МАВЕНКЛАД®

Состав

Действующее вещество: кладрибин;

1 таблетка содержит 10 мг кладрибина;

Другие составляющие: гидроксипропилбетадекс, сорбит (Е 420), магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: белые круглые двояковыпуклые таблетки диаметром 8,5 мм с тиснением «С» с одной стороны и «10» – с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Селективные иммуносупрессанты. Кладрыбин.

Код ATX L04A A40.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Кладрибин является нуклеозидным аналогом дезоксиаденозина. Замещение на атом хлора в пуриновом кольце защищает кладрибин от разложения аденозиндезаминазой, увеличивая время внутриклеточного пребывания пролекарства кладрибина. Дальнейшее фосфорилирование кладрибина с образованием его активной формы в виде трифосфата – 2-хлордезоксиаденозин-трифосфата (Cd-ATP) – особенно эффективно достигается в лимфоцитах благодаря тому, что у них имеются постоянно высокие уровни дезоксицитидинкиназы (DCK) и относительно низкие уровни 5 (5'-NTазы). Высокое соотношение DCK к 5'-NTазе способствует кумуляции Cd-ATP, что делает лимфоциты особенно чувствительными к клеточной смерти. Вследствие более низкого соотношения DCK/5'-NTаза другие клетки, происходящие из спинного мозга, поражаются в меньшей степени, чем лимфоциты. DCK является ферментом, который ограничивает скорость превращения кладрибина в его активную трехфосфатную форму, что приводит к селективному исчерпанию делящихся и не делящихся Т- и В-клеток.

Основной механизм действия Cd-ATP, индуцирующий апоптоз, оказывает непосредственное и опосредованное влияние на синтез ДНК и функцию митохондрий. В делящихся клетках Cd-ATP влияет на синтез ДНК путем ингибирования рибонуклеотид-редуктазы и конкурирует с дезоксиаденозин-трифосфатом за встраивание в ДНК с участием ДНК-полимераз. В находящихся в состоянии покоя клетках кладрибин вызывает одноцепочечный разрыв ДНК, быстрое исчерпание никотинамид-аденин-динуклеотида, расщепление АТФ и клеточную смерть. Существует доказательство, что кладрибин также может вызывать непосредственный, зависимый и независимый от каспазы, апоптоз путем высвобождения цитохрома С и индуцирующего апоптоз фактора в цитозоль клеток, которые не делятся.

Патогенез рассеянного склероза (РС) привлекает комплексный каскад явлений, в которых важную роль играют разные типы иммунных клеток, включая аутореактивные Т- и В-клетки. Механизм терапевтического действия кладрибина при РС еще полностью не изучен, но считается, что его основное влияние на В- и Т-лимфоциты прерывает каскад иммунных явлений, имеющих решающее значение для РС.

Различные уровни экспрессии DCK и 5'-NTазы в подтипах иммунных клеток могут объяснять разницу в чувствительности иммунных клеток к кладрибину. Благодаря этим уровням экспрессии клетки врожденной иммунной системы менее поражаются, чем клетки приобретенной иммунной системы.

Фармакодинамические эффекты

Было показано, что кладрибин оказывает длительный эффект, в основном влияя на лимфоциты и аутоиммунные процессы, вовлеченные в патофизиологию РС.

В исследованиях наибольшая доля пациентов с лимфопенией 3 или 4 степени (от

Данные, полученные в клинических исследованиях для предложенной кумулятивной дозы 3,5 мг/кг массы тела, указывают на постепенное улучшение медианного количества лимфоцитов до нормального диапазона на 84 неделе после приема первой дозы кладрибина (примерно через 30 недель после приема последней дозы). . Количество лимфоцитов более чем у 75% пациентов возвращалось к нормальному диапазону до 144-й недели после приема первой дозы кладрибина (приблизительно через 90 недель после приема последней дозы кладрибина).

Лечение пероральным препаратом кладрибина приводит к быстрому уменьшению в кровотоке CD4+ и CD8+ Т-клеток. Для CD8+ T-клеток происходит менее выраженное уменьшение и скорее восстановление, чем для CD4+ T-клеток, что приводит к временному уменьшению соотношения CD4 к CD8. Кладрибин уменьшает количество CD19+ B-клеток и клеток природных киллеров CD16+/CD56+, количество которых также быстрее восстанавливается, чем количество CD4+ T-клеток.

Клиническая эффективность и безопасность

РС с рецидивирующе-ремитирующим течением

Эффективность и безопасность кладрибина при пероральном применении оценивались в рандомизированном двойно-слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (CLARITY) с участием 1326 пациентов с рецидивирующим ремитирующим течением РС. Целью исследования была оценка эффективности кладрибина по сравнению с плацебо в уменьшении перечисленной на год частоты рецидивов (ARR) (первичная конечная точка), замедлении прогрессирования инвалидизации и уменьшении активных поражений по данным МРТ.

Пациенты принимали либо плацебо (n = 437), либо кумулятивную дозу кладрибина 3,5 мг/кг (n = 433) или 5,25 мг/кг массы тела (n = 456) в течение 96-недельного (2-летнего) периода исследований, состоявший из 2 лечебных курсов. Пациентов рандомизированным способом распределяли для приема кумулятивной дозы 3,5 мг/кг в течение первого курса лечения на неделях 1 и 5 первого года и второго курса лечения на неделях 1 и 5 второго года. Пациентов рандомизированным способом распределяли для приема кумулятивной дозы 5,25 мг/кг в течение дополнительного периода лечения на неделях 9 и 13 первого года. Большинство пациентов в группе плацебо (87,0%) и группах лечения кладрибином в дозах 3,5 мг/кг (91,9%) и 5,25 мг/кг (89,0%) завершили полный 96-недельный период исследования.

Пациенты должны были иметь не менее 1 рецидива в предыдущие 12 месяцев. В общей исследуемой популяции медианный возраст пациентов составлял 39 лет (диапазон от 18 до 65 лет), а соотношение женщин к мужчинам – примерно 2:1. Средняя продолжительность заболевания РС перед включением в исследование составляла 8,7 года, а медианный индекс базовой неврологической. инвалидизации, установленный во всех группах лечения по расширенной шкале оценки степени инвалидизации Куртцке (EDSS), составлял 3,0 (диапазон от 0 до 6,0). Более двух третей пациентов до исследования не принимали препаратов, модифицирующих течение РС. Остальные пациенты ранее лечились интерфероном бета-1а, интерфероном бета-1b, глатирамера ацетатом или натализумабом.

У пациентов с рецидивирующе-ремитирующим течением РС, принимавших кладрибин в дозе 3,5 мг/кг, наблюдалось статистически значимое улучшение по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, относительно перечисленной на год частоты рецидивов, доли пациентов без рецидивов в течение 96 недель, доли пациентов без устойчивой инвалидизации в течение 96 недель и времени до 3-месячного прогрессирования EDSS (см. таблицу 1).

Таблица 1 Клинические результаты исследования CLARITY (96 недель)
Параметр	Плацебо (n=437)	Кумулятивная доза кладрибина
		3,5 мг/кг (n=433)	5,25 мг/кг (n=456)
Перечисленная в год частота рецидивов (95% ДИ)	0,33 (0,29; 0,38)	0,14 (0,12; 0,17) p*	0,15 (0,12; 0,17) p*
- относительное уменьшение (кладрибин по сравнению с плацебо)	57,6 %	54,5 %
Доля пациентов без рецидивов в течение 96 недель	60,9%	79,7 %	78,9 %
Время до 3-месячного прогрессирования EDSS, 10-й процентиль (месяцев)	10,8	13,6	13,6
- соотношение риска (95% ДИ)	0,67 (0,48; 0,93) p = 0,018*	0,69 (0,49; 0,96) p = 0,026*
ДИ – доверительный интервал * По сравнению с плацебо

Результаты лечения кладрибином в дозе 3,5 мг/кг превосходили плацебо относительно количества и относительного уменьшения T1 Gd+ поражений, активных T2 поражений и комбинированных неспецифических поражений на томограмме мозга в течение полных 96 недель исследования. Пациенты, принимавшие кладрибин по сравнению с группой плацебо, имели относительное уменьшение на 86% среднего количества поражений T1 Gd+ (откорректированное среднее количество для группы кладрибина 3,5 мг/кг и группы плацебо составило 0,12 и 0,91 соответственно), относительное уменьшение на 73% среднего количества активных T2 поражений (откорректированное среднее количество для группы кладрибина 3,5 мг/кг и группы плацебо составило 0,38 и 1,43 соответственно) и относительное уменьшение на 74% среднего количества комбинированных неспецифических поражений в пересчете на томограмму пациента (откорректированное среднее количество группы кладрибина 3,5 мг/кг и группы плацебо составляло 0,43 и 1,72 соответственно) (p

Ретроспективный анализ времени до 6-месячного подтвержденного прогрессирования EDSS выявил уменьшение на 47% риска прогрессирования инвалидизации в группе, принимавшей кладрибин в дозе 3,5 мг/кг, по сравнению с группой плацебо (коэффициент риска 0,53; 95% ДИ [0, 36;0,79], p

Как показано в таблице 1, высшие кумулятивные дозы не предоставляли никаких клинически значимых преимуществ, но были связаны с большей частотой лимфопении степени ≥ 3 (44,9% в группе 5,25 мг/кг по сравнению с 25,6% в группе 3 ,5 мг/кг).

Пациенты, завершившие участие в исследовании CLARITY, могли быть включены в исследование CLARITY Extension, первоначальной целью которого была оценка безопасности. В этом расширенном исследовании 806 пациентов принимали либо плацебо, либо кумулятивную дозу кладрибина 3,5 мг/кг (по режиму, подобному применяемому в CLARITY) в течение периода 96 недель.

Эффективность действия препарата по снижению частоты рецидивов и замедлению прогрессирования инвалидизации у пациентов, принимавших дозу 3,5 мг/кг в течение 2 лет, поддерживалась в годы 3 и 4.

Эффективность лечения пациентов с высокой активностью заболевания

Ретроспективно был проведен анализ эффективности в подгруппах пациентов с высокой активностью заболевания, принимавших перорально кладрибин в рекомендуемой кумулятивной дозе 3,5 мг/кг. Эти подгруппы включали:

· пациентов с 1 рецидивом в течение предыдущего года и по меньшей мере 1 поражением T1 Gd+ или 9 или более поражениями T2 во время терапии другими препаратами, модифицирующими течение заболевания,

· пациентов с 2 или более рецидивами в течение предыдущего года независимо от того, находились они на терапии препаратами, модифицирующими течение заболевания или нет.

Анализ данных, полученных в исследовании CLARITY, показал подобное влияние лечения на частоту рецидивов, причем перечисленная на год частота рецидивов находилась в диапазоне от 0,16 до 0,18 в группах кладрибина и от 0,47 до 0,50 в группе плацебо (p

Рецидивирующий РС с вторично прогрессирующим течением

Дополнительное исследование приема кладрибина дополнительно к бета-интерферону по сравнению с приемом плацебо и бета-интерферона также включало ограниченное количество пациентов с вторично-прогрессирующим течением РС (26 пациентов). У этих пациентов лечение кладрибином в дозе 3,5 мг/кг привело к уменьшению перечисленной в год частоты рецидивов по сравнению с таковой при применении плацебо (0,03 по сравнению с 0,30; соотношение риска: 0,11; p

Пациенты с вторично прогрессирующим течением РС были исключены из исследования CLARITY. Однако ретроспективный анализ смешанных групп пациентов по исследованиям CLARITY и ONWARD, которых определяли по базовому индексу EDSS ≥ 3,5 как индикатору РС с вторично прогрессирующим течением, показал подобное уменьшение перечисленной на год частоты рецидивов по сравнению с пациентами с индексом EDSS менее 3.

Фармакокинетика

Кладрибин относится к пролекарствам и должен фосфорилироваться внутри клетки для того, чтобы приобрести биологическую активность. Фармакокинетика кладрибина исследовалась после перорального и внутривенного введения пациентам с РС и пациентам со злокачественными новообразованиями, а также на системах in vitro .

Абсорбция

После приема внутрь кладрибин быстро абсорбируется. Прием 10 мг кладрибина приводит к среднему Cmax кладрибина в диапазоне от 22 до 29 нг/мл и соответствующему среднему значению AUC в диапазоне от 80 до 101 нг×ч/мл.

При пероральном приеме кладрибина натощак медианное значение Tmax составляло 0,5 часа (диапазон от 0,5 до 1,5 часа). При приеме жирной пищи абсорбция кладрибина происходила с задержкой (медианное значение Tmax 1,5 часа, диапазон от 1 до 3 часов) и Cmax уменьшалось на 29%, тогда как значение AUC оставалось неизменным. Биодоступность пероральной дозы 10 мг кладрибина составила примерно 40%.

Распределение

Кладрибин имеет большой объем распределения, что указывает на его экстенсивное распределение в ткани и внутриклеточное поглощение. В исследованиях было обнаружено, что средний объем распределения кладрибина находится в диапазоне от 480 до 490 л. Связывание с белками плазмы крови составляет 20% и не зависит от концентрации кладрибина в плазме крови.

Распределение кладрибина через биологические мембраны осуществляется разными транспортными белками, включая ENT1, CNT3 и BCRP.

В исследованиях in vitro было показано, что эфлюкс кладрибина лишь минимально связан с P-gp, поэтому клинически значимые взаимодействия с ингибиторами P-gp не ожидаются.

Исследования in vitro показали незначительное попадание кладрибина в гепатоциты человека, опосредованное транспортерами.

Кладрибин имеет потенциал проникать через гематоэнцефалический барьер. Небольшое исследование с участием пациентов, страдающих раком, показало, что соотношение его концентраций в спинномозговой жидкости/плазме составляет примерно 0,25.

Кладрибин и/или его фосфорилированные метаболиты значительно кумулируются и удерживаются лимфоцитами человека. В условиях in vitro было обнаружено, что соотношение внутри- и внешнеклеточной кумуляции составляет примерно от 30 до 40 уже через 1 час после начала экспозиции.

Биотрансформация

Метаболизм кладрибина изучался у пациентов с РС после приема одной таблетки по 10 мг и однократного введения дозы 3 мг. После как перорального, так и внутривенного введения основным компонентом, обнаруженным в плазме крови и моче, было исходное соединение кладрибина. Содержание его метаболита 2-хлораденина как в плазме крови, так и в моче было несущественным. В плазме крови и моче можно найти только следы других метаболитов кладрибина.

В печеночных системах in vitro наблюдался незначительный метаболизм кладрибина (не менее 90% составлял неизмененный кладрибин).

Кладрибин не является значимым субстратом для ферментов цитохрома Р450 и не имеет значительного потенциала как ингибитор CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. Не ожидается, что ингибирование этих ферментов или генетический полиморфизм (например, CYP2D6, CYP2C9 или CYP2C19) приведет к клинически значимому влиянию на фармакокинетику или экспозицию кладрибина. Кладрибин не оказывает клинически значимого индуктивного влияния на ферменты CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4.

После попадания в клетки-мишени кладрибин фосфорилируется с участием DCK (а также с участием дезоксигуанозин-киназы в митохондриях) в кладрибин монофосфат (Cd-AMP), а затем - в кладрибин дифосфат (Cd-ADP) и кладрибин. Дефосфорилирование и дезактивация Cd-AMP катализируется цитоплазматической 5'-NTазой. В исследовании внутриклеточной фармакокинетики Cd-AMP и Cd-ATP при участии пациентов с хронической миелогенной лейкемией уровни Cd-ATP составляли примерно половину уровней Cd-AMP.

Внутриклеточный период полувыведения составлял 15 часов для Cd-AMP и 10 часов для Cd-ATP.

Вывод

На основании объединенных популяционных фармакокинетических данных, собранных в различных исследованиях, медиа значение выведения составляли 22,2 л/час для почечного клиренса и 23,4 л/час для непочечного клиренса. Почечный клиренс превышал скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активную почечную канальцевую секрецию кладрибина.

Непочечная часть выведения кладрибина (приблизительно 50%) включает незначительный печеночный метаболизм и экстенсивное внутриклеточное распределение и захват активного производного кладрибина (Cd‑ATP) целевым внутриклеточным компартментом (т. е. лимфоцитами) с последующим выведением внутриклеточного с клеток.

По оценке конечный период полувыведения у типичного пациента популяции, для которой проводилась оценка фармакокинетических параметров, составляет примерно 1 сутки. Однако это не приводит к какой-либо кумуляции лекарственного средства после ежедневного приема дозы, поскольку этот период полувыведения касается только небольшой доли AUC.

Зависимость от дозы и времени

После приема внутрь кладрибина в дозах от 3 до 20 мг, Cmax и AUC возрастали в зависимости от дозы, что позволяет предположить, что для пероральных доз до 20 мг на абсорбцию не влияют процессы, ограничивающие ее скорость или емкость.

После приема повторных доз значительной кумуляции кладрибина в плазме крови не наблюдалось. Нет указаний на то, что после повторного приема фармакокинетика кладрибина может изменяться в зависимости от времени.

Отдельные группы пациентов

Оценка фармакокинетики кладрибина у пациентов с РС пожилого или детского возраста не проводилась, как и у пациентов с поражением функции почек или печени.

Популяционный анализ кинетики не показал никакого влияния возраста (диапазон от 18 до 65 лет) или пола пациента на фармакокинетику кладрибина.

Поражение почечной функции

Показано, что почечный клиренс кладрибина зависит от клиренса креатинина. На основании анализа популяционной фармакокинетики, который включал данные пациентов с нормальной почечной функцией и легким поражением почек, ожидается, что общий клиренс кладрибина у пациентов с легким поражением почек (CLCR = 60 мл/мин) будет умеренно уменьшаться, что приведет к росту экспозиции. %.

Поражение печеночной функции

Роль печеночной функции в выведении кладрибина считается незначительной.

Фармакокинетические взаимодействия

Исследование лекарственных взаимодействий у пациентов с РС показало, что биодоступность 10 мг кладрибина при пероральном приеме не изменяется при одновременном применении с пантопразолом.

Показания

^{Мавенклад}Показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза (РС) с высокой активностью заболевания, установленной на основании клинических или визуализирующих обследований.

Противопоказания

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательным веществам препарата;

- инфекции с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ);

- активные хронические инфекции (туберкулез или гепатит);

- начало лечения кладрибином пациентов с ослабленным иммунитетом, включая пациентов, принимающих иммуносупрессирующую или миелосупрессирующую терапию;

- активные злокачественные новообразования;

- умеренное или тяжелое поражение почек (клиренс креатинина

- период беременности и кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

^{Мавенклад}Содержит гидроксипропилбетадекс, который может образовывать комплексы с другими лекарственными средствами, что потенциально будет приводить к росту биодоступности таких препаратов (особенно лекарственных средств с низкой растворимостью). Поэтому в течение ограниченного количества дней приема кладрибина рекомендуется принимать любые пероральные лекарственные средства по меньшей мере с 3-часовым интервалом до или после приема ^{Мавенклада} .

Иммуносупрессирующие лекарственные средства

Пациентам с ослабленным иммунитетом, включая пациентов, проходящих иммуносупрессирующую или миелосупрессирующую терапию, например, метотрексатом, циклофосфамидом, циклоспорином или азатиоприном, или тем, кто постоянно применяет кортикостероиды, противопоказано начинать лечение кладрибином.

Во время лечения кладрибином можно назначать интенсивную краткосрочную терапию системными кортикостероидами.

Другие лекарственные средства, модифицирующие течение заболевания

Применение ^{Мавенклада} с интерфероном бета приводит к росту риска лимфопении. Безопасность и эффективность применения ^{Мавенклада} в комбинации с другими лекарственными средствами, модифицирующими течение РС, не были установлены, и поэтому такое одновременное лечение не рекомендуется.

Гематотоксические лекарственные средства

Поскольку кладрибин индуцирует уменьшение количества лимфоцитов, может ожидаться развитие дополнительных побочных гематологических реакций при приеме кладрибина перед или одновременно с другими веществами, влияющими на гематологический профиль (такими как карбамазепин). В этих случаях рекомендуется тщательный контроль гематологических параметров.

Живые или живые аттенуированные вакцины

Лечение ^{Мавенкладом} не следует начинать в пределах 4-6 недель после вакцинации живыми или живыми аттенуированными вакцинами из-за риска острого инфицирования вакциной. Во время и после лечения кладрибином следует избегать вакцинации живыми или живыми аттенуированными вакцинами, пока количество лимфоцитов у пациента не вернется в пределы нормы.

Сильные ингибиторы транспортеров ENT1, CNT3 и BCRP

На уровне абсорбции кладрибина единственным вероятным источником взаимодействий, имеющим клиническое значение, является белок резистентности к раку молочной железы (BCRP или ABCG2). Ингибирование BCRP в желудочно-кишечном тракте может повышать пероральную биодоступность и системное действие кладрибина. Известные ингибиторы BCRP, которые могут in vivo изменять фармакокинетику субстратов BCRP на 20% , включают эльтромбопаг.

Исследования in vitro показывают, что кладрибин является субстратом равновесного нуклеозидного (ENT1) и концентрирующего нуклеозидного (CNT3) транспортных белков. Соответственно, биодоступность, внутриклеточное распределение и почечный вывод кладрибина теоретически могут влиять на сильные ингибиторы транспортеров ENT1, CNT3 и BCRP, такие как дилазеп, нифедипин, нимодипин, цилостазол, сулиндак и резерпин. Однако итоговое влияние, выражающееся в изменении потенциального действия кладрибина, трудно предсказать.

Хотя клиническое значение таких взаимодействий неизвестно, во время 4- или 5-дневного лечения кладрибином рекомендуется избегать одновременного приема сильных ингибиторов ENT1, CNT3 и BCRP. Если это невозможно, следует рассмотреть подбор альтернативных лекарственных средств для одновременного применения, не имеющих или обладающих минимальными ингибирующими свойствами в отношении транспортеров ENT1, CNT3 и BCRP. Если это невозможно, рекомендуется уменьшить дозу содержащих такие соединения лекарственных средств до минимальной обязательной дозы, разделить прием препаратов во времени и тщательно контролировать состояние пациента.

Сильные индукторы транспортеров BCRP и P-gp

Влияние сильных индукторов эфлюксных транспортеров BCRP и P-гликопротеина (P-gp) на биодоступность и распределение кладрибина в специальных исследованиях не изучалось. При одновременном приеме сильных индукторов транспортеров BCRP (например кортикостероидов) или P-gp (например рифампицина, продирявленного зверобоя) следует учитывать возможное ослабление действия кладрибина.

Гормональные контрацептивы

На сегодняшний день неизвестно, может ли кладрибин уменьшать эффективность гормональных контрацептивов системного действия. Поэтому женщины, применяющие гормональные контрацептивы системного действия, должны добавлять барьерные средства контрацепции во время лечения кладрибином и в течение не менее 4 недель после приема последней дозы в каждый год лечения (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особенности применения

Гематологический мониторинг

Механизм действия кладрибина тесно связан с уменьшением количества лимфоцитов. Воздействие на количество лимфоцитов является дозозависимым. В клинических исследованиях также наблюдалось уменьшение количества нейтрофилов, эритроцитов, гематокрита, гемоглобина и количества тромбоцитов по сравнению с базовыми значениями, хотя эти параметры обычно оставались в пределах нормы.

При приеме кладрибина перед или одновременно с другими веществами, влияющими на гематологический профиль, можно ожидать развития дополнительных побочных реакций.

Количество лимфоцитов необходимо определять:

· перед началом приема ^{Мавенклада} в год 1,

· перед началом приема ^{Мавенклада} в год 2,

· через 2 и 6 месяцев после начала лечения в каждом году лечения; если количество лимфоцитов ниже 500 клеток/мм³, этот параметр следует активно контролировать, пока значение не увеличится снова.

Относительно принятия решения по лечению на основании количества лимфоцитов см. См. раздел «Способ применения и дозы» и подраздел «Инфекции» ниже.

Инфекции

Кладрибин может ослаблять иммунную защиту организма, тем самым увеличивая вероятность инфекции. Инфекция ВИЧ, активный туберкулез и активный гепатит должны быть исключены до начала лечения кладрибином (см. «Противопоказания»).

При лечении могут активироваться латентные инфекции, включая туберкулез или гепатит. Поэтому перед началом терапии в год 1 и 2 необходимо провести проверку наличия латентных инфекций, в частности туберкулеза и гепатитов В и С. Начало лечения ^{Мавенкладом} необходимо отложить до адекватного излечения инфекций.

У пациентов с острыми инфекциями также следует учесть возможность отсрочки начала лечения кладрибином, пока инфекции не будут полностью контролируемыми.

Особое внимание рекомендуется уделять пациентам, у которых нет истории контакта с вирусом ветряной оспы. Перед терапией кладрибином рекомендуется провести вакцинацию пациентов с отсутствующими антителами к ветряной оспе. В таком случае начало лечения ^{Мавенкладом} следует отложить на 4-6 недель, чтобы достичь полного эффекта от вакцинации.

У пациентов, принимавших кладрибин, возрастала частота случаев опоясывающего герпеса. Если количество лимфоцитов падает ниже 200 клеток/мм³, во время лимфопении 4 степени следует учесть проведение противогерпесной профилактики в соответствии с местными стандартными протоколами.

У пациентов с количеством лимфоцитов ниже 500 клеток/мм³ следует проводить активный мониторинг признаков и симптомов, позволяющих предположить наличие инфекции, в частности опоясывающего герпеса. Если такие признаки и симптомы наблюдаются, следует приступить к лечению инфекции по клиническим показаниям. Можно рассмотреть целесообразность прерывания или отсрочки лечения ^{Мавенкладом} до надлежащего излечения инфекции.

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) при применении парентеральных препаратов кладрибина у пациентов, лечивших волосатоклеточный лейкоз по разным схемам лечения.

В базе данных клинических исследований применение кладрибина при РС (1976 пациентов, 8650 пациенто-лет) сообщения о ПМЛ отсутствуют. Однако перед началом лечения ^{Мавенкладом} (обычно в пределах 3 месяцев) следует провести базовое МРТ-исследование.

Злокачественные новообразования

В клинических исследованиях случаи злокачественных новообразований наблюдались чаще у пациентов, принимавших кладрибин, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо.

^{Мавенклад}Противопоказан пациентам с РС, имеющим активные злокачественные новообразования (см. раздел «Противопоказания»). У пациентов с предварительными злокачественными новообразованиями перед началом лечения следует провести индивидуальную оценку преимуществ и рисков применения ^{Мавенклада} . Пациентам, принимающим ^{Мавенклад} , следует посоветовать выполнять стандартные рекомендации по обследованию раком.

Функция печени

Нечасто сообщалось о случаях поражения печени, включая серьезные случаи, у пациентов, лечившихся препаратом ^{Мавенклад} .

Перед назначением препарата ^{Мавенклад} следует принимать во внимание полный анамнез пациента, учитывая предыдущие эпизоды поражения печени другими препаратами или печеночные расстройства. До начала лечения в год 1 и 2 следует определять уровни аминотрансферазы, щелочной фосфатазы и общего билирубина в сыворотке крови пациента. Во время лечения следует проводить мониторинг печеночных ферментов и билирубина на основании клинических признаков и симптомов.

Если у пациента развиваются клинические признаки, рост уровня печеночных ферментов невыясненного происхождения или симптомы, позволяющие предположить дисфункцию печени (например тошнота, рвота, абдоминальная боль, слабость, анорексия невыясненного происхождения или желтуха и/или потемнение мочи). безотлагательно определить уровни сывороточных трансаминаз и общего билирубина. В случае необходимости лечение препаратом ^{Мавенклад} следует прервать или прекратить.

Контрацепция

Перед началом лечения в год 1 и 2 женщин репродуктивного возраста и мужчин, которые могут стать родителями, следует проинформировать о потенциальном серьезном риске для плода и необходимости принятия эффективных мер по контрацепции.

Женщины репродуктивного возраста должны предотвращать наступление беременности, применяя эффективные средства контрацепции при лечении кладрибином и по меньшей мере в течение 6 месяцев после приема последней дозы.

Пациенты-мужчины должны принимать меры по предотвращению беременности своей партнерши во время лечения кладрибином и по меньшей мере в течение 6 месяцев после приема последней дозы.

Переливание крови

Для пациентов, нуждающихся в переливании крови, рекомендуется проводить лучевую обработку клеточных компонентов крови перед введением для предотвращения связанных с переливанием заболеваний «трансплантат против хозяина». Рекомендуется проконсультироваться с врачом-гематологом.

Переход на и по лечению кладрибином

Перед началом применения ^{Мавенклада} для пациентов, ранее принимавших иммуномодулирующие или иммуносупрессирующие лекарственные средства, следует учесть механизм действия и длительность эффекта этих препаратов. Потенциальное дополнительное влияние на иммунную систему также следует учитывать, если такие лекарственные средства применяются после лечения ^{Мавенкладом} .

При переходе из другого лекарственного средства для лечения PC рекомендуется провести базовое МРТ-сканирование (см. подраздел «Инфекции» выше).

Поражение печени

Хотя важность печеночной функции для выведения кладрибина считается незначительной, из-за отсутствия данных применения ^{Мавенклада} не рекомендуется пациентам с умеренным или тяжелым поражением печени (индекс Чайлда-Пью > 6).

Непереносимость фруктозы

^{Мавенклад}Содержит сорбит. Пациентам с наследственными проблемами с переносимостью фруктозы не следует принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Контрацепция у мужчин и женщин

Перед началом лечения в год 1 и 2 женщин репродуктивного возраста и мужчин, которые могут стать родителями, следует проинформировать о потенциальном серьезном риске для плода и необходимости принятия эффективных мер по контрацепции.

У женщин репродуктивного возраста перед началом лечения ^{Мавенкладом} в годы 1 и 2 следует исключить беременность, а наступление беременности следует предотвращать, применяя эффективные средства контрацепции во время лечения кладрибином и в течение не менее 6 месяцев после приема последней дозы. Женщины, применяющие гормональные контрацептивы системного действия, должны добавлять барьерные средства контрацепции во время лечения кладрибином и не менее 4 недель после приема последней дозы в каждый год лечения. Женщины, которые забеременели во время лечения ^{Мавенкладом} , должны прекратить терапию.

Поскольку кладрибин оказывает влияние на синтез ДНК, следует ожидать его негативного влияния на гаметогенез человека. Поэтому пациенты-мужчины должны принимать меры, чтобы предотвратить наступление беременности у своей партнерши во время лечения кладрибином и в течение не менее 6 месяцев после приема последней дозы.

Беременность

Учитывая опыт применения других веществ, ингибирующих синтез ДНК у человека, кладрибин может вызывать врожденные пороки развития плода при приеме в период беременности. В исследованиях на животных была показана репродуктивная токсичность кладрибина.

^{Мавенклад}Противопоказан беременным женщинам (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли кладрибин в грудное молоко человека. Из-за потенциальных серьезных побочных реакций у грудных детей кормление грудью противопоказано во время лечения ^{Мавенкладом} и в течение 1 недели после приема последней дозы (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

У мышей не наблюдалось влияние кладрибина на фертильность или репродуктивную функцию потомства, однако у мышей и обезьян наблюдалось влияние на тестикулярную функцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

^{Мавенклад}Не влияет или почти не влияет на способность пациентов управлять автомобилем и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение ^{Мавенкладом} должно начинаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения РС.

Дозы

Рекомендуемая кумулятивная доза ^{Мавенклада} составляет 3,5 мг/кг массы тела в течение 2 лет и назначается в виде 1 курса лечения дозой 1,75 мг/кг ежегодно. Каждый курс лечения состоит из 2 недель лечения, одна – в начале первого месяца, а другая – в начале второго месяца соответствующего года лечения. При наличии медицинских оснований (например для восстановления количества лимфоцитов) курс лечения в год 2 может быть отложен на срок до 6 месяцев. Каждая лечебная неделя состоит из 4 или 5 дней, в которые пациент принимает 10 или 20 мг (одну или две таблетки) в виде разовой суточной дозы, в зависимости от массы тела. Дальнейшая подробная информация приведена в таблицах 2 и 3.

После завершения 2 курсов лечения дальнейшего лечения кладрибином в годы 3 и 4 не требуется. Повторное начало лечения через 4 года не изучалось.

Критерии для начала и продолжения терапии

Количество лимфоцитов должно быть:

· нормальной перед началом приема ^{Мавенклада} в год 1,

· не менее 800 клеток/мм³ перед началом приема ^{Мавенклада} в год 2.

В случае необходимости восстановления количества лимфоцитов курс лечения в год 2 может быть отсрочен до 6 месяцев. Если такое восстановление требует больше 6 месяцев, пациент больше никогда не может принимать ^{Мавенклад} .

Распределение дозы

Распределение общей дозы в течение 2 лет лечения приведено в таблице 2. Для некоторых пациентов, ввиду массы тела, количество таблеток может быть разным в первую и вторую лечебные недели. Применение пероральных форм кладрибина пациентами с массой тела менее 40 кг не изучалось.

Таблица 2 Доза ^{Мавенклада} в зависимости от массы тела пациента в лечебную неделю каждого года лечения

Диапазон массы тела, кг	Доза в мг (количество таблеток по 10 мг) в лечебную неделю
	Лечебная неделя 1	Лечебная неделя 2
от 40 до	40 мг (4 таблетки)	40 мг (4 таблетки)
от 50 до	50 мг (5 таблеток)	50 мг (5 таблеток)
от 60 до	60 мг (6 таблеток)	60 мг (6 таблеток)
от 70 до	70 мг (7 таблеток)	70 мг (7 таблеток)
от 80 до	80 мг (8 таблеток)	70 мг (7 таблеток)
от 90 до	90 мг (9 таблеток)	80 мг (8 таблеток)
от 100 до	100 мг (10 таблеток)	90 мг (9 таблеток)
от 110 и больше	100 мг (10 таблеток)	100 мг (10 таблеток)

В таблице 3 показано, как общее количество таблеток в неделю лечения распределить по отдельным дням. Рекомендуется каждую суточную дозу кладрибина в каждой лечебной неделе принимать с интервалами 24 часа, примерно в одно и то же время дня. Если суточная дозировка составляет две таблетки, обе таблетки принимают вместе как одну дозу.

Таблица 3 Распределение таблеток Мавенклада по 10 мг по дням недели
Общее количество таблеток в неделю	День 1	День 2	День 3	День 4	День 5
4	1	1	1	1
5	1	1	1	1	1
6	2	1	1	1	1
7	2	2	1	1	1
8	2	2	2	1	1
9	2	2	2	2	1
10	2	2	2	2	2

Пропущенную дозу необходимо принять как можно скорее после выяснения пропуска в тот же день согласно режиму лечения.

Пропущенную дозу нельзя принимать вместе со следующей дозой по схеме лечения на следующий день. В случае пропущенной дозы пациент должен принять на следующий день и увеличить количество дней лечения в эту лечебную неделю. Если пропущены две последовательные дозы, применяется тот же подход и количество дней в лечебной неделе увеличивается на два дня.

Одновременное применение других пероральных лекарственных средств

В течение ограниченного количества дней приема кладрибина рекомендуется отделять прием любых других пероральных лекарственных средств от приема ^{Мавенклада} по меньшей мере на 3 часа.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с поражением почек

Специальных исследований лечение пациентов с поражением почек не проводилось.

Для пациентов с легким поражением почек (клиренс креатинина от 60 до 89 мл/мин) коррекция дозы не считается необходимой.

Безопасность и эффективность применения кладрибина пациентами с умеренным или тяжелым поражением почек не изучались. Поэтому ^{Мавенклад} противопоказан таким пациентам (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с поражением печени

Исследований лечения пациентов с поражением печени не проводилось.

Хотя важность печеночной функции в выведении кладрибина считается незначительной, из-за отсутствия данных применения ^{Мавенклада} не рекомендуется пациентам с умеренным или тяжелым поражением печени (индекс Чайлда-Пью > 6).

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования перорального применения кладрибина при РС не включали пациентов старше 65 лет, поэтому неизвестно, будут ли они отвечать на лечение иначе, чем младшие пациенты.

Пациентам пожилого возраста ^{Мавенклад} рекомендуется применять с осторожностью, учитывая потенциально большую частоту случаев снижения печеночной или почечной функции, сопутствующие заболевания и другие проводимые виды терапии.

Способ применения и дозы

^{Мавенклад}Предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать с водой и глотать не разжевывая. Таблетки можно принимать независимо от еды.

Поскольку таблетки не покрыты оболочкой, их нужно проглатывать немедленно после извлечения из блистера, не оставлять на поверхности и не держать в руках дольше, чем это нужно для приема дозы. Если таблетка оставалась на поверхности или если разломанную или раскрошенную таблетку вынули из блистера, следует тщательно вымыть поверхность контакта с таблеткой.

Пациент должен принимать таблетки сухими руками, после чего руки следует тщательно вымыть.

Инструкция для самостоятельного приема пациентом таблеток ^{Мавенклад}

Приготовьте стакан с водой и убедитесь, что у вас сухие и чистые руки. Возьмите коробку с препаратом, повернув ее к себе стороной, на которой напечатаны инструкции. (1) Откройте клапан с левой стороны коробки.

(2) Одновременно нажмите на крючки с обеих сторон указательным и большим пальцами и держите их в таком положении.

(3) Потяните контурную ячейковую упаковку, пока она не двигается. ВНИМАНИЕ: не извлекайте контурную ячеичную упаковку из коробки.

Извлеките из коробки инструкцию по медицинскому применению. Убедитесь, что Вы внимательно ознакомились с ее содержанием, в том числе с инструкцией по самостоятельному приему таблеток. Поднимите блистер, нажимая пальцами на отверстие в контурной ячеистой упаковке. Поместите руку под блистер и выдавите в руку 1 или 2 таблетки, как назначил врач. Примите таблетки, запивая их водой. Таблетки необходимо проглатывать целиком, не разжевывая и не позволяя им раствориться во рту. Контакт таблеток с кожей должен быть ограничен. Не прикасайтесь руками к носу, глазам и другим частям тела. После приема таблеток тщательно вымойте руки водой с мылом. Вложите контурную ячеичную упаковку в коробку. Храните в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

До приема следующей дозы храните таблетки в блистере. Не выдавливайте таблетки из блистера и не храните их в другом контейнере.

Дети.

Безопасность и эффективность применения ^{Мавенклада} пациентами в возрасте до 18 лет не были установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Передозировка

Существует ограниченный опыт передозировки кладрибина при пероральном приеме. Известно, что лимфопения, которая развивается вследствие этого, является дозозависимой.

У пациентов с передозировкой кладрибина рекомендуется проведение особо тщательного мониторинга гематологических параметров.

Специфический антидот к кладрибину неизвестен. Лечение состоит в тщательном наблюдении за состоянием пациента и проведении соответствующих поддерживающих мероприятий. Следует учесть возможную необходимость отмены ^{Мавенклада} . Из-за быстрого и экстенсивного внутриклеточного и тканевого распределения маловероятно, что кладрибин будет в значительной степени выводиться при проведении гемодиализа.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Большинство клинически значимых побочных реакций, о которых сообщалось у пациентов с РС, принимавших кладрибин в рекомендуемой кумулятивной дозе 3,5 мг/кг в течение 2 лет в клинических исследованиях, было представлено лимфопенией и опоясывающим герпесом. Частота случаев опоясывающего герпеса была выше в течение периода, когда наблюдалась лимфопения 3 или 4 степени (от

Список побочных реакций

Информация о побочных реакциях, описанных ниже, получена на основании объединенных данных клинических исследований лечения РС пероральным препаратом кладрибина в качестве монотерапии в кумулятивной дозе 3,5 мг/кг. База данных безопасности этих исследований включает в себя данные 923 пациентов. Побочные реакции, установленные в период послерегистрационного периода наблюдений, обозначены знаком сноски (*).

Для определения частоты побочных реакций используют следующую терминологию: очень распространенные (≥ 1/10), распространенные (от ≥ 1/100 до, нераспространенные (от ≥ 1/1000 до, единичные (от ≥ 1/10000 до, редкие (, частота неизвестна) (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Распространены: оральный герпес, дерматомный опоясывающий герпес.

Редкие: туберкулез.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень распространены: лимфопения.

Часто: уменьшение количества нейтрофилов.

Гепатобилиарные расстройства

Нераспространенные: поражение печени.

Со стороны иммунной системы

Распространены: реакции гиперчувствительности*, включая зуд, крапивницу, сыпь и единичные случаи ангионевротического отека.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Распространенные: сыпь, алопеция.

Описание отдельных побочных реакций

Лимфопения

В клинических исследованиях временная лимфопения 3 или 4 степени развилась у 20-25% пациентов, принимавших кумулятивную дозу кладрибина 3,5 мг/кг в течение 2 лет в качестве монотерапии. Лимфопения 4 степени наблюдалась менее чем у 1% пациентов. Наибольшая доля пациентов с лимфопенией 3 или 4 степени наблюдалась через 2 месяца после приема первой дозы кладрибина каждый год (4,0% и 11,3% пациентов с лимфопенией 3 степени в год 1 и год 2,0% и 0,4% пациентов. с лимфопенией 4 степени в год 1 и 2). Ожидается, что у большинства пациентов количество лимфоцитов восстановится до нормальной или лимфопении 1 степени в течение 9 месяцев.

Для уменьшения риска развития тяжелой лимфопении количество лимфоцитов необходимо определять до, в течение и после лечения кладрибином, а также соблюдать строгие критерии для начала и продолжения лечения кладрибином.

Злокачественные новообразования

В клинических исследованиях и в течение длительного периода последующего наблюдения пациентов, принимавших кумулятивную дозу кладрибина 3,5 мг/кг перорально, у пациентов, лечившихся кладрибином, явления злокачественных новообразований наблюдались чаще (10 случаев на 3414 пациенто-лет [0,29 случаев] 100 пациенто-лет]] по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо (3 случая на 2022 пациенто-лет [0,15 случаев на 100 пациенто-лет]).

Гиперчувствительность

В клинических исследованиях у пациентов, принимавших кумулятивную дозу 3,5 мг/кг кладрибина перорально, явления гиперчувствительности наблюдались чаще (11,8%) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (8,4%). Серьезные явления гиперчувствительности наблюдались у 0,2% пациентов, принимавших кладрибин, и у 0,3% пациентов, принимавших плацебо.

Поражение печени

Во время послерегистрационных наблюдений сообщалось о нераспространенных случаях поражения печени, включая серьезные случаи и случаи, которые приводили к прекращению лечения, которые во времени были связаны с применением препарата ^{Мавенклад} . Временный рост уровня сывороточных трансаминаз обычно превышал верхний предел нормы (ВМН) более чем в 5 раз. Были частные случаи, когда сывороточные уровни трансаминаз временно возрастали до 40 ВНМ и/или развивался гепатит, сопровождавшийся развитием симптомов, временным ростом уровня билирубина и желтухой. Это случалось через разные промежутки времени от начала лечения, но большинство случаев наблюдалось в пределах 8 недель после первого курса лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности

4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 1, 4 или 6 таблеток в алюминиевом блистере, запечатанном в картонную обложку, которую помещают в контурную ячейковую упаковку и укладывают в картонную коробку с защитой от доступа детей.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

НерФарМа С. Р. Л. / NerPharMa SRL

Адрес

Виале Пастер 10 (р-н Нервиано), 20014 Милан (МИ), Италия /

Viale Pasteur 1 (Лок. Nerviano), 20014 Milan (MI), Италия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины