – ИР (в том числе 3–5-й степени тяжести†).

#С большей частотой (разница 2% между группами лечения). Приведены только реакции с наибольшей частотой, которые наблюдались в исследованиях (на основе исследований BO21004/ранее не леченной ХЛЛ, BO21223/ранее не леченной распространенной ИНХЛ и GAO4753g/ИНХЛ, рефрактерной к ритуксимабу).

†Побочные реакции 5-й степени тяжести наблюдались с разностью ≥2% между группами лечения.

* Химиотерапия: хлорамбуцил при ХЛЛ; бендамустин, CHOP, CVP при ИНХЛ, включая ФЛ.

• Наблюдалось также во время поддерживающей терапии с частотой, по меньшей мере, на 2% выше в группе применения препарата Газива.® (BO21223).

В исследовании GAO4753g/GADOLIN пациенты в группе бендамустина получали только индукционное лечение в течение 6 месяцев, тогда как после индукционного периода пациенты в группе лечения препаратом Газива® и бендамустином продолжили получать поддерживающее лечение препаратом Газива®.

Во время периода поддерживающего лечения в исследовании GAO4753g/GADOLIN наиболее частыми побочными реакциями были: кашель (20%), нейтропения (13%), инфекции верхних дыхательных путей (12%), синусит (10%), диарея (10%), бронхит. (10%), тошнота (9%), слабость (9%), ИР (8%), инфекции мочевых путей (7%), назофарингит (7%), повышение температуры (7%), артралгия (6%), рвота (6%), сыпь (6%), пневмония (5%), одышка (5%) и боль в конечностях (5%). Наиболее частыми побочными реакциями 3-5 степени тяжести были: нейтропения (10%), анемия, тромбоцитопения, пневмония, сепсис, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевых путей (все с частотой 1%).

Профиль побочных реакций у пациентов с ФЛ сравним с таковым в общей популяции иНХЛ в обоих исследованиях.

Описание отдельных побочных реакций

Частота ПР, приведенная в следующих разделах, касается пациентов с инХЛ и является самой высокой частотой ПР, о которой сообщалось в базовых исследованиях (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN).

Исследование MO40597 было разработано для того, чтобы охарактеризовать профиль безопасности инфузии короткой продолжительности (примерно 90 минут) начиная с цикла 2 у пациентов с ранее нелеченной фолликулярной лимфомой.

Инфузионные реакции

Наиболее частыми (≥5%) симптомами, которые ассоциировались с инфузионными реакциями, были тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, слабость, озноб, повышение температуры, артериальная гипотензия, приливы, артериальная гипертензия, тахикардия, одышка и диском . Также сообщалось о таких респираторных симптомах, как бронхоспазм, раздражение гортани и горла, свистящее дыхание, отек гортани и кардиологические симптомы, такие как фибрилляция предсердий (см. раздел «Особенности применения»).

Хронический лимфолейкоз

Частота развития ИР была выше в группе применения препарата Газива® с хлорамбуцилом по сравнению с группой применения ритуксимаба с хлорамбуцилом. Частота IP составляла 66% при инфузии первых 1000 мг препарата Газива.® (у 20% пациентов развились ИР 3–4-й степени). В общем, ИР, которые привели к отмене препарата Газива®, возникли у 7% пациентов. Частота ИР при последующих инфузиях составляла 3% для второй дозы 1000 мг и 1% в дальнейшем. За исключением инфузий первых 1000 мг в цикле 1, IP 3–5-й степени после дальнейших доз не возникали.

У пациентов, которым проводили рекомендованные меры по профилактике инфузионных реакций, как описано в разделе «Способ применения и дозы», наблюдались уменьшенная частота развития инфузионных реакций всех степеней. Частота развития инфузионных реакций 3–4-й степени тяжести (наблюдавшихся в относительно малом количестве пациентов) была одинаковой до и после проведения профилактических мероприятий.

Индолентная неходжкинская лимфома, включая фолликулярную лимфому

ИР 3–4 степеней тяжести возникли у 12% пациентов. Во время цикла 1 общая частота инфузионных реакций была больше у пациентов, получавших препарат Газива® и химиотерапию, чем у пациентов группы сравнения. У пациентов, получавших лечение препаратом Газива® и химиотерапию, частота инфузионных реакций была наибольшей в день 1 и постепенно уменьшалась со следующими инфузиями. Эта тенденция к снижению продолжалась во время поддерживающей терапии препаратом Газива.®. После цикла 1 частота инфузионных реакций при последующих инфузиях была сопоставимой в группе лечения препаратом Газива.® и группе сравнения В целом, у 4% пациентов возникали инфузионные реакции, которые приводили к отмене препарата Газива.®.

Инфузия короткой продолжительности у пациентов с фолликулярной лимфомой

В исследовании MO40597, в котором изучалась безопасность инфузии короткой продолжительности, у большей доли пациентов возникали инфузионные реакции любой степени тяжести во время цикла 2 по сравнению с долей пациентов, у которых возникли инфузионные реакции после стандартной инфузии во время цикла 2 в до2 /99 [10,1 %] против 23/529 [4,3 %] соответственно, инфузионные реакции, расцененные исследователем как связанные с любым компонентом изучаемой терапии). Ни у одного пациента не развились инфузионные реакции и 3 степени после инфузии более короткой продолжительности во время цикла 2 в исследовании MO40597; у 3/529 (0,6%) пациентов возникли инфузионные реакции 3 степени во время цикла 2 в исследовании BO21223. Симптомы и признаки инфузионных реакций были схожими в обоих исследованиях.

Инфузионные реакции, наблюдаемые в исследовании MO40597/GAZELLE, приведены в таблице 8.

Таблица 8.

Исследование MO40597/GAZELLE, инфузия короткой продолжительности: инфузионные реакцииа в зависимости от цикла лечения (популяция, оцениваемая на предмет безопасности)

Степень тяжести по CTCAE

Эти в целом (стандартная инфузия)

С1б за днем

С2С

С3

С4

Ц5

С6

С7

Вообще во время циклов индукции

День 1

День 2д

День 8

День 15

Всех степеней

65/113 (57,5 %)

57/113 (50,4 %)

4/51 (7,8 %)

6/112 (5,4 %)

5/111 (4,5 %)

13/110 (11,8 %)

9/108 (8,3 %)

7/108 (6,5 %)

6/107 (5,6 %)

5/105 (4,8 %)

2/55 (3,6 %)

71/113 (62,8 %)

³ 3 степени

6/113 (5,3 %)

5/113 (4,4 %)

1/51 (2,0 %)

1/107 (0,9 %)

7/113 (6,2 %)

Ц – цикл; CTCAE – критерии оценки степени тяжести нежелательных явлений; IР – инфузионная реакция.

а Инфузионные реакции определялись как любое явление, возникшее во время или в течение 24 ч после завершения инфузии исследуемого лечения и по оценке исследователя связано с любым компонентом терапии.

б Ц1 состоит из трех инфузий со стандартной скоростью инфузии, вводимых с интервалом в одну неделю.

с Пациенты получали инфузию короткой продолжительности начиная с Ц2. Знаменатель для Ц2 и последующих циклов представляет число пациентов, получавших инфузию короткой продолжительности во время данного цикла.

д Пациенты, получавшие бендамустин во время цикла 1 2 дня.

Нейтропения и инфекции

Хронический лимфолейкоз

Частота развития нейтропении была выше в группе применения препарата Газива.® с хлорамбуцилом (41%) по сравнению с группой применения ритуксимаба с хлорамбуцилом, при этом нейтропения исчезала спонтанно или благодаря применению гранулоцитарных колониестимулирующих факторов. Частота инфекций составила 38% в группе препарата Газива.® плюс хлорамбуцил и 37% – в группе ритуксимаб плюс хлорамбуцил (случаи 3–5-й степени наблюдались в 12% и 14% соответственно, о летальных исходах сообщалось у Газива® с хлорамбуцилом и 4% – в группе применения ритуксимаба с хлорамбуцилом) и поздней нейтропении (16% – в группе применения препарата Газива® с хлорамбуцилом и 12% – в группе применения ритуксимаба с хлорамбуцилом) (см. раздел «Особенности применения»).

Индолентная неходжкинская лимфома, включая фолликулярную лимфому

Частота нейтропении 1–4 степеней тяжести была выше в группе лечения препаратом Газива.® с химиотерапией, чем в группе сравнения, с повышенным риском в течение индукционного периода (50%). Частота длительной и поздней нейтропении составляла 3% и 8% соответственно. Частота инфекции составила 81% в группе лечения препаратом Газива.® с химиотерапией (реакции 3–5 степени тяжести наблюдались у 22% пациентов, а явления с летальным исходом наблюдались у 3% пациентов). Пациенты, получавшие профилактику гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, имели более низкую частоту возникновения реакций 3–5 степени тяжести (см. раздел «Особенности применения»).

Инфузия короткой продолжительности у пациентов с фолликулярной лимфомой

В исследовании MO40597, в котором изучалась безопасность инфузии короткой продолжительности, о нейтропении сообщалось как о нежелательном явлении у большей доли пациентов по сравнению с исследованием BO21223, в котором пациенты получали инфузию стандартной продолжительности (69/113 [61,1/5] 41,5%], соответственно, в течение периода индукционного лечения). Среднее значение и диапазон числа нейтрофилов были подобны в обоих исследованиях в каждой временной точке. О фебрильной нейтропении сообщалось у подобных долей пациентов в исследованиях MO40597 и BO21223 (6/113 [5,3%] против 31/595 [5,2%] соответственно). Об инфекции сообщалось реже в исследовании MO40597, чем в исследовании BO21223 (45/113 [39,8%] против 284/595 [47,7%] соответственно).

Тромбоцитопения и геморрагические события

Хронический лимфолейкоз

Частота развития тромбоцитопении была выше в группе применения препарата Газива.® с хлорамбуцилом (16%) по сравнению с группой применения ритуксимаба с хлорамбуцилом (7%), особенно при первом цикле. У 4% пациентов, получавших комбинацию препарата Газива® плюс хлорамбуцил, развилась острая тромбоцитопения (возникшая в течение первых 24 часов после инфузии препарата Газива®) (см. раздел «Особенности применения»). Общая частота геморрагических явлений в группе лечения препаратом Газива® и в группе лечения ритуксимабом была сходной. Количество летальных геморрагических событий было сбалансировано между группами лечения; однако у пациентов, получавших препарат Газива®, все эти явления возникали только в цикле 1. О тромбоцитопении 5 степени тяжести не сообщалось. Четкая взаимосвязь между тромбоцитопенией и геморрагическими явлениями не установлена.

Индолентная неходжкинская лимфома, включая фолликулярную лимфому

Частота тромбоцитопении составила 15%. Тромбоцитопения чаще возникала в цикле 1 в группе лечения препаратом Газива.® с химиотерапией. Тромбоцитопения, возникавшая в течение или через 24 ч после окончания инфузии (острая тромбоцитопения), чаще наблюдалась у пациентов группы лечения препаратом Газива.® с химиотерапией, чем в группе сравнения. Частота геморрагических событий была сходна во всех группах лечения. Геморрагические события 3-5 степени тяжести наблюдались у 12% и 4% пациентов соответственно. Несмотря на то, что геморрагические события с летальным исходом возникали менее чем у 1% пациентов, никакой побочной реакции с летальным исходом в цикле 1 не возникло.

Инфузия короткой продолжительности у пациентов с фолликулярной лимфомой

В исследовании MO40597, в котором изучалась безопасность инфузии короткой продолжительности, о тромбоцитопении сообщалось как о нежелательном явлении у большей доли пациентов по сравнению с исследованием BO21223, в котором пациенты получали инфузию стандартной длительности (21/113 [26,6 %] 10,6%], соответственно, в течение периода индукционного лечения). Среднее значение и диапазон числа тромбоцитов были подобны в обоих исследованиях в каждой временной точке. Никакое явление тромбоцитопении, сообщенное в исследовании MO40597, не ассоциировалось с кровотечением.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Хронический лимфолейкоз

В базовом исследовании BO21004/CLL11 46% (156 из 336) пациентов с ХЛЛ, получавших комбинацию Газива® плюс хлорамбуцил, составляли лица старше 75 лет (медиана возраста – 74 года). У этих пациентов развились более серьезные побочные явления и чаще возникали явления, которые приводили к смерти, чем у пациентов младше 75 лет.

Индолентная неходжкинская лимфома, включая фолликулярную лимфому

В базовых исследованиях при ИНХЛ (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) у пациентов в возрасте от 65 лет возникали более серьезные побочные реакции, приводившие к прекращению участия в исследовании или смерти, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Нарушение функции почек

Хронический лимфолейкоз

В базовом исследовании BO21004/CLL11 у 27% (90 из 336) пациентов, получавших лечение по схеме Газива® плюс хлорамбуцил, наблюдалась почечная недостаточность средней степени тяжести (клиренс креатинина)

Индолентная неходжкинская лимфома, включая фолликулярную лимфому

В базовых исследованиях при иНХЛ (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) 5% (35 из 698) и 7% (14 из 204) пациентов соответственно, получавших лечение препаратом Газива®, имели нарушение функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина

Дополнительная информация о безопасности по опыту клинических исследований

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщалось о случаях развития ПМЛ у пациентов, получавших препарат Газива.® (см. раздел «Особенности применения»).

Реактивация гепатита В

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у пациентов, получавших препарат Газива.® (см. раздел «Особенности применения»).

Перфорация желудочно-кишечного тракта

Сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов, получавших препарат Газива.®, в основном при ИНХЛ. В базовых исследованиях при ИНХЛ перфорации желудочно-кишечного тракта наблюдались у 1% пациентов.

Ухудшение имеющихся кардиологических заболеваний

У пациентов, получавших лечение препаратом Газива®, наблюдались случаи развития аритмии (такие как фибрилляция предсердий и тахиаритмия), стенокардии, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности (см. раздел Побочные реакции). Эти явления могут развиваться как составляющая IP и заканчиваться летально.

Лабораторные отклонения

Вскоре после завершения первой инфузии препарата Газива® наблюдалось транзиторное повышение активности печеночных ферментов (аспартатаминотрансферазы [АСТ], аланинаминотрансферазы [АЛТ], щелочной фосфатазы).

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре от 2 до 8 ºС в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Не замораживайтесь.

Несовместимость

Это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 40 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины