ПРЕВИМЕС

Состав

Действующее вещество letermovir;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 240 мг летермовира;

Другие составляющие целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармелоза; повидон 25; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат;

Оболочка таблетки Опадрай^® II желтый (гипромелоза 2910; титана диоксид (Е 171); лактоза, моногидрат; триацетин; железа оксид желтый (Е 172)), воск карнаубский

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Основные физико-химические свойства овальные таблетки желтого цвета с тиснением "591" на одной стороне и логотипом "Merck" на другой

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения, противовирусные средства прямого действия Код ATX J05A X18

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Летермовир ингибирует комплекс ЦМВ ДНК-терминазы, который необходим для отщепления и упаковки ДНК вирусного потомства Летермовер влияет на формирование геномов должной длины и препятствует созреванию вириона

Противовирусная активность

Среднее значение полумаксимальной эффективной концентрации (EC50) летермовира относительно коллекции клинических изолятов ЦМВ в модели клеточной культуры инфекции составило 2,1 нМ (диапазон от 0,7 нМ до 6,1 нМ, n = 74)

Вирусная стойкость

В клеточной культуре

Гены ЦМВ UL51, UL56 и UL89 кодируют субъединицы терминазы ДНК ЦМВ В культуре клеток подтверждено наличие мутантов ЦМВ с пониженной чувствительностью к летермовир Значения EC50 для рекомбинантных мутантов ЦМВ с замещениями, отображаемых на pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L21L2 Y321C, L328V, M329T , A365S, N368D) и pUL89 (N320H, D344E), были в 1,6 – 50 для рекомбинантных мутантов ЦМВ, экспрессирующих pUL56 замены N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G,2 325W, C325Y , R369G, R369M, R369S и R369T, были в 10–9300 раз выше, чем у референтного вируса дикого типа; некоторые из этих замещений наблюдались у пациентов с неэффективной профилактикой клинических исследований

В клинических исследованиях

В фазе 2b исследования, в котором оценивали применение летермовира в дозах 60, 120 или 240 мг/сут или плацебо в течение 84 дней у 131 реципиента с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), анализ последовательности ДНК выбранной области UL56 (аминокислот) проводили на образцах от 12 пациентов, получавших лечение летермовиром, у которых была неэффективна профилактика и образцы которых были доступны для анализа Один пациент (получавший 60 мг/сут) имел резистентный к летермовир генотипный вариант (V236M)

В фазе 3 исследования (P001) анализ последовательности ДНК всех кодирующих областей UL56 и UL89 проводили на образцах, полученных от 40 пациентов, лечившихся летермовиром, в популяции для полного анализа (FAS), у которых была неэффективна профилактика и для которых были доступны образцы для анализа У двух пациентов были обнаружены устойчивые к летермовир генотипные варианты, оба с замещениями, отображаемыми на pUL56 Один пациент имел замещение V236M, а другой – замещение E237G У одного дополнительного пациента с выявленной ЦМВ ДНК на исходном уровне (поэтому не включен в популяцию FAS) были замещения pUL56 (C325W и R369T), обнаруженные после прекращения приема летермовира

Перекрестная резистентность

Перекрестная резистентность маловероятна для лекарственных средств с другим механизмом действия Летермовер полностью активен против вирусных популяций с замещениями, которые дают резистентность к ингибиторам ДНК-полимеразы ЦМВ (ганцикловир, цидофовир и фоскарнет) Панель рекомбинантных штаммов ЦМВ с замещениями, которые дают резистентность к летермовиру, была полностью восприимчивой к цидофовиру, фоскарнету и ганцикловиру, за исключением рекомбинантного штамма с замещением pUL56 E237G, который предусматривает снижение чувствительности к диагонали

Электрофизиология сердца

Влияние летермовира в вводимых внутривенно дозах до 960 мг на интервал QTc оценивали в рандомизированном, с применением разовой дозы, плацебо и активно контролируемом (моксифлоксацин 400 мг перорально) 4-периодном перекрестном исследовании влияния на интервал QT Летермовер не продлевает интервал QTc до какой-либо клинически значимой меры после введения в дозе 960 мг При этом концентрация в плазме крови примерно в 2 раза превышает таковую при применении дозы 480 мг внутривенно

Клиническая эффективность и безопасность

Взрослые ЦМВ-сероположительные реципиенты [R+] аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Для оценки профилактики летермавиром как превентивной стратегии в отношении ЦМВ-инфекции (ЦМВИ) или заболевания определяли эффективность летермавира в многоцентровом, двойно слепом, плацебо-контролируемом исследовании 3 фазы (P001) у взрослых ЦМВ-сероположительных реципиентов [R+] Пациенты были рандомизированы (2 1), чтобы получать либо летермовир в дозе 480 мг один раз в сутки, скорректированную до 240 мг при одновременном применении с циклоспорином, либо плацебо Рандомизация была стратифицирована по центру исследования и риску (высокого против низкого) реактивации ЦМВ при поступлении в исследование Применение летермовира начинали после ТГСК (0-28 день после трансплантации) и продолжали в течение 14 недель после трансплантации Летермовир применяли перорально или внутривенно; доза летермовира была одинаковой независимо от способа применения По состоянию пациентов наблюдали до 24 недели после трансплантации относительно первичной конечной точки эффективности с последующим наблюдением до 48 недели после трансплантации

У пациентов проводили мониторинг ДНК ЦМВ еженедельно до 14 недели после трансплантации, а затем каждые 2 недели до 24 недели после трансплантации, начиная стандартную превентивную терапию ЦМВ, если ДНК-эмия ЦМВ считалась клинически значимой Пациенты продолжали находиться под дальнейшим наблюдением до 48 недели после трансплантации

Из 565 пациентов, получавших лечение, 373 пациента получали летермовер (в том числе 99 пациентов получали по меньшей мере одну внутривенную дозу) и 192 пациента получали плацебо (в том числе 48 пациентов получали по меньшей мере одну внутривенную дозу) Среднее время до начала лечения летермовиром составляло 9 дней после трансплантации У 37% пациентов было приживление на начальном уровне Средний возраст составил 54 года (диапазон от 18 до 78 лет); 56 (15,0%) участников были в возрасте от 65 лет 58% – мужчины; 82% – европеоидной расы; 10% – азиаты; 2% – негроидной расы или африканцы и 7% – испанцы или латиноамериканцы На исходном уровне 50% пациентов получали миелоаблятивное лечение, 52% получали циклоспорин и 42% получали такролимус Наиболее распространенными и основными причинами трансплантации были острый миелоидный лейкоз (38%), миелобластный синдром (15%) и лимфома (13%) Двенадцать процентов (12%) участников были положительными по отношению к ДНК ЦМВ на начальном уровне

На исходном уровне 31% пациентов имели высокий риск реактивации, как определено одним или несколькими из следующих критериев донор, связанный с человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA) (брат или сестра), по крайней мере, с одним несоответствием в одном из трех локусов гена HLA HLA-A, -B или -DR, идентичный по гаплотипу донор; неродственный донор по меньшей мере с одним несоответствием в одном из четырех локусов гена HLA HLA-A, -B, -C и -DRB1; использование пуповинной крови как источника стволовых клеток; использование без-Т-клеточных трансплантатов ex vivo ; реакция трансплантата против хозяина (РТПХ) 2 степени или выше, что требует применения системных кортикостероидов

Первичная конечная точка эффективности

Первичная конечная точка эффективности клинически значимой ЦМВИ в исследовании P001 определялась частотой ДНК-эмии ЦМВ, что обосновывает превентивную терапию (PET) против ЦМВ или возникновение ЦМВ-заболевания в органе-мишени Был использован подход незавершения = неэффективность (NC=F), согласно которому результат у пациентов, прекративших исследование до 24 недели после трансплантации или у которых отсутствовали результаты на 24 неделе после трансплантации, учитывался как «неэффективность»

Летермовир продемонстрировал большую эффективность по сравнению с плацебо в анализе первичной конечной точки, как показано в таблице 1 Расчетная разница в лечении -23,5% была статистически значимой (одностороннее р-значение

Таблица 1

P001 Результаты эффективности у реципиентов ТГСК (подход NC=F, популяция FAS)

Показатель	Летермовер (N=325) n(%)	Платебо (N=170) n(%)
Первичная конечная точка эффективности (соотношение пациентов с неэффективностью профилактики в неделю 24)	122 (37,5)	103 (60,6)
Причины неэффективности †
Клинически значимая ЦМВИ	57 (17,5)	71 (41,8)
ЦМВ ДНК-эмия, требующая превентивного лечения против ЦМВ	52 (16,0)	68 (40,0)
ЦМВ-заболевания органа-мишени	5 (1,5)	3 (1,8)
Прекратили участие в исследовании	56 (17,2)	27 (15,9)
Нет данных по результату	9 (2,8)	5 (2,9)
Разница в лечении, с учетом стратификации (летермовир – плацебо) §
Разница (95 % ДИ)	-23,5 (-32,5, -14,6)
р-значение
† Категории неэффективности взаимоисключающие и основанные на иерархии категорий в указанном порядке § 95 % ДИ и p-значения для разницы в лечении в процентах ответа были рассчитаны с использованием метода Мантеля – Хензеля, с учетом стратификации, с разницей, взвешенной на среднее гармоническое размера образца для каждой группы (высокий или низкий риск) Для декларирования статистической значимости было использовано одностороннее значение ≤ 0,0249 FAS – популяция для полного анализа; FAS включает рандомизированных пациентов, получивших по меньшей мере одну дозу исследуемого препарата, и исключает пациентов с выявленной ЦМВ ДНК на начальном уровне Подход к обработке показателей незавершение = неэффективность (NC = F) При подходе NC = F как «неэффективность» определяли результаты участников с клинически значимой ЦМВИ, преждевременно прекративших исследование или у которых отсутствовали результаты визита после трансплантации в неделю 24 N – количество участников в каждой группе лечения n (%) – количество (процент) участников в каждой подкатегории Примечание Доля пациентов с обнаруженной вирусной ДНК ЦМВ в 1-й день, у которых развилась клинически значимая ЦМВИ, в группе летермовира составила 64,6% (31/48) по сравнению с 90,9% (20/22) в группе плацебо до 24-й неделе после трансплантации Расчетная разница (95 % ДИ для разницы) составляла -26,1 % (-45,9 %, -6,3 %) с номинальным односторонним значением p

Факторы, связанные с ДНК-эмией ЦМВ после 14-й недели после трансплантации, у участников, лечившихся летермовером, включали высокий риск реактивации ЦМВ на начальном уровне, РТПХ, применение кортикостероидов и ЦМВ-отрицательный донорский серологический статус

Кумулятивная пропорция пациентов с ЦМВ ДНК-эмией или заболеванием (%)	Летермовир против плацебо Стратифицированный логарифмический тест, двустороннее р-значение 0,0001 Летермовер
Неделя 0 Неделя 14 Неделя 24
Недель после трансплантации

Количество пациентов с риском
Летермовер	325	270	212
Платебо	170	85	70

Рис 1 P001 График Каплана – Мейера времени до начала анти-ЦМВ превентивной терапии или начала ЦМВ-заболевания органа-мишени до 24 недели после трансплантации у реципиентов ТГСК (популяция FAS)

Не было разницы между частотой или временем приживления трансплантата в группах препарата Превимис и плацебо

Эффективность летермовира последовательно повышалась во всех подгруппах, включая низкий и высокий риск реактивации ЦМВ, схемы кондиционирования и сопутствующие схемы применения иммунодепрессантов (см рисунок 2)

В общем (N=325, 170)
Риск в казни Высокий риск (n=102, 45) Низкий риск (n=223, 125)
Источник стволовых клеток Периферическая кровь (n=241, 117) Костный мозг (n=72, 43)
Донорское несоответствие Связанные соответствия (n=108, 58) Связанные несоответствия (n=52, 18) Несвязанные соответствия (n=122, 70) Несвязанные несоответствия (n=43, 24)
Гаплоидентичный донор Да (n = 49, 17) Нет (n = 276, 153)
Режим кондиционирования Миелоаблятивный (n=154, 85) Кондиционирование пониженной интенсивности (n = 86, 48) Немиелоаблятивный (n = 85, 37)
Схема лечения иммунодепрессантами Циклоспорин А (n=162, 90) Такролимус (n=145, 69)
преимущество летермовера	преимущество плацебо
Разница летермовир – плацебо (%) и 95% ДИ

Рис 2 P001 Диаграмма части участников, начавших превентивную терапию против ЦМВ или имевших ЦМВ-заболевания органа-мишени до 24-й недели после трансплантации, по выбранным подгруппам (подход NC = F, популяция FAS)

Незавершение = неэффективность (NC = F) При подходе NC = F результаты участников, прекративших исследование к 24-й неделе после трансплантации или у которых отсутствовали результаты на 24-й неделе после трансплантации, засчитывались как «неэффективность»

Фармакокинетика

Фармакокинетика летермовира была охарактеризована после перорального и внутривенного применения здоровым добровольцам и реципиентам ТГСК Экспозиция летермовера возрастала более чем пропорционально дозе при его пероральном или внутривенном введении Механизм, вероятно, заключается в сатурации/автоингибировании OATP1B1/3

У здоровых лиц средние геометрические значения общей экспозиции (AUC) и максимальных уровней (Cmax) в равновесном состоянии составляли 71 500 нг×ч/мл и 13 000 нг/мл соответственно при пероральном применении 480 мг 1 раз в сутки

Летермовер достигает равновесного состояния через 9–10 дней с коэффициентом накопления 1,2 для AUC и 1,0 для Cmax

У реципиентов ТГСК показатель AUC летермовир оценивали с помощью популяционного фармакокинетического анализа, используя данные фазы 3 (см таблицу 2) Различия в экспозиции в зависимости от схемы лечения не являются клинически значимыми; эффективность была последовательной по всему диапазону экспозиций в исследовании P001

Таблица 2

Значение AUC летермовир (нг×ч/мл) у реципиентов ТГСК

Схема лечения	Среднее значение (90% интервал прогнозирования)*
480 мг перорально, без циклоспорина	34 400 (16 900, 73 700)
480 мг внутривенно, без циклоспорина	100 000 (65 300, 148 000)
240 мг перорально, с циклоспорином	60 800 (28 700, 122 000)
240 мг внутривенно, с циклоспорином	70 300 (46 200, 106 000)
* Популяционные прогнозы по результатам анализа популяционного фармакокинетического анализа с использованием данных фазы 3

Абсорбция

Летермовер быстро абсорбируется со средним временем достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) 1,5–3,0 ч и снижается двухфазно У реципиентов ТГСК биодоступность летермовира составляет примерно 35% при пероральном применении 480 мг летермовира 1 раз в сутки без циклоспорина Межличностная изменчивость биодоступности составляла приблизительно 37%

Влияние циклоспорина

У реципиентов ТГСК одновременное применение циклоспорина увеличивало концентрацию летермовира в плазме крови из-за ингибирования OATP1B Биодоступность летермовира составляла примерно 85% при пероральном применении 240 мг летермовира 1 раз в сутки одновременно с циклоспорином Если летермовер назначают одновременно с циклоспорином, рекомендуемая доза летермовир составляет 240 мг один раз в сутки (см «Способ применения и дозы»)

Воздействие пищи

У здоровых лиц пероральный прием разовой дозы летермовера 480 мг со стандартной пищей с высоким содержанием жира и с высоким содержанием калорий не влиял на общую экспозицию (AUC) и привел к увеличению максимальных уровней (Cmax) летермовир приблизительно на 30% Летермовер можно применять перорально независимо от приема пищи, как это было сделано в клинических исследованиях (см «Способ применения и дозы»)

Распределение

На основании анализов популяционной фармакокинетики средний объем распределения в равновесном состоянии составляет 45,5 л после введения реципиентам ТГСК Летермовер в значительной степени (98,2%) связывается с белками плазмы человека независимо от диапазона оцененных концентраций (от 3 до 100 мг/л) in vitro Наблюдалась некая сатурация при меньших концентрациях Соотношение летермовира в крови и плазме составляет 0,56 и не зависит от диапазона оцененных концентраций (0,1-10 мг/л) in vitro

В доклинических исследованиях распределения летермовир распределяется по органам и тканям с высокими концентрациями в желудочно-кишечном тракте, желчным протокам и печени и низкими концентрациями в головном мозге

Биотрансформация

Большинство связанных с летермовиром компонентов в плазме крови является исходным веществом в неизмененном виде (96,6%) В плазме крови не обнаружено основных метаболитов Летермовер частично выводится путем глюкуронидаций, опосредованных UGT1A1/1A3

Вывод

Средний видимый конечный период полувыведения летермовира составляет примерно 12 часов у здоровых добровольцев при внутривенном введении 480 мг летермовир Основными путями выведения летермовира являются экскреция с желчью, а также непосредственная глюкуронидация Процесс включает транспортеры печеночного захвата OATP1B1 и 3 с последующей катализируемой глюкуронидацией UGT1A1/3

На основании анализов популяционной фармакокинетики, очевидный клиренс летермовир в равновесном состоянии составляет 4,84 л/ч после внутривенного введения в дозе 480 мг реципиентам ТГСК Межиндивидуальная изменчивость клиренса оценивается в 24,6%

Вывод

После перорального приема радиоактивно меченного летермовира в фекалиях было обнаружено 93,3% радиоактивности Большая часть летермовира выводилась с желчью в неизмененном виде и незначительное количество (6% дозы) – в виде метаболита ацилглюкуронида с фекалиями Ацилглюкуронид неустойчив в фекалиях Выведение летермовира с мочой было незначительным (

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Нарушение функции печени

Значение AUC несвязанного летермовира было примерно на 81% и в 4 раза выше у пациентов с умеренным (класс B по шкале Чайлда – Пью, бал 7–9) и тяжелым (класс С по шкале Чайлда – Пью, бал 10–15) нарушением функции печени соответственно по сравнению с таким показателем у здоровых лиц Изменения экспозиции летермовира у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести не являются клинически значимыми

У пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести в сочетании с умеренной или тяжелой формой нарушения функции почек ожидается выраженное увеличение экспозиции несвязанного летермовира (см Способ применения и дозы)

Нарушение функции почек

Значение AUC несвязанного летермовира было примерно на 115 и 81% выше у пациентов с умеренным (рассчитана скорость клубочковой фильтрации – от 31,0 до 56,8 мл/мин/1,73 м ² ) и тяжелым (рассчитана скорость клубочковой фильтрации – от 11,9 до 28,1 мл/мин/1,73 м ² ) нарушением функции почек соответственно по сравнению с таким показателем у здоровых лиц Изменения экспозиции летермовир вследствие умеренной или тяжелой формы нарушения функции почек не считаются клинически значимыми Показатели пациентов с конечной стадией заболевания почек (КСЗН) не изучались

Масса тела

На основании анализов популяционной фармакокинетики значение AUC летермовира на 18,7% ниже у пациентов с массой тела 80–100 кг по сравнению с таковым у пациентов с массой тела 67 кг Эта разница не имеет клинического значения

Роса

На основании анализов популяционной фармакокинетики, значение AUC летермовира на 33,2% выше у представителей монголоидной расы по сравнению с таковой у представителей европеоидной расы Это изменение не имеет клинического значения

Пол

На основании анализов популяционной фармакокинетики, не наблюдается разницы в фармакокинетике летермовира у женщин и мужчин

Пациенты пожилого возраста

На основании анализов популяционной фармакокинетики отсутствует влияние возраста пациента на фармакокинетику летермовир Коррекция дозы в зависимости от возраста пациента не требуется

Показания

Превимис предназначен для профилактики реактивации цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции и заболевания ЦМВ у взрослых ЦМВ-серопозитивных реципиентов [R+] алогенного трансплантата гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

Следует учитывать официальные указания по надлежащему использованию противовирусных средств

Противопоказания

· Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав»

· одновременное применение с пимозидом (см разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

· одновременное применение с алкалоидами спорыньи (см разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

· Одновременное применение с препаратами зверобоя (Hypericum perforatum ) (см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

· Когда летермовир применяется в комбинации с циклоспорином

Одновременное применение дабигатрана, аторвастатина, симвастатина, розувастатина или питавастатина противопоказано (см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Общая информация о разнице в экспозиции между разными схемами лечения летермовиром

Оцененная экспозиция летермовира в плазме крови различается в зависимости от схемы лечения (см таблицу 2) Следовательно, клинические последствия взаимодействия с другими препаратами для летермовира будут зависеть от того, какая схема лечения летермовир применяется и сочетается ли летермовир с циклоспорином

Комбинация циклоспорина и летермовира может привести к более выраженному или дополнительному воздействию на сопутствующие лекарственные средства по сравнению с применением только летермовира (см таблицу 3)

Влияние других лекарственных средств на летермовир

Пути выведения летермовира in vivo – экскреция с желчью и глюкуронидация Относительная важность этих путей неизвестна Оба пути вывода предполагают активный захват в гепатоцитах через посредство печеночных транспортеров поглощения OATP1B1/3 После поглощения глюкуронидации летермовир опосредуется UGT1A1 и 3 Летермовер также подвергается эфлюксу в печень и кишечник, опосредованному P-гликопротеином и белком резистентности рака молочной железы (БРРМЗ) (см раздел «Фармакологические свойства

Индукторы ферментов или транспортеров, метаболизирующих лекарственные средства

Не рекомендуется одновременное применение Превимиса (с циклоспорином или без него) с сильными и умеренными индукторами транспортеров (например, P-гликопротеин) и/или ферментов (например, UGT), поскольку это может привести к субтерапевтической экспозиции летермовира (см таблицу 3)

Примерами сильных индукторов являются рифампицин, фенитоин, карбамазепин, зверобой (Hypericum perforatum ), рифабутин и фенобарбитал

Примерами умеренных индукторов являются тиоридазин, модафинил, ритонавир, лопинавир, эфавиренц и этравирин

Одновременное применение с рифампицином привело к начальному повышению концентрации летермовира в плазме крови (за счет ингибирования OATP1B1/3 и/или P-гликопротеина), что не является клинически значимым, с последующим клинически значимым снижением концентрации летермовира в плазме крови (из-за индукции /UGT) при продолжении одновременного приема рифампицина (см таблицу 3)

Дополнительное влияние других препаратов на летермовир при применении в комбинации с циклоспорином

Ингибиторы OATP1B1 или 3

Одновременное применение препарата Превисис с лекарственными средствами, являющимися ингибиторами транспортеров OATP1B1/3, может привести к увеличению концентрации летермовира в плазме крови Если препарат Превимис назначают одновременно с циклоспорином (мощным ингибитором OATP1B1/3), рекомендованная доза Превимиса составляет 240 мг один раз в сутки (см таблицу 3 и разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства Фармакокинетика») Рекомендуется с осторожностью добавлять другие ингибиторы OATP1B1/3 к лечению летермовиром в сочетании с циклоспорином

Примерами ингибиторов OATP1B1 являются гемфиброзил, эритромицин, кларитромицин и несколько ингибиторов протеазы (атазанавир, симепревир)

Ингибиторы P-гликопротеина/белка резистентности рака молочной железы (БРРМЖ)

Результаты in vitro указывают на то, что летермовир является субстратом P-гликопротеина/БРРМЗ Изменения концентраций летермовир в плазме крови вследствие ингибирования P-гликопротеина/БРРМЗ итраконазолом не были клинически значимыми

Влияние летермовира на другие лекарственные средства

Лекарственные средства, в основном выводимые путем метаболизма или под влиянием активного транспорта

Летермовир является общим индуктором ферментов и транспортеров in vivo Если отдельный фермент или транспортер не ингибируется (см ниже), можно ожидать индукции Следовательно, летермовир может потенциально привести к уменьшению экспозиции в плазме крови и, возможно, снижению эффективности сопутствующих лекарственных средств, преимущественно выводимых с помощью метаболизма или активного транспорта

Выраженность индукционного эффекта зависит от способа введения летермовира и от того, применяется одновременно циклоспорин

Полный индукционный эффект можно ожидать через 10–14 дней лечения летермовиром Время, необходимое для достижения равновесного состояния определенного задействованного лекарственного средства, также влияет на время, необходимое для достижения полного воздействия на плазменные концентрации

In vitro летермовир является ингибитором CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, БРРМЗ, UGT1A1, OATP2B1 и OAT3 при соответствующих концентрациях in vivo Имеются исследования in vivo , изучающие чистое влияние на CYP3A4, P-гликопротеин, OATP1B1/3, дополнительно на CYP2C19 Чистое влияние in vivo на другие перечисленные ферменты и транспортеры неизвестно Подробная информация представлена ниже

Неизвестно, может ли летермовир влиять на экспозицию пиперациллина/тазобактама, амфотерицина В и микафунгина Потенциальное взаимодействие между летермовиром и этими лекарственными средствами не исследовалось Существует теоретический риск уменьшения экспозиции в результате индукции, но выраженность эффекта и, следовательно, клиническая значимость до сих пор неизвестна

Метаболизируемые лекарственные средства CYP3A

Летермовир является умеренным ингибитором CYP3A in vivo Одновременное применение Превисиса с пероральным мидазоламом (субстратом CYP3A) приводит к 2–3-кратному увеличению концентрации мидазолама в плазме крови Одновременное применение препарата Превимис может привести к клинически значимому увеличению одновременно плазменных концентраций субстратов CYP3A (см разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакологические свойства Фармакокинетика»)

Примерами таких лекарственных средств являются определенные иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и амиодарон (см таблицу 3) Пимозид и алкалоиды спорыньи противопоказаны (см раздел «Противопоказания»)

Выраженность ингибирующего эффекта CYP3A зависит от способа применения летермовир и от того, применяется ли одновременно циклоспорин

В зависимости от времени ингибирования и одновременной индукции чистый ингибирующий эффект фермента может быть достигнут не ранее чем через 10–14 дней Время, необходимое для достижения равновесного состояния определенного задействованного лекарственного средства, также влияет на время, необходимое для достижения полного воздействия на плазменные концентрации После лечения нужно 10–14 дней, чтобы ингибирующий эффект исчез Если необходим мониторинг, его рекомендуется проводить первые 2 недели после начала и прекращения применения летермовира (см раздел « Особенности применения»), а также после изменения способа применения летермовира

Лекарственные средства, транспортируемые OATP1B1/3

Летермовир является ингибитором транспортеров OATP1B1/3 Превимис может привести к клинически значимому увеличению плазменной концентрации лекарственных средств, которые применяются одновременно и являются субстратами OATP1B1/3

Примеры таких лекарственных средств ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, фексофенадин, репаглинид и глибурид (см таблицу 3) Сравнивая схему применения летермовира, назначаемого без циклоспорина, эффект более выражен после внутривенного введения, чем перорального приема

Выраженность ингибирования OATP1B1/3 применяемых одновременно лекарственных средств, вероятно, больше тогда, когда препарат Превымис применяется одновременно с циклоспорином (мощным ингибитором OATP1B1/3) Это следует учитывать, когда схема применения летермовира изменяется при лечении субстратом OATP1B1/3

Метаболизированные лекарственные средства CYP2C9 и/или CYP2C19

Одновременное применение Превисис с вориконазолом (субстратом CYP2C19) приводит к значительному снижению концентрации вориконазола в плазме крови, указывая на то, что летермовир является индуктором CYP2C19 Возможно, также индуцируется CYP2C9 Летермовир может уменьшить экспозицию субстратов CYP2C9 и/или CYP2C19, что может привести к субтерапевтическим уровням

Примеры таких лекарственных средств варфарин, вориконазол, диазепам, лансопразол, омепразол, эзомепразол, пантопразол, тилидин, толбутамид (см таблицу 3)

Ожидается, что эффект будет менее выражен при пероральном применении летермовира без циклоспорина, чем при внутривенном применении летермовира с циклоспорином или без него или перорального применения летермовира с циклоспорином Это следует учитывать при изменении схемы применения летермовира во время лечения субстратом CYP2C9 или CYP2C19 См раздел выше также общую информацию об индукции относительно временной динамики взаимодействия

Метаболизируемые лекарственные средства CYP2C8

Летермовер ингибирует CYP2C8 in vitro , но может также индуцировать CYP2C8 на основе своего индукционного потенциала Чистый эффект in vivo неизвестен

Примером лекарственного средства, в основном выводимого с помощью CYP2C8, является репаглинид (см таблицу 3) Одновременное применение репаглинида и летермовира с циклоспорином или без него не рекомендуется

Лекарственные средства, транспортируемые с помощью P-гликопротеина в кишечнике

Летермовир является индуктором кишечного P-гликопротеина Превимис может привести к клинически значимому снижению концентрации в плазме крови сопутствующих лекарственных средств, преимущественно транспортируемых P-гликопротеином в кишечнике, таких как дабигатран и софосбувир

Лекарственные средства, метаболизируемые CYP2B6, UGT1A1 или транспортируемые БРРМЗ или OATP2B1

Летермовир является общим индуктором in vivo , но наблюдалось также ингибирование CYP2B6, UGT1A1, БРРМЗ и OATP2B1 in vitro Чистый эффект in vivo неизвестен Следовательно, плазменные концентрации лекарственных средств, являющихся субстратами этих ферментов или транспортеров, могут увеличиваться или уменьшаться при одновременном применении с летермовиром Может быть рекомендован дополнительный мониторинг; следует ознакомиться с инструкциями по таким лекарственным средствам

Примером лекарственного средства, метаболизирующегося CYP2B6, является бупропион

Примерами лекарственных средств, метаболизирующихся UGT1A1, являются ралтегравир и долутегравир

Примерами лекарственных средств, транспортируемых БРРМЗ, являются розувастатин и сульфасалазин

Примером лекарственного средства, транспортируемого OATP2B1, является целипролол

Лекарственные средства, транспортируемые почечным транспортером OAT3

Данные in vitro указывают, что летермовир является ингибитором OAT3; поэтому летермовир может быть ингибитором OAT3 in vivo Плазменные концентрации лекарственных средств, транспортируемых OAT3, могут быть увеличены

Примерами лекарственных средств, транспортируемых OAT3, являются ципрофлоксацин, тенофовир, имипенем и циластин

Общая информация

Если коррекция дозы сопутствующих лекарственных средств осуществляется по причине лечения Превимисом, их дозы следует повторно откорректировать после завершения лечения Превимисом Также может потребоваться корректировка дозы при изменении способа применения или изменении иммунодепрессанта

В таблице 3 представлен перечень установленных или потенциальных клинически значимых взаимодействий лекарственных средств Описанные взаимодействия лекарственных средств наблюдались в исследованиях, проведенных с применением препарата Превимис, или прогнозируемыми взаимодействиями лекарственных средств, которые могут возникнуть при применении препарата Превимис (см разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакологические свойства Фармакодинамика» и «Фармакологические» свойства Фармакокинетика»)

Если не указано иное, исследование взаимодействий проводили для перорального летермовира без циклоспорина Возможность взаимодействия и клинические последствия могут быть разными в зависимости от того, применяется летермовер перорально или внутривенно, а также от того, применяется одновременно циклоспорин При изменении способа применения или изменении иммунодепрессанта следует просмотреть рекомендацию относительно одновременного применения

Таблица 3 не всеобъемлющая, но содержит примеры клинически значимых взаимодействий (см также общую информацию о взаимодействии с лекарственными средствами выше)

Таблица 3

Взаимодействие и рекомендации по дозировке при применении с другими лекарственными средствами

Сопутствующие лекарственные средства	Воздействие на концентрацию † Средний коэффициент (90% доверительный интервал) для AUC, Cmax (вероятный механизм действия)	Рекомендации по одновременному применению с лекарственным средством
Антибиотики
нафциллин	Взаимодействие не изучалось Ожидается ↓ летермовер (индукция P-гликопротеина/UGT)	Нафциллин может уменьшить концентрацию летермовира в плазме крови Не рекомендуется одновременное применение препарата Превимис и нафциллина
Противогрибковые препараты
флуконазол (400 мг разовая доза) / летермовир (480 мг разовая доза)	↔ флуконазол AUC 1,03 (0,99, 1,08) Cmax 0,95 (0,92, 0,99) ↔ летермовер AUC 1,11 (1,01, 1,23) Cmax 1,06 (0,93, 1,21) Взаимодействие в равновесном состоянии не изучалось Ожидается ↔ флуконазол ↔ летермовер	Коррекция дозы не требуется
итраконазол (200 мг 1 раз ежедневно перорально) / летермовир (480 мг 1 раз ежедневно перорально)	↔ итраконазол AUC 0,76 (0,71, 0,81) Cmax 0,84 (0,76, 0,92) ↔ летермовер AUC 1,33 (1,17, 1,51) Cmax 1,21 (1,05, 1,39)	Коррекция дозы не требуется
внеконазол ‡ (300 мг разовая доза) / летермовир (480 мг/сут)	↔ внеконазол AUC 0,98 (0,82, 1,17) Cmax 1,11 (0,95, 1,29)	Коррекция дозы не требуется
вориконазол ‡ (200 мг дважды в сутки) / летермовир (480 мг в сутки)	↓ вориконазол AUC 0,56 (0,51, 0,62) Cmax 0,61 (0,53, 0,71) (индукция CYP2C9/19)	Если необходимо одновременное применение, терапевтический лекарственный мониторинг для вориконазола рекомендуется первые 2 недели после начала или окончания применения летермовира, а также после изменения способа применения летермовира или изменения иммунодепрессанта
Противотуберкулезные препараты
рифабутин	Взаимодействие не изучалось Ожидается ↓ летермовер (индукция P-гликопротеина/UGT)	Рифабутин может уменьшить концентрацию летермовира в плазме крови Не рекомендуется одновременное применение препарата Превимис и рифабутина
рифампицин
(600 мг разовая доза перорально) / летермовир (480 мг однократная доза перорально)	↔ летермовер AUC 2,03 (1,84, 2,26) Cmax 1,59 (1,46, 1,74) C24 2,01 (1,59, 2,54) (ингибирование OATP1B1/3 и/или P-гликопротеина)
(600 мг разовая доза внутривенно) / летермовир (480 мг разовая доза перорально)	↔ летермовер AUC 1,58 (1,38, 1,81) Cmax 1,37 (1,16, 1,61) C24 0,78 (0,65, 0,93) (ингибирование OATP1B1/3 и/или P-гликопротеина)
(600 мг один раз в сутки перорально) / летермовир (480 мг один раз в сутки перорально)	↓ летермовер AUC 0,81 (0,67, 0,98) Cmax 1,01 (0,79, 1,28) C24 0,14 (0,11, 0,19) (суммарное ингибирование OATP1B1/3 и/или P-гликопротеина и индукция P-гликопротеина/UGT)	Многократная доза рифампицина снижает плазменные концентрации летермовира Не рекомендуется одновременное применение препарата Превимис и рифампицина
(600 мг разовая доза перорально (через 24 часа после рифампицина)) § /летермовир (480 мг один раз в сутки перорально)	↓ летермовер AUC 0,15 (0,13, 0,17) Cmax 0,27 (0,22, 0,31) C24 0,09 (0,06,0,12) (индукция P-гликопротеина/UGT)
Антипсихотические средства
тиоридазин	Взаимодействие не изучалось Ожидается ↓ летермовер (индукция P-гликопротеина/UGT)	Тиоридазин может снижать плазменные концентрации летермовира Не рекомендуется одновременное применение Превымиса и тиоридазина
Антагонист рецепторов эндотелина
бозентан	Взаимодействие не изучалось Ожидается ↓ летермовер (индукция P-гликопротеина/UGT)	Бозентан может уменьшить концентрацию летермовира в плазме крови Не рекомендуется одновременное применение Превимиса и бозентана
Антивирусные препараты
ацикловир ‡ (400 мг разовая доза) / летермовир (480 мг/сут)	↔ ацикловир AUC 1,02 (0,87, 1,2) Cmax 0,82 (0,71, 0,93)	Коррекция дозы не требуется
валацикловир	Взаимодействие не изучалось Ожидается ↔ валацикловир	Коррекция дозы не требуется
Лекарственные растительные препараты
Препараты зверобоя (Hypericum perforatum )	Взаимодействие не изучалось Ожидается ↓ летермовер (индукция P-гликопротеина/UGT)	Зверобой может уменьшить концентрацию летермовира в плазме крови Одновременное применение препарата Превымис и зверобоя противопоказано
Лекарственные препараты против ВИЧ
ефавиренц	Взаимодействие не изучалось Ожидается ↓ летермовер (индукция P-гликопротеина/UGT) ↑ или ↓ эфавиренц (ингибирование или индукция CYP2B6)	Эфавиренц может уменьшать концентрацию летермовира в плазме крови Не рекомендуется одновременное применение препарата Превимис и эфавиренца
этравирин, невирапин, ритонавир, лопинавир	Взаимодействие не изучалось Ожидается ↓ летермовер (индукция P-гликопротеина/UGT)	Эти противовирусные средства могут уменьшить концентрацию летермовира в плазме крови Одновременное применение Превимиса с этими противовирусными препаратами не рекомендуется
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
аторвастатин ‡ (20 мг разовая доза) / летермовир (480 мг/сут)	↑ аторвастатин AUC 3,29 (2,84, 3,82) Cmax 2,17 (1,76, 2,67) (ингибирование CYP3A, OATP1B1/3)	Побочные реакции, связанные с применением статинов, таких как миопатия, следует тщательно контролировать Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сут при одновременном применении препарата Превимис Хотя исследование не проводилось, ожидается, что при одновременном применении Превимиса с циклоспорином повышение концентрации аторвастатина в плазме крови будет больше, чем только при применении Превимиса При одновременном применении Превимиса с циклоспорином аторвастатин противопоказан
симвастатин, питастатин, розувастатин	Взаимодействие не изучалось Ожидается ↑ Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ингибирование CYP3A, OATP1B1/3)	Летермовер может значительно увеличить концентрацию статинов в плазме крови Не рекомендуется одновременное применение только с препаратом Превимис При одновременном применении Превимиса с циклоспорином использование этих статинов противопоказано
флувастатин, правастатин	Взаимодействие не изучалось Ожидается ↑ Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ингибирование OATP1B1/3 и/или БРРМЗ)	Летермовер может увеличить концентрацию статина в плазме крови При одновременном применении Превисима с этими статинами может потребоваться уменьшение дозы статина # Побочные реакции, связанные со статинами, такие как миопатия, следует тщательно контролировать При одновременном применении Превимиса с циклоспорином не рекомендуется применять правастатин, тогда как для флувастатина может потребоваться уменьшение дозы Побочные реакции, связанные со статинами, такие как миопатия, следует тщательно контролировать
Иммунодепрессанты
циклоспорин (50 мг разовая доза) / летермовир (240 мг/сут)	↑ циклоспорин AUC 1,66 (1,51, 1,82) Cmax 1,08 (0,97, 1,19) (ингибирование CYP3A)	Если препарат Превымис назначают одновременно с циклоспорином, дозу Превимиса следует уменьшить до 240 мг один раз в сутки (см раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства Фармакодинамика») Частый мониторинг концентрации циклоспорина в цельной крови следует проводить во время лечения, при изменении способа введения, а также при прекращении применения Превимиса и соответственно корректировать дозу циклоспорина
циклоспорин (200 мг разовая доза) / летермовир (240 мг/сут)	↑ летермовир AUC 2,11 (1,97, 2,26) Cmax 1,48 (1,33, 1,65) (ингибирование OATP1B1/3)
микофенолат мофетил (1 г разовая доза) / летермовир (480 мг/сут)	↔ микофеноловая кислота AUC 1,08 (0,97, 1,20) Cmax 0,96 (0,82, 1,12) ↔ летермовер AUC 1,18 (1,04, 1,32) Cmax 1,11 (0,92, 1,34)	Коррекция дозы не требуется
сиролимус ‡ (2 мг разовая доза) / летермовир (480 мг/сут)	↑ сиролимус AUC 3,40 (3,01, 3,85) Cmax 2,76 (2,48, 3,06) (ингибирование CYP3A) Взаимодействие не изучалось Ожидается ↔ летермовер	Рекомендуется часто контролировать концентрацию сиролимуса в цельной крови во время лечения, при изменении способа введения, а также при прекращении применения Превимиса и соответственно корректировать дозу сиролимуса Частый мониторинг концентрации сиролимуса рекомендуется проводить в начале или при прекращении одновременного применения циклоспорина с лекарственным средством Превимис При одновременном применении Превимиса с циклоспорином следует ознакомиться с инструкцией на сиролимус, чтобы получить конкретные рекомендации по применению сиролимуса с циклоспорином При одновременном применении препарата Превимис с циклоспорином повышение концентраций сиролимуса может быть больше, чем при применении препарата Превимис
такролимус (5 мг разовая доза) / летермовир (480 мг/сут)	↑ такролимус AUC 2,42 (2,04, 2,88) Cmax 1,57 (1,32, 1,86) (ингибирование CYP3A)	Частый мониторинг концентрации такролимуса в цельной крови следует проводить во время лечения, при изменении способа введения, а также при прекращении применения препарата Превимис и соответственно корректировать дозу такролимуса
такролимус (5 мг разовая доза) / летермовир (80 мг дважды в сутки)	↔ летермовер AUC 1,02 (0,97, 1,07) Cmax 0,92 (0,84, 1,00)
Пероральные контрацептивы
этинилэстрадиол (0,03 мг)/левоноргестрел ‡ (0,15 мг) разовая доза/летермовир (480 мг/сут)	↔ этинилэстрадиол AUC 1,42 (1,32, 1,52) Cmax 0,89 (0,83, 0,96) ↔ левоноргестрел AUC 1,36 (1,30, 1,43) Cmax 0,95 (0,86, 1,04)	Коррекция дозы не требуется
Другие пероральные стероидные контрацептивы системного действия	Риск ↓ стероидных контрацептивов	Летермовер может снижать концентрацию других стероидных пероральных контрацептивов в плазме крови, тем самым влияя на их эффективность Для обеспечения адекватного контрацептивного эффекта перорального контрацептива следует выбирать препараты, содержащие этинилэстрадиол и левоноргестрел
Антидиабетические препараты
репаглинид	Взаимодействие не изучалось Ожидается ↑ или ↓ репаглинида (индукция CYP2C8, ингибирование CYP2C8 и OATP1B)	Летермовер может увеличивать или уменьшать плазменные концентрации репаглинида (чистый эффект неизвестен) Одновременное применение не рекомендуется При одновременном применении Превимиса с циклоспорином, как ожидается, концентрация репаглинида в плазме крови увеличится из-за дополнительного ингибирования OATP1B циклоспорином Не рекомендуется одновременное применение #
глибурид	Взаимодействие не изучалось Ожидается ↑ глибурид (ингибирование OATP1B1/3 ингибирование CYP3A, индукция CYP2C9)	Летермовер может повышать плазменные концентрации глибурида Частый мониторинг концентрации глюкозы рекомендуется проводить в первые 2 недели после начала или окончания применения летермовира, а также после изменения способа применения летермовира При одновременном применении Превимиса с циклоспорином ознакомьтесь также с инструкцией на глибурид для получения конкретных рекомендаций по дозировке
Противоэпилептические препараты (см также общую информацию)
карбомазепин, фенобарбитал	Взаимодействие не изучалось Ожидается ↓ летермовер (индукция P-гликопротеина/UGT)	Карбамазепин или фенобарбитал могут снижать плазменные концентрации летермовира Не рекомендуется одновременное применение препарата Превимис и карбамазепина или фенобарбитала
фенитоин	Взаимодействие не изучалось Ожидается ↓ летермовер (индукция P-гликопротеина/UGT) ↓ фенитоин (индукция CYP2C9/19)	Фенитоин может уменьшить концентрацию летермовира в плазме крови Летермовир может снижать плазменные концентрации фенитоина Не рекомендуется одновременное применение препарата Превимис и фенитоина
Антикоагулянты для перорального применения
варфарин	Взаимодействие не изучалось Ожидается ↓ варфарин (индукция CYP2C9)	Летермовир может снизить плазменные концентрации варфарина Следует проводить частый мониторинг международного нормализованного соотношения (INR) при одновременном применении варфарина и препарата Превимис Рекомендуется проводить мониторинг в первые 2 недели после начала или окончания применения летермовира, а также после изменения способа применения летермовир или изменения иммунодепрессанта
добиготран	Взаимодействие не изучалось Ожидается ↓ дабигатран (индукция кишечного P-гликопротеина)	Летермовир может снизить концентрацию в плазме крови и эффективность дабигатрана Следует избегать одновременного применения из-за риска снижения эффективности дабигатрана При одновременном применении Превимиса с циклоспорином дабигатран противопоказан
Седативные препараты
мидазолам (1 мг разовая доза внутривенно) / летермовир (240 мг один раз в сутки перорально) мидазолам (2 мг разовая доза перорально) / летермовир (240 мг 1 раз в сутки перорально)	↑ мидазолом внутривенно AUC 1,47 (1,37, 1,58) Cmax 1,05 (0,94, 1,17) перорально AUC 2,25 (2,04, 2,48) Cmax 1,72 (1,55, 1,92) (ингибирование CYP3A)	При одновременном приеме Превимиса и мидазолама следует проводить тщательный клинический мониторинг угнетения дыхания и/или длительной седации Следует учитывать коррекцию дозы мидазолама Повышение концентрации мидазолама в плазме крови может быть больше при пероральном применении мидазолама с летермовиром в клинической дозе, чем в исследуемой дозе
Опиоидные агонисты
Примеры альфентанил, фентанил	Взаимодействие не изучалось Ожидается ↑ CYP3A метаболизированных опиоидов (ингибирование CYP3A)	При одновременном применении рекомендуется тщательно наблюдать развитие побочных реакций, связанных с этими лекарственными средствами Может потребоваться корректировка дозы опиоидов, метаболизирующихся CYP3A # (см раздел «Особенности применения») Рекомендуется также мониторинг при изменении способа применения При одновременном применении Превимиса с циклоспорином может быть более выраженным увеличение плазменных концентраций опиоидов, метаболизирующихся CYP3A При одновременном применении Превимиса с циклоспорином и альфентанилом или фентанилом следует проводить тщательный клинический мониторинг относительно угнетения дыхания и/или длительной седации Следует ознакомиться с соответствующей информацией в инструкции (см раздел «Особенности применения»)
Антиаритмические препараты
амиодарон	Взаимодействие не изучалось Ожидается ↑ амиодарон (преимущественно ингибирование CYP3A и ингибирование или индукция CYP2C8)	Летермовер может повышать плазменные концентрации амиодарона При одновременном применении рекомендуется тщательный мониторинг побочных реакций, связанных с применением амиодарона Контроль концентрации амиодарона следует проводить регулярно, когда амиодарон назначается одновременно с препаратом Превимис
хинидин	Взаимодействие не изучалось Ожидается ↑ хинидин (ингибирование CYP3A)	Летермовер может повышать плазменные концентрации хинидина При применении препарата Превимис с хинидином следует проводить тщательный клинический мониторинг Следует ознакомиться с соответствующей информацией в инструкции #
Сердечно-сосудистые препараты
дигоксин ‡ (0,5 мг разовая доза) / летермовир (240 мг дважды в сутки)	↔ дигоксин AUC 0,88 (0,80, 0,96) Cmax 0,75 (0,63, 0,89) (индукция CYP2C9)	Коррекция дозы не требуется
Ингибиторы протонной помпы
омепразол	Взаимодействие не изучалось Ожидается ↓ омепразол (индукция CYP2C19) Взаимодействие не изучалось Ожидается ↔ летермовер	Летермовер может снижать плазменные концентрации субстратов CYP2C19 Может потребоваться клинический мониторинг и коррекция дозы
пантопразол	Взаимодействие не изучалось Ожидается ↓ пантопразол (вероятно, через индукцию CYP2C19) Взаимодействие не изучалось Ожидается ↔ летермовер	Летермовер может снижать плазменные концентрации субстратов CYP2C19 Может потребоваться клинический мониторинг и коррекция дозы
Препараты, стимулирующие пробуждение
модафинил	Взаимодействие не изучалось Ожидается ↓ летермовер (индукция P-гликопротеина/UGT)	Модафинил может снижать концентрацию летермовира в плазме крови Не рекомендуется одновременное применение препарата Превимис и модафинила
* Эта таблица не включает все данные † ↓ – уменьшение, ↑ – увеличение, ↔ – отсутствие клинически значимых изменений ‡ Одностороннее исследование взаимодействия, в котором оценивается влияние летермовера на сопутствующее лекарственное средство § Эти данные касаются влияния рифампицина на летермовир через 24 ч после применения последней дозы рифампицина # Ознакомьтесь с соответствующей информацией в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых

Особенности применения

Мониторинг ДНК ЦМВ

Безопасность и эффективность применения летермовира установлена для пациентов с отрицательным результатом теста на ДНК ЦМВ до начала профилактики ДНК ЦМВ контролировали еженедельно до 14 недели после трансплантации, а затем два раза в неделю до 24 недели В случаях клинически значимой ДНК-эмии ЦМВ или заболевания ЦМВ профилактику летермовиром прекращали и проводили стандартную превентивную терапию (PET) или начинали лечение У пациентов, у которых была начата профилактика летермовиром, а впоследствии признан положительным тест ДНК ЦМВ, профилактику можно продолжать, если не было соответствия критериям PET (см раздел «Фармакологические свойства Фармакодинамика»)

Риск возникновения побочных реакций или уменьшения терапевтического эффекта в результате взаимодействия с другими лекарственными средствами

Одновременное применение препарата Превимис и определенных лекарственных средств может привести к известным или потенциально значимым взаимодействиям, а некоторые из них могут привести к

· клинически значимых побочных реакций вследствие увеличения экспозиции сопутствующих лекарственных средств или летермовира;

· значительное снижение концентрации сопутствующего лекарственного средства в плазме крови, что может привести к уменьшению терапевтического эффекта сопутствующего лекарственного средства

См раздел таблицу 3 относительно действий по предупреждению или регулированию известных или потенциально значимых взаимодействий лекарственных средств, включая рекомендации по дозировке (см разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

Взаимодействие с лекарственными средствами

Превимис следует осторожно применять с лекарственными средствами, которые являются субстратами CYP3A с узким терапевтическим диапазоном (например, альфентанил, фентанил и хинидин), поскольку одновременное применение может привести к увеличению концентрации субстратов CYP3A в плазме крови Рекомендуется тщательный мониторинг и/или коррекция дозы одновременно применяемых субстратов CYP3A (см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

Как правило, рекомендуется усиленный мониторинг уровней циклоспорина, такролимуса, сиролимуса в первые 2 недели после начала и окончания применения летермовир (см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), а также после изменения способа применения летермовир

Летермовир является умеренным индуктором ферментов и транспортеров Индукция может привести к снижению плазменных концентраций некоторых метаболизированных и транспортируемых лекарственных средств (см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Поэтому для вориконазола рекомендуется проводить терапевтический мониторинг Следует избегать одновременного применения дабигатрана из-за риска снижения его эффективности

Летермовер может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, транспортируемых OATP1B1/3, таких как статины (см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и таблицу 3)

Вспомогательные вещества

Препремис содержит лактозу моногидрат Пациенты с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, общей недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат Каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, по 240 мг содержит 4 мг лактозы (в виде моногидрата) Это следует учитывать при применении лекарственного средства больными сахарным диабетом

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, т е практически свободно от натрия

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Нет данных о применении летермовера беременным женщинам Исследования на животных показали репродуктивную токсичность

Превимис не рекомендуется применять беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции

Кормление грудью

Неизвестно, выводится ли летермовир с грудным молоком

Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные по животным показывают, что летермовир проникает в грудное молоко

Нельзя исключать риск для новорожденных/младенцев

Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/ воздержании от терапии препаратом Превимис, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины

Фертильность

Воздействие на фертильность самок крыс не наблюдалось Необратимая тестикулярная токсичность и ухудшение фертильности наблюдались у самцов крыс, но не наблюдались у самцов мышей и обезьян

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Препремис может в незначительной степени влиять на способность управлять транспортными средствами и пользоваться другими механизмами У некоторых пациентов во время лечения препаратом Превымис сообщалось об усталости и головокружении, что может повлиять на способность пациента управлять автотранспортом и пользоваться другими механизмами (см раздел «Побочные реакции»)

Способ применения и дозы

Превимис должен назначать врач, имеющий опыт ведения пациентов, получивших аллогенный трансплантат гематопоэтических стволовых клеток

Способ применения и дозы

Препремис также выпускается в форме концентрата для раствора для инфузий (по 240 мг)

Препарат Превымес, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, и концентрат для раствора для инфузий, можно использовать как взаимозаменяемые препараты по выбору врача, корректировки дозы не требуется

Рекомендуемая доза Превисима составляет 480 мг один раз в сутки

Превимис следует начинать после ТГСК Превимис можно начать в день трансплантации и не позднее 28 дней после трансплантации Превимис можно начать до или после приживления трансплантата Профилактика препаратом Превимис должна длиться 100 дней после трансплантации

Безопасность и эффективность применения летермовир более 100 дней в клинических исследованиях не изучались Продолжительная профилактика летермовиром более 100 дней после трансплантации может быть полезна для некоторых пациентов с высоким риском поздней реактивации ЦМВ (см «Фармакологические свойства Фармакодинамика») Применение летермовера для профилактики продолжительностью более 100 дней требует тщательной оценки соотношения польза/риск

Корректировка дозы

Если препарат Превимис применяют одновременно с циклоспорином, дозу Превимиса следует уменьшить до 240 мг один раз в сутки (см разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства Фармакокинетика»)

Если применение циклоспорина начинается после начала лечения Превимисом, следующую дозу Превимиса следует уменьшить до 240 мг один раз в сутки Если применение циклоспорина прекращают после начала лечения Превимисом, следующую дозу Превимиса следует увеличить до 480 мг один раз в сутки Если прием циклоспорина временно прекращают из-за высокого уровня циклоспорина, корректировка дозы препарата Превисис не требуется

Пропущенная доза

Пациенты должны быть проинформированы, что в случае пропуска приема дозы препарата Превымис ее следует принять как можно скорее Если пациент не упомянет о пропущенной дозе до приема следующей дозы, пропущенную дозу принимать не следует, а вернуться к обычному графику применения препарата Не следует удваивать следующую дозу или применять большую дозу, чем назначенная

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Не нужно корректировать дозу препарата Превимис в зависимости от возраста пациента (см разделы «Фармакологические свойства Фармакодинамика» и «Фармакологические свойства Фармакокинетика»)

Нарушение функции печени

Не нужно корректировать дозу препарата Превимис в зависимости от нарушения функции печени от легкой (класс А по шкале Чайлда – Пью) до умеренной (класс В по шкале Чайлда – Пью) степени тяжести Препремис не рекомендуется применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда – Пью) (см раздел «Фармакологические свойства Фармакокинетика»)

Совместное нарушение функции печени и почек

Препремис не рекомендуется применять пациентам с умеренным нарушением функции печени в сочетании с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (см раздел «Фармакологические свойства Фармакокинетика»)

Нарушение функции почек

Не рекомендуется корректировать дозу Превисима для пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек Нет рекомендаций по дозе для пациентов с конечной стадией заболевания почек (КСЗН) и с/без диализа Эффективность и безопасность не продемонстрированы для пациентов с КДЗН

Способ применения и дозы

Для перорального применения

Таблетку следует проглатывать целиком и принимать независимо от приема пищи Таблетку нельзя делить, измельчать или разжевывать

Дети

Безопасность и эффективность применения Превымиса пациентам в возрасте до 18 лет не установлены

Данные отсутствуют (см раздел «Фармакологические свойства Фармакодинамика»)

Передозировка

Нет опыта передозировки препаратом Превымес людей Во время 1 фазы клинических исследований 86 здоровых добровольцев получали препарат Превимис в дозах от 720 мг/сут до 1440 мг/сут в течение 14 дней Профиль побочных реакций был подобен профилю при применении клинической дозы 480 мг/сут Не существует специфического антидота при передозировке препаратом Превимис При передозировке рекомендуется наблюдать за развитием побочных реакций и начать соответствующее симптоматическое лечение

Неизвестно, приведет ли диализ к значительному выведению препарата Превисис из системного кровообращения

Побочные реакции

Краткая характеристика профиля безопасности

Оценка безопасности препарата Превимис основывалась на клиническом исследовании 3 фазы (P001) с участием реципиентов ТГСК, получавших Превимис или плацебо до 14-й недели после трансплантации и за которыми наблюдали по безопасности до 24-й недели после трансплантации (см раздел «Фармакологические свойства» Фармакодинамика»)

Побочные реакции, о которых чаще сообщалось и возникали по крайней мере у 1% пациентов группы препарата Превимис и с большей частотой, чем при применении плацебо тошнота (7,2%), диарея (2,4%) и рвота (1,9%) )

Чаще сообщалось о таких побочных реакциях, которые привели к прекращению применения Превимиса тошнота (1,6%), рвота (0,8%) и боль в животе (0,5%)

Таблица побочных реакций

Нижеследующие побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших препарат Превисис в клинических исследованиях Побочные реакции приведены по классам систем органов и частоте Частота определена следующим образом очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до

Таблица 4

Побочные реакции, возникающие при применении препарата Превымис

Частота	Побочные реакции
Со стороны иммунной системы
нечасто	гиперчувствительность
Со стороны обмена веществ и питания
нечасто	снижение аппетита
Со стороны нервной системы
нечасто	дисгевзия, головная боль
Со стороны органов слуха и лабиринта
нечасто	вертиго
Со стороны пищеварительной системы
часто	тошнота, диарея, рвота
нечасто	абдоминальная боль
Со стороны гепатобилиарной системы
нечасто	повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
нечасто	спазмы в мышцах
Со стороны почек и мочевыделительной системы
нечасто	повышение уровня креатинина крови
Общие нарушения
нечасто	усталость, периферический отек

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Важно отчитываться о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства Это позволяет и дальше контролировать соотношение польза/риск при применении лекарственного средства Квалифицированных работников в области здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях

Срок годности

3 года

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С в оригинальной упаковке для защиты от влаги Хранить в недоступном для детей месте

Упаковка

4 блистера по 7 таблеток в каждом (28 таблеток) в картонной коробке

Категория отпуска

По рецепту

Производитель

Шеринг-Плау Лабо Н В /

Schering-Plough Labo NV

Адрес

Индустриепарк 30, Хейст-оп-ден-Берг, 2220, Бельгия/

Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, 2220, Belgium

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины