ДАЗАТИНИБ-ВИСТА

Состав

Действующее вещество: dasatinib;

1 таблетка содержит безводного дазатиниба 20 мг или 50 мг, или 70 мг, или 140 мг;

Другие составляющие: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; гидроксипропилцеллю-лоза; натрия кроскармелоза; магния стеарат; оболочка «Opadry II white»: гипромеллоза; лактоза, моногидрат; титана диоксид (Е 171); триацетин.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

20 мг: белые или почти белые двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой; гравировка D7SB нанесена с одной стороны таблетки, 20 – с другой.

50 мг: белые или почти белые двояковыпуклые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой; гравировка D7SB нанесена с одной стороны таблетки, 50 – с другой.

70 мг: белые или почти белые двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой; гравировка D7SB нанесена из одной таблетки, 70 – из другой.

140 мг: белые или почти белые двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой; гравировка D7SB нанесена с одной стороны таблетки, 140 – с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01Х Е06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Дазатиниб снижает действие BCR-ABL киназы и киназ семейства SRC вместе с другими отобранными онкогенными киназами, включая рецепторные тирозинкиназы, эфрин (EPH) рецепторные киназы и рецептор PDGFβ. Дазатинин является сильнодействующим, субнаномолярным ингибитором BCR-ABL киназы, воздействуя при концентрации 0,6–0,8 нмоль. Он связывается с неактивными и активными констелляциями BCR-ABL энзима.

В условиях in vitro дазатин б проявлял активность в лейкозных клеточных линиях как чувствительных, так и резистентных к иматинибу. Эти доклинические исследования показывают, что дазатин может преодолеть резистивность к иматинибу, исходя из гиперэкспрессии BCR-ABL, мутаций домена киназы BCR-ABL, активации альтернативных сигнальных путей с участием киназ семейства SRC (LYN, HCK), а также гиперэкспрессии гена множественной. Кроме того, дазатинниб снижает действие киназ семейства SRC при субнаномолярных концентрациях.

В условиях in vivo в отдельных экспериментах с использованием опытных мышей из ХМЛ дазатинин предотвращал развитие хронического ХМЛ до бластной фазы и продолжал выживание мышей с линиями клеток ХМЛ, взятых у пациентов, выращенных в разных местах, включая центральную нервную систему (ЦНС).

Клиническая эффективность и безопасность.

На I этапе исследования гематологические и цитогенетические ответы наблюдались во всех фазах ХМЛ и Ph-положительного ГЛЛ у первых 84 лечившихся пациентов и длились до 27 месяцев. Ответы были устойчивы на всех фазах ХМЛ и Ph-положительного ГЛЛ.

Были проведены четыре простых неконтролируемых и открытых клинических исследования II этапа для определения безопасности и эффективности дазатиниба для пациентов с ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или миелоидной бластной фазе, которые имели резистентность или непереносимость иматиниба. Было проведено одно выборочное несравнимое исследование пациентов с хронической фазой заболевания, которые не смогли вылечиться, принимая 400 или 600 мг иматиниба. Начальная доза дазатиниба составляла 70 мг дважды в день. Можно изменять дозировку для улучшения действия или контроля токсичности.

Были проведены два избирательных открытых исследования III этапа для оценки эффективности дазатинина при применении 1 раз в сутки по сравнению с применением препарата дважды в сутки. Кроме того, было проведено одно открытое выборочное сравнительное исследование III этапа среди взрослых пациентов впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе.

Эффективность дазатинина базируется на показателях гематологического и цитогенетического ответа.

Устойчивость ответа и рассчитанные коэффициенты выживания дополнительно подтверждают клинические преимущества дазатиниба.

Во время проведения клинических исследований было задействовано 2712 пациентов, среди которых 23% были в возрасте ≥ 65 лет, а 5% в возрасте - ≥ 75 лет.

Фармакокинетика

Фармакокинетика дазатинина была оценена на 229 взрослых здоровых субъектах и 84 пациентах.

Всасывание

Дазатинин быстро абсорбируется у пациентов после перорального введения, причем пиковые концентрации составляют через 0,5–3 часа.

После перорального введения увеличение средней экспозиции (AUC) приблизительно пропорционально увеличению дозы в дозах от 25 до 120 мг дважды в сутки. Общий средний срок полувыведения дазатинина составляет примерно 5-6 часов.

Данные, полученные после введения здоровым добровольцам однократной дозы дазатиниба 100 мг через 30 минут после еды с высоким содержанием жира, указывали на 14% увеличение средней AUC дазатиниба. Употребление низкокалорийной пищи за 30 минут до приема дазатинина привело к увеличению средней AUC дазатинина на 21%. Наблюдаемые пищевые эффекты не представляют клинически важных изменений экспозиции.

Распределение

У пациентов дазатинин имеет большой видимый объем распределения (2505 л), что свидетельствует о широком распространении лекарственного средства во внесосудистом пространстве. При клинически значимых концентрациях дазатинина связывание с белками плазмы крови составляло примерно 96% на основе экспериментов in vitro .

Метаболизм

Изофермент CYP3A4 является главным ферментом, ответственным за метаболизм дазатиниба. У здоровых добровольцев, которым вводили 100 мг [ ¹⁴ C]-маркированного дазатиниба, неизмененный дазатин был 29% циркулирующей радиоактивности в плазме крови. Концентрация в плазме крови и измеренная in vitro активность свидетельствуют о том, что метаболиты дазатиниба будут маловероятно играть главную роль в фармакологическом действии препарата.

Вывод

Препарат выделяется главным образом с калом. После однократного приема внутрь [ ¹⁴ C]-дазатиниба примерно 4% и 85% радиоактивности выводится с мочой и калом соответственно за 10 дней. Неизмененный дазатинин составляет 0,1% и 19% выводимой с мочой и калом соответственно, а остальная часть дозы представлена метаболитами.

Нарушение функции печени и почек

Фармакокинетику дазатинина изучали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функций печени после однократного приема препарата в дозе 50 мг и у 5 пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени после однократного приема 20 мг по сравнению с фармакокинетической активностью после приема препарата в дозе 70 мг. Значения Cmax и AUC для дазатинина были ниже на 47% и 8% соответственно при умеренном нарушении печени по сравнению со значениями Cmax и AUC у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелым нарушением функций печени снижение Cmax и AUC для дозирования достигается 43% и 28% соответственно.

У пациентов с нарушением функции почек фармакокинетика дазатиниба не меняется.

Дети

Фармакокинетику дазатиниба оценивали у 104 педиатрических пациентов больных лейкемией или солидными опухолями (72, получивших препарат таблетки и 32, получивших порошок для пероральной суспензии).

В педиатрическом фармакокинетическом исследовании нормализовавшаяся доза экспозиция дазатиниба (C avg, C min и C max ) похожа между 21 пациентом с ХМЛ в хронической фазе и 16 пациентами с Ph+ ГЛЛ.

Фармакокинетику дазатиниба в виде таблеток оценивали у 72 детей с рецидивом или рефрактерным лейкозом или солидными опухолями при пероральных дозах от 60 до 120 мг/м ² 1 раз в сутки и от 50 до 110 мг/м ² дважды в сутки. Данные были объединены в двух исследованиях и показали, что дазатин бы быстро абсорбируется. Средний T max наблюдался между 0,5 и 6 ч, а средний период полувыведения – от 2 до 5 ч во всех уровнях доз и возрастных группах.

Показания

Дазатиниб-Виста показан для лечения взрослых пациентов с:

- впервые диагностированным хроническим миелобластным лейкозом (ХМЛ) с наличием положительной филадельфийской хромосомы (Ph+) в хронической фазе;

- ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластной фазе при резистентности или непереносимости предварительного лечения, включавшее иматиниб мезилат;

- острым Ph-положительным лимфобластным лейкозом (ГЛЛ) и лимфатическим бластным ХМЛ при резистентности или непереносимости предварительного лечения.

Дазатиниб-Виста показан для лечения детей с:

-Впервые диагностированным Ph+ ХМЛ в хронической фазе (Ph+ХМЛ-ХФ) или Ph+ХМЛ-ХФ при резистентности или непереносимости предварительного лечения, включавшее иматиниб мезилат;

- впервые диагностированным Ph+ острым лимфобластным лейкозом (ГЛЛ) в сочетании с химиотерапией.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Действующие вещества, которые могут увеличить концентрацию дазатинина в плазме крови

Результаты исследований in vitro показали, что дазатинин является субстратом CYP3A4. Одновременное применение дазатиниба с лекарственными средствами или веществами, сильно подавляющими CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, телитромицин, грейпфрутовый сок), может повысить концентрацию дазатиниба в плазме крови. Поэтому пациентам, принимающим дазатинин, не рекомендуется систематически принимать лекарственные средства, являющиеся мощными ингибиторами CYP3A4.

При клинически значимых концентрациях связь дазатинина с белками плазмы крови составляет около 96% по результатам экспериментов in vitro . Исследований взаимодействия дазатинина с другими лекарственными средствами, которые связываются с белками крови, не проводили. Возможность перемещения и их клиническое значение неизвестны.

Действующие вещества, которые могут уменьшить концентрацию дазатинина в плазме крови

Когда дазатинин применяли после 8 ежедневных вечерних приемов 600 мг рифампицина, мощного индуктора CYP3A4, площадь под фармакокинетической кривой дазатинина уменьшилась на 82%. Другие лекарственные средства, индуцирующие действие CYP3A4 (например, дексаметазон, дифенин, карбамазепин, фенобарбитал или растительные средства, содержащие обычный зверобой), могут также увеличить метаболизм и уменьшить концентрацию дазатинина в плазме крови. Поэтому одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 с дазатином не рекомендуется. Пациентам, которым показан рифампицин или другие индукторы CYP3A4, следует применять альтернативные лекарственные средства с меньшим ферментативным действием. Допускается одновременное применение дексаметазона, слабого индуктора CYP3A4 с дазатинибом; Прогнозируется, что AUC дазатиниба уменьшится примерно на 25% при одновременном применении дексаметазона, что, вероятно, не будет клинически значимым.

Блокаторы Н2-рецепторов и ингибиторы протонного насоса

Длительное угнетение секреции соляной кислоты блокаторами H2-рецепторов или ингибиторами протонного насоса (например, фамотидином и омепразолом) может снижать концентрацию дазатиниба. При проведении исследования 1 дозы на здоровых добровольцах применение фамотидина за 10 ч до приема 1 дозы дазатинина уменьшило действие дазатинина на 61%. Необходимо рассмотреть возможность применения антацидных средств вместо блокаторов H2-рецепторов или ингибиторов протонного насоса для пациентов, проходящих лечение препаратом Дазатиниб-Виста (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные средства

Неклинические данные показывают, что растворимость дазатиниба зависит от кислотности. У здоровых пациентов одновременное применение антацидных средств в виде Алмагеля с дазатинибом уменьшило площадь под фармакокинетической кривой одной дозы дазатиниба на 55%, а максимальную его концентрацию в плазме крови на 58%. Однако, когда антацидные средства принимали за 2 ч до одной дозы дазатиниба, важных изменений в концентрации дазатиниба или его действия не наблюдалось. Таким образом, антацидные средства можно принимать до 2 часов до или через 2 часа после применения дазатинина (см. раздел «Особенности применения»).

Действующие вещества, концентрацию содержания которых в плазме крови может изменять дазатин.

Одновременное применение дазатинина и субстрата CYP3A4 может увеличить действие субстрата CYP3A4. При проведении исследования здоровых добровольцев одна 100 мг доза дазатиниба увеличила площадь под фармакокинетической кривой и максимальную концентрацию симвастатина, известного субстрата CYP3A4, на 20% и 37% соответственно. Нельзя исключать того, что будет наблюдаться больший эффект после нескольких доз дазатиниба. Поэтому субстраты CYP3A4, имеющие узкую ширину терапевтического действия (например, астемизол, терфенадин, цисаприд, пимозид, хинидин, бепридил или эргоалкалоиды [эрготамин, дигидроэрготамин]) необходимо применять с осторожностью пациентам, получающим дазатиб. .

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о потенциальном риске взаимодействия с субстратами CYP2C8, такими как глитазоны.

Дети

Исследование взаимодействия дазатинина с другими лекарственными средствами проводили только у взрослых.

Особенности применения

Клинически значимые взаимодействия

Дазатинин является субстратом и ингибитором цитохрома P450 (CYP) 3A4. Поэтому существует потенциальная возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами, применяющими одновременно с данным препаратом, которые главным образом метаболизируются или снижают активность CYP3A4 (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Одновременное применение дазатиниба с лекарственными средствами или веществами, сильно подавляющими CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, телитромицин, грейпфрутовый сок), может повысить концентрацию дазатиниба в плазме крови. Поэтому пациентам, принимающим дазатинин, одновременное применение мощного ингибитора CYP3A4 не рекомендовано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение дазатиниба с лекарственными средствами, стимулирующими CYP3A4 (например, дексаметазон, дифенин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или растительные средства, содержащие зверобой обычный), может значительно уменьшить концентрацию дазатинина в плазме крови, потенциально повышая риск. Поэтому пациентам, принимающим дазатинин, следует выбирать одновременное применение альтернативных лекарственных средств меньшего влияния на стимулирование CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение дазатинина и субстрата CYP3A4 может повысить действие субстрата CYP3A4. Поэтому необходимо обращать внимание на то, когда дазатинин применяется одновременно с субстратами CYP3A4 узкого терапевтического диапазона, такими как астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или эргоалкалоиды (эрготамин, дигидроэрготамин). виды взаимодействий»).

Одновременное применение дазатиниба и блокаторов H2-рецепторов (например, фамотидина), ингибитора протонного насоса (например, омепразол) или Алмагеля может уменьшить действие дазатинина. Поэтому блокаторы H2-рецепторов и ингибиторы протонного насоса не рекомендуются, а Алмагель необходимо применять за 2 ч до или через 2 ч после применения дазатиниба (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Особые группы пациентов

Исходя из результатов фармакокинетического исследования отдельной дозы, пациенты с печеночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени могут получать рекомендованную начальную дозу (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Учитывая ограничение данного клинического исследования, пациентам с печеночной недостаточностью рекомендуется с осторожностью применять дазатинин (см. «Способ применения и дозы»).

Важные побочные реакции

Миелосупрессия

Лечение дазатинибом может привести к появлению анемии, нейтропении и тромбоцитопении. Такие реакции в первую очередь и чаще всего возникают у пациентов с ХМЛ или Ph-положительным ГЛЛ в прогрессирующей фазе, чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе. Пациенты с ХМЛ или Ph-положительным ГЛЛ в прогрессирующей фазе должны сдавать клинический анализ крови 1 раз в неделю первые 2 месяца, а затем 1 раз в месяц или в соответствии с клиническими показателями. Пациентам с ХМЛ в хронической фазе следует сдавать клинический анализ крови каждые 2 недели в течение 12 недель, затем каждые 3 месяца или в соответствии с клиническими показателями. Миелосупрессия в целом обратима и обычно преодолевается путем временного прекращения применения дазатинина или уменьшения дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Кровотечение

Среди пациентов с ХМЛ в хронической фазе (n=548), 5 пациентов (1%), принимавших дазатинин, имели кровотечения 3 или 4 степени. Во время проведения клинических исследований у пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе, принимавших рекомендованную дозу препарата дазатинин (n=304), тяжелое кровоизлияние в ЦНС тяжелой степени возникало у 1% пациентов. Один случай был летальным, связан с тромбоцитопенией 4 степени по общим критериям токсичности (ЗКТ). Кровотечение из желудочно-кишечного тракта 3 или 4 степени возникло у 6% пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе, что в целом потребовало приостановки лечения и переливания крови. Другие кровотечения 3 или 4 степени возникли у 2% пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе. Большинство побочных реакций в виде кровотечений у этих пациентов в основном были связаны с тромбоцитопенией 3 или 4 степени (см. «Побочные реакции»). Кроме того, анализ тромбоцитов в условиях in vitro и in vivo свидетельствует, что лечение дазатинибом обратимо на активацию тромбоцитов.

Необходимо соблюдать осторожность, если пациенты должны применять лекарственные средства, снижающие функцию тромбоцитов, или антикоагулянты.

Задержка жидкости

Дазатин может способствовать задержке жидкости. На III этапе клинических исследований пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе у 13 пациентов (5%) группы, которая лечилась дазатинибом, была обнаружена задержка жидкости 3 или 4 степени, а также у 2 пациентов (1%) группы, которая лечилась иматинибом, спустя как минимум 60 месяцев контроля в динамике (см. раздел «Побочные реакции»). Среди всех пациентов, лечившихся дазатинибом и имеющих ХМЛ в хронической фазе, задержка жидкости тяжелой степени возникла у 32 пациентов (6%), принимавших дазатинин в рекомендуемой дозе (n=548). При проведении клинических исследований пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе, принимавших дазатинин в рекомендованной дозе (n=304), задержка жидкости 3 или 4 степени наблюдалась у 8% пациентов, в том числе плевральный и перикардиальный выпот 3 или 4 степени в 7%. и 1% пациентов соответственно. Среди этих пациентов был обнаружен отек легких и легочная гипертензия 3 или 4 степени по 1% соответственно.

Пациентам с симптомами, похожими на плевральный выпот, такими как одышка или сухой кашель, необходимо сделать рентген грудной клетки. Плевральный выпот 3 или 4 степени может потребовать взятия плевральной пункции и проведения кислородной терапии. Побочные реакции в виде задержки жидкости обычно преодолеваются дополнительными лечебными средствами, к которым относятся диуретики и краткосрочные курсы стероидов (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). У пациентов пожилого возраста (от 65 лет) чаще, чем у младших пациентов, может возникнуть плевральный выпот, одышка, кашель, перикардиальный выпот и хроническая сердечная недостаточность, поэтому они требуют особого наблюдения.

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)

ЛАГ (легочная артериальная гипертензия, подтвержденная зондированием правых отделов сердца) может возникнуть при лечении дазатинибом (см. раздел «Побочные реакции»). В этих случаях ЛАГ возникала после начала лечения дазатинибом, в том числе после более 1 года лечения.

Пациентов необходимо проверить на признаки и симптомы соответствующего заболевания сердца и легких до начала лечения дазатинибом. Эхокардиографию необходимо сделать в начале лечения каждого пациента с симптомами заболевания сердца и учитывать это для пациентов с факторами риска заболевания сердца и легких. Пациенты, которые имеют одышку и испытывают усталость после начала лечения, необходимо проверить на общие причины заболевания, в том числе плевральный выпот, отек легких, анемию или инфильтрацию легких. В соответствии с рекомендациями по устранению негематологических побочных реакций (см. раздел «Способ применения и дозы»), во время такой проверки необходимо снизить дозу дазатиниба или приостановить лечение. Если не будет обнаружено объяснение, или если после уменьшения дозы или приостановки лечения не наступает улучшение, необходимо рассмотреть возможность диагностики ЛАГ. Диагностический подход должен соответствовать стандартным практическим методикам. Если подтверждается ЛАГ, то применение дазатиниба необходимо прекратить. Следующие действия должны соответствовать стандартным практическим методикам. Улучшение гемодинамики и клинических показателей наблюдалось у пациентов с ЛАГ, лечившихся дазатинибом, после прекращения лечения данным препаратом.

Удлинение интервала QT

Результаты исследования в условиях in vitro утверждают, что дазатин может продолжать кардиальную вентрикулярную реполяризацию (интервал QT). Среди 258 пациентов, лечившихся дазатинибом, и 258 пациентов, лечившихся иматинибом, спустя как минимум 60 месяцев контроля в динамике на III этапе исследования впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе, 1 пациент (500 мсек. Среди 865 пациентов с лейкемией, на II этапе клинических исследований, средние изменения относительно базового значения интервала корректируемого QT по методу Фредерика (QTcF) составляли 4–6 мсек, наивысший 95% доверительный диапазон всех средних изменений относительно базового значения составил

Из 2182 пациентов с резистентностью или непереносимостью предыдущего лечения, включавших иматиниб, получавших дазатинин во время клинических исследований, 15 (1%) имели удлинение корректированного интервала QT как побочную реакцию. 21 пациент (1%) имел QTcF > 500 мсек.

Дазатин необходимо применять с осторожностью пациентам, которые имеют или могут иметь продолжение корректированного интервала QT. К таким пациентам относятся пациенты с гипокалиемией или гипомагниемией, пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, пациенты, принимающие антиаритмические лекарственные средства или другие лекарственные средства, способствующие удлинению интервала QT, а также получают кумулятивную антрациклиновую терапию в высоких дозах. Необходимо устранить гипокалиемию или гипомагниемию до применения дазатиниба.

Побочные реакции со стороны сердца

Дазатиниб изучали в рандомизированном клиническом исследовании 519 пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, включая пациентов, ранее имевших сердечные заболевания. Сердечные побочные реакции в виде хронической сердечной недостаточности/нарушения функции сердца, перикардиального выпота, аритмии, ощущения учащенного сердцебиения, удлинения интервала QT и инфаркта миокарда (в том числе летального) были выявлены среди пациентов, применявших дазатин. Кардиальные побочные реакции наиболее часто возникали у пациентов с факторами риска или наличием в анамнезе сердечных заболеваний. Необходимо внимательно наблюдать за пациентами с факторами риска (например, повышенное АД, гиперлипидемия, диабет) или с наличием в анамнезе сердечных заболеваний (например, ранее было чрескожное коронарное вмешательство, зафиксирована ишемическая болезнь сердца) на наличие клинических признаков или симптомов, указывающих на дисфункцию сердца, таких как боль в груди, одышка и повышенное потоотделение.

Если эти клинические признаки или симптомы появляются, врачам следует приостановить применение дазатиниба и рассмотреть необходимость альтернативного лечения ХМЛ. После устранения проблемы необходимо сделать функциональный анализ, прежде чем возобновить лечение дазатинибом. Дазатин можно продолжать принимать в начальной дозе при побочных реакциях легкой/средней степени (≤ 2 степени) и с уменьшенной дозой при побочных реакциях тяжелой степени (≥ 3 степени) (см. Способ применения и дозы). Необходимо периодически наблюдать за пациентами, продолжающими лечение.

Пациенты с неконтролируемыми или серьезными сердечно-сосудистыми заболеваниями в клинических исследованиях не принимали участия.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА)

Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL были связаны с тромботической микроангиопатией (ТМА) (см. «Побочные реакции»). Если у пациента, применяющего Дазатиниб-Виста, появляются лабораторные или клинические данные, связанные с TMA, лечение Дазатиниб-Виста следует прекратить, и необходимо сделать тщательную оценку TMA, включая активность ADAMTS13 и определение анти-ADAMTS13-антител. Если анти-ADAMTS13-антитело повышается в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, лечение S Дазатиниб-Виста не следует продолжать.

Реактивация гепатита B

Реактивация гепатита B у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, возникла после получения ими ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL. Некоторые случаи приводили к острой печеночной недостаточности или фульминантному гепатиту, что привело к пересадке печени или летальному исходу.

Пациенты должны пройти проверку на HBV-инфекцию до начала лечения дазатинибом. Пациентам, имеющим положительные результаты серологических исследований гепатита В (включая заболевшие в активной форме), а также пациентам, получившим положительный результат проверки на HBV-инфекцию во время лечения, необходимо проконсультироваться у специалиста до начала лечения. Необходимо тщательно наблюдать за носителями гепатита В, нуждающимися в лечении дазатинибом, на наличие у них признаков и симптомов активной HBV-инфекции в течение лечения и нескольких месяцев после его завершения (см. раздел «Побочные реакции»).

Воздействие на рост и развитие у детей

Во время проведения клинических исследований в период лечения детей с Ph + ХМЛ в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предыдущего лечения, включавшего иматиниба мезилат, и в период лечения детей с Ph + ХМЛ в хронической фазе после по крайней мере 2 лет лечения, была получена информация о побочные явления, связанные с ростом и развитием костей у 6 (4,6%) пациентов, один из случаев относится к тяжелой интенсивности (класс 3 задержки роста). Эти 6 случаев включали случаи эпифизов с задержкой слияния, остеопении, задержки роста и гинекомастии. Эти явления трудно связать с хроническими заболеваниями, такими как ХМЛ, они требуют продолжительного наблюдения.

Во время проведения клинических исследований дазатиниба в сочетании с химиотерапией у детей с вновь обнаруженным Ph+ ГЛЛ после максимум 2 лет лечения побочные эффекты, связанные с ростом и развитием костей, были зарегистрированы у 1 (0,6%) пациента. Этот случай был остеопенией 1 степени.

Лактоза

Это лекарственное средство содержит моногидрат лактозы. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей лактазной недостаточностью или нарушением всасывания лактозы-галактозы нельзя принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины, которые могут забеременеть/контрацепция женщин и мужчин

Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста следует принимать эффективные меры по предотвращению беременности во время лечения.

Беременность

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность дазатиниба. Было обнаружено, что дазатин бы вызывает врожденные пороки, включая дефекты нервной трубки, и вредные фармакологические эффекты на плод при применении в период беременности.

Дазатиниб-виста не следует использовать в период беременности.

В период беременности дазатин можно применять только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Если дазатин следует использовать в период беременности, пациентка должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода.

Период кормления грудью.

Информация о проникновении дазатиниба в грудное молоко человека или животных недостаточна. Имеющиеся физико-химические и фармакодинамические/токсикологические данные о дазатинибе указывают на проникновение в грудное молоко, и риск для младенца не может быть исключен.

В период применения дазатиниба кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

Исследования на крысах женского и мужского пола показали, что дазатин не влияет на их фертильность.

Мужчинам рекомендуется проконсультироваться у специалиста о возможности консервации спермы до начала терапии в связи с возможным влиянием дазатиниба на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Дазатиниб-Виста оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работу с потенциально опасными механизмами. Пациентам следует предупредить, что они могут испытывать побочные реакции, такие как головокружение или помутнение зрения при лечении дазатинибом. Поэтому следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или работе с потенциально опасными механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт диагностики и лечения больных лейкемией.

Взрослые пациенты

Рекомендуемая начальная доза при ХМЛ в хронической фазе – 100 мг дазатиниба 1 раз в сутки.

Рекомендуемая начальная доза при ХМЛ или Ph-положительном ГЛЛ в фазе акселерации, миелоидной или лимфатической бластной фазе (прогрессирующей фазе) составляет 140 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Особенности применения»).

Дети (Ph+ХМЛ в хронической фазе и Ph+ ГЛЛ)

Дозировка препарата Дазатиниб-Виста для детей и подростков осуществляется с учетом массы тела (см. таблицу 1). Дазатиниб-виста применять перорально 1 раз в сутки в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Дозу следует пересчитывать каждые 3 месяца из изменений массы тела или чаще, если это необходимо. Применение таблеток не рекомендуется детям с массой тела менее 10 кг. Повышение или уменьшение дозы рекомендуется исходя из индивидуальной реакции пациента и переносимости. Нет опыта лечения дазатином детей в возрасте до 1 года.

Рекомендации по дозировке дазатина детям указаны в Таблице 1.

Таблица 1.

Дозировка дазатинина детям с Ph+ХМЛ в хронической фазе или Ph+ГЛЛ
Масса тела (кг) a	Суточная доза (мг)
От 10 до 20 кг	40 мг
От 20 до 30 кг	60 мг
От 30 до 45 кг	70 мг
От 45 кг	100 мг

^a Дазатиниб-Виста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не рекомендуется пациентам с массой тела менее 10 кг.

Продолжительность лечения

Во время проведения клинических исследований лечение дазатинибом взрослых с Ph+ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластной фазе, Ph+ГЛЛ и детей с Ph+ХМЛ в хронической фазе продолжалось до прогрессирования болезни или непереносимости пациентом. Эффект прекращения лечения длительного заболевания после достижения цитогенетического или молекулярного ответа [в том числе полного цитогенетического ответа (ПЦВ), большого молекулярного ответа (ВМВ) и молекулярного ответа MR4.5] не исследовался.

Во время проведения клинических исследований лечение детей с Ph + ГЛЛ дазатиниб в течение максимум 2 лет непрерывно добавляли в базовую химиотерапию. Пациентам, которым будет применена дальнейшая трансплантация стволовых клеток, можно использовать в течение дополнительного года после трансплантации.

Необходимая доза формируется комбинацией из таблеток, покрытых плёночной оболочкой, по 20 мг, 50 мг, 70 мг и 140 мг. Рекомендуется увеличить или уменьшить дозу в соответствии с реакцией или переносимостью пациента.

Увеличение дозы

При проведении клинических исследований взрослых пациентов с ХМЛ и Ph+ ГЛЛ, повышать дозу до 140 мг 1 раз в сутки (при хронической фазе ХМЛ) или 180 мг 1 раз в сутки (при прогрессирующей фазе ХМЛ или Ph+ ГЛЛ) разрешалось тем пациентам, которые не имели гематологического или цитогенетического ответа при рекомендуемой начальной дозе.

Рекомендации по повышению доз детям с Ph+ХМЛ в хронической фазе, не достигшим гематологического, цитогенетического и молекулярного ответа при рекомендованной начальной дозе и переносящих лечение, представлены в Таблице 2.

Таблица 2.

Повышение дозы детям с Ph+ХМЛ в хронической фазе
Доза (максимальная доза в сутки)
Начальная доза	Повышенная доза
40 мг	50 мг
60 мг	70 мг
70 мг	90 мг
100 мг	120 мг

Повышение дозы не рекомендуется детям с Ph+ ГЛЛ, поскольку дазатин применяется в комбинации с химиотерапией у этих пациентов.

Корректировка дозы при возникновении побочных реакций.

Миелосупрессия

Во время проведения клинических исследований миелосупрессия преодолевалась путем временного прекращения лечения, уменьшения дозы или прекращения лечения. При необходимости использовали переливание тромбоцитов и эритроцитов. Гемопоэтический фактор использовали у пациентов с устойчивой миелосупрессией.

Рекомендации по модификации доз взрослым представлены в Таблице 3.

Дозировка в зависимости от уровня нейтропении и тромбоцитопении у взрослых

Таблица 3.

Клиническая форма и начальная доза	Критически предельный уровень нейтропении и тромбоцитопении	Алгоритм действий (по пунктам)
ХМЛ хроническая фаза, начальная доза – 100 мг 1 раз в сутки	АКН 9/л и/или тромбоциты 9/л	1) Прекратить лечение, пока не достигнут уровня: АКН ≥ 1 x10 9 /л; тромбоциты ≥ 50×10 9 /л. 2) Восстановить лечение начальной дозой. 3) Если уровень тромбоцитов 9/л и/или уровень АКН снова уменьшился до 9/л в течение не менее 7 суток, в таком случае вернуться к действиям, указанным в пункте 1, после чего продолжить лечение с дозы 80 мг 1 раз в сутки. второго эпизода, для третьего эпизода снизить дозу до 50 мг 1 раз в сутки (для вновь выявленных пациентов) или прекратить (при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб)
ХМЛ акселерация, бластный криз и Ph + ГЛЛ, начальная доза - 140 мг один раз в сутки	АКН 9/л и/или тромбоциты 9/л	1) Выяснить, не вызвана ли цитопения лейкозом (пункция или биопсия костного мозга). 2) Если цитопения не связана с лейкозом, прекратить лечение, пока уровень не достигнет: АКН ≥ 1 x10 9 /л; тромбоцитов ≥ 20 x10 9 /л, после чего продолжить лечение начальной дозой. 3) Если цитопения появилась снова, повторить действия пункта 1 и продлить лечение с меньшей дозы – 100 мг один раз в сутки (второй эпизод) и 80 мг один раз в сутки (третий эпизод). 4) Если цитопения связана с лейкозом, то следует повысить дозу до 180 мг один раз в сутки.

АКН – абсолютное количество нейтрофилов

Рекомендации по модификации доз детям с Ph+XML в хронической фазе представлены в Таблице 4.

Дозировка в зависимости от уровня нейтропении и тромбоцитопении у детей с Ph+ХМЛ в хронической фазе

Таблица 4.

1.Если цитопения сохраняется более 3-х недель, выяснить, не вызвана ли цитопения лейкозом (пункция или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкозом, прекратить лечение, пока уровень не достигнет: АКН ≥1,0 × 10 9 /л и тромбоциты ≥75 × 10 9 /л, после чего продолжить лечение начальной дозой или уменьшенной дозой. 3. Если цитопения появилась вновь, повторно выяснить, не вызвана ли лейкозом цитопения (пункция или биопсия костного мозга) и восстановить лечение уменьшенной дозой.	Доза (максимальная доза в сутки)
	Исходная начальная доза	Одноуровневое снижение дозы	Двухуровневое снижение дозы
	Таблетки	40 мг	20 мг	*
	60 мг	40 мг	20 мг
	70 мг	60 мг	50 мг
	100 мг	80 мг	70 мг

АКН – абсолютное количество нейтрофилов

При появлении нейтропении или тромбоцитопении степени ≥3 при лечении детей с Ph+ХМЛ в хронической фазе, повторяющейся во время полного гематологического ответа, применение дазатиниба должно быть прекращено, и впоследствии может быть восстановлено с меньшей дозы. Временное снижение дозы для промежуточных степеней цитопении следует проводить при необходимости.

Детям с Ph+ ГЛЛ модификация дозы не рекомендуется при гематологической токсичности от 1 до 4 степени. Если нейтропения и/или тромбоцитопения приводят к задержке следующего этапа лечения более чем на 14 дней, применение дазатинина следует прервать и восстановить на том же уровне дозы, как только начнется следующий этап лечения. Если нейтропения и/или тромбоцитопения сохраняются и последующий этап лечения задерживается еще на 7 дней, для оценки клеточности и процента бластов необходимо выполнить оценку костного мозга. Если клеточность костного мозга составляет 500/мкл (0,5 х ¹⁰⁹ /л), после чего лечение может быть восстановлено на полную дозу. Если клеточность костного мозга составляет >10%, может быть рассмотрено возобновление лечения дазатинибом.

Негематологические побочные реакции

В случае возникновения умеренной негематологической побочной реакции 2 степени во время применения дазатиниба лечение необходимо приостановить до момента устранения побочной реакции или возвращения в исходное состояние. Если побочная реакция возникла впервые, дозу необходимо восстановить, но если побочная реакция повторяется, то дозу необходимо уменьшить. В случае тяжелой негематологической побочной реакции 3 или 4 степени во время применения дазатиниба лечение необходимо исключить до момента устранения побочной реакции. Затем лечение можно восстановить, в случае необходимости, снизив дозу в зависимости от начальной степени тяжести побочной реакции. Для пациентов с ХМЛ в хронической фазе, получавших 100 мг препарата 1 раз в сутки, рекомендуется снизить дозу до 80 мг 1 раз в сутки с последующим уменьшением с 80 мг до 50 мг 1 раз в сутки при необходимости. Для пациентов с ХМЛ или Ph-положительным ГЛЛ в прогрессирующей фазе, получавших 140 мг 1 раз в сутки, рекомендуется снизить дозу до 100 мг 1 раз в сутки с последующим уменьшением со 100 мг до 50 мг 1 раз в сутки в случае необходимости. Для детей с ХМЛ в хронической фазе с негематологическими побочными реакциями следует соблюдать рекомендации по снижению дозы дазатинина как для гематологических побочных реакций, описанных выше. Для детей с Ph+ ГЛЛ с негематологическими побочными реакциями, в случае необходимости, следует соблюдать один уровень снижения дозы в соответствии с рекомендациями по уменьшению дозы для описанных выше гематологических побочных реакций.

Плевральный выпот

В случае диагностирования плеврального выпота применение дазатиниба необходимо приостановить до исчезновения симптомов или возвращения пациента в исходное состояние. Если кризис не проходит около одной недели, необходимо рассмотреть необходимость прохождения курса применения диуретиков или кортикостероидов или одновременно обоих (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). После прохождения первого кризиса необходимо рассмотреть возможность возобновления применения дазатинина в той же дозировке. После прохождения следующего кризиса необходимо рассмотреть возможность возобновления применения дазатиниба, уменьшив дозировку на один уровень. После прохождения тяжелого кризиса (3 или 4 степени) лечение можно восстановить при необходимости, уменьшив дозу в зависимости от начальной тяжести побочной реакции.

Уменьшение дозы одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A4

Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A4 и грейпфрутового сока из Дазатиниб-Виста (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если возможно, следует выбрать альтернативный сопутствующий препарат без потенциала или с минимальным ингибированием фермента. Если Дазатиниб-Виста необходимо вводить с сильным ингибитором CYP3A4, необходимо рассмотреть уменьшение дозы до:

• 40 мг/сут для пациентов, принимающих дозу дазатиниба 140 мг ежедневно;

• 20 мг/сут для пациентов, принимающих дозу дазатиниба 100 мг ежедневно;

• 20 мг/сут для пациентов, принимающих дозу дазатиниба 70 мг ежедневно.

Для пациентов, принимающих Дазатиниб-Виста 60 мг или 40 мг/сут, необходимо рассмотреть прекращение применения Дазатиниб-Виста до окончания приема ингибитора CYP3A4 или перехода на более низкую дозу. Начать применение Дазатиниб-Вист повторно следует через 1 неделю после окончания приема ингибитора CYP3A4.

Эти пониженные дозы дазатинина предусматривают корректировку площади под кривой (AUC) в диапазон, наблюдавшийся без применения ингибиторов CYP3A4; однако клинические данные этих корректировок дозы у пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4, недоступны. Если дазатинин плохо переносится после уменьшения дозы, необходимо либо отменить применение сильного ингибитора CYP3A4, либо прекратить применение Дазатиниб-Вести до окончания приема ингибитора. Увеличивать дозу Дазатиниба-Вести следует через 1 неделю после окончания приема ингибитора CYP3A4.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Для этих пациентов не наблюдаются клинически важные фармакокинетические отличия, связанные с возрастом. Нет необходимости в рекомендации особой дозировки для пациентов пожилого возраста.

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени могут получать рекомендуемую начальную дозу. Однако таким пациентам необходимо принимать дазатин с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции почек

Не проводили клинических исследований по применению дазатиниба пациентам с пониженной функцией почек (исследование пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе исключало пациентов с концентрацией креатинина сыворотки крови более чем в 3 раза максимума нормального диапазона значений, и исследование пациентов с ХМЛ в хронической фазе с непереносимостью предыдущего лечения, включавшее иматиниб, исключало пациентов с концентрацией креатинина сыворотки крови > более чем в 1,5 раза максимума нормального диапазона значений). В связи с тем, что почечный клиренс дазатинина и его метаболит составляет

Способ применения и дозы

Дазатиниб-виста применять перорально.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, принимать целиком, глотать, не раздавливая, не ломая и не жуя, чтобы уменьшить риск трансдермального воздействия. Их можно употреблять во время или независимо от еды регулярно утром или вечером.

Дазатиниб-виста не следует принимать вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Применение таблеток не рекомендуется детям с массой тела менее 10 кг. Нет опыта лечения дазатином детей в возрасте до 1 года.

Передозировка

Опыт передозировки дазатинина в клинических исследованиях ограничен единичными случаями. Максимальная доза при передозировке – 280 мг/сут в течение 1 недели – была отмечена у двух пациентов, и у обоих развилось значительное снижение количества тромбоцитов. Поскольку дазатин связан с миелосупрессией 3 или 4 степени (см. раздел «Особенности применения»), состояние пациентов, принимающих дозу, превышающую рекомендованную, следует тщательно контролировать на предмет миелосупрессии и получать соответствующую поддерживающую терапию.

Побочные реакции

Результаты исследований по безопасности.

Ниже представлены результаты свидетельствуют о действии дазатиниба у 2900 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, среди которых 324 пациента с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе и 2388 пациентов с ХМЛ или Ph-положительным ГЛЛ в хронической или прогрессирующей фазе с резистентностью. Медиана продолжительности лечения 2712 пациентов дазатинибом составляла 19,2 месяца (диапазон 0-93,2 месяца).

На III этапе исследования пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе с динамикой как минимум 5 лет медиана продолжительности лечения составляла около 60 месяцев для дазатиниба (диапазон 0,03–72,7 месяца) и для иматиниба (диапазон 0,3–74, 6 месяцев). Медиана продолжительности лечения 1618 пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляла 29 месяцев (диапазон 0-92,9 месяца). Для 1094 пациентов с ХМЛ или Ph-положительным ГЛЛ медиана продолжительности лечения составляла 6,2 месяца (диапазон 0–9,32 месяца).

Из 2712 лечившихся пациентов 18% были в возрасте от 65 лет, а 5% были в возрасте от 75 лет.

Большинство пациентов, лечившихся дазатинибом, в определенный момент имели побочные реакции. Среди 2712 пациентов, лечившихся дазатинибом, 520 (19%) имели побочные реакции, нуждавшиеся в прекращении лечения. Большинство реакций было легкой или средней степени.

На III этапе исследования пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе лечение прекращалось из-за побочных реакций у 5% пациентов, лечившихся дазатинибом, и у 4% пациентов, лечившихся иматинибом, с контролем в динамике как минимум 12 лет. Спустя как минимум 60 месяцев кумулятивные значения прекращения лечения составляли 14% и 7% соответственно. Среди 1618 пациентов, лечившихся дазатинибом, с ХМЛ в хронической фазе, побочные реакции, требовавшие прекращение лечения, возникли у 329 (20,3%) пациентов, а среди 1094 пациентов, лечившихся дазатинибом, с заболеванием в прогрессирующей фазе, побочные реакции, которые нуждались в прекращении лечения, возникли у 191 (17,5%) пациента.

Большинство пациентов, имеющих непереносимость иматиниба, с ХМЛ в хронической фазе, могли переносить лечение дазатинибом. По результатам клинических исследований ХМЛ в хронической фазе с динамикой в 24 месяца, 10 из 215 пациентов с непереносимостью иматиниба имели такую же негематологическую токсичность 3 или 4 степени во время применения дазатиниба, что и во время лечения иматинибом; 8 из 10 пациентов после уменьшения дозы могли продолжать лечение дазатинибом.

По результатам данных контроля в динамике, составлявшей как минимум 12 месяцев, наиболее частыми побочными реакциями, возникающими у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, были: задержка жидкости (в том числе плевральный выпот) (19%), диарея (17% ), головная боль (12%), сыпь (11%), боль в костях и мышцах (11%), тошнота (8%), усталость (8%), миальгия (6%), рвота (5%) и воспаление мышц (4%). Через 60 месяцев контроля в динамике, кумулятивные показатели сыпи (14%), боли в костях и мышцах (14%), головной боли (13%), усталости (11%), тошноты (10%), миальгии (7%) ), рвота (5%) и воспаление мышц или спазмов (5%) увеличились на ≤ 3%. Кумулятивные показатели задержки жидкости и диареи составили 39% и 22% соответственно. Наиболее частыми побочными реакциями, возникающими у пациентов при резистентности или непереносимости предыдущего лечения иматинибом, которые лечились дазатинибом, были: задержка жидкости (в том числе плевральный выпот), диарея, головная боль, тошнота, сыпь, одышка, одышка, в костях и мышцах, инфекции, рвота, кашель, боли в животе и высокая температура. Фебрильная нейропения, связанная с применением препарата, возникла у 5% пациентов, лечившихся дазатинибом, при резистентности или непереносимости предыдущего лечения иматинибом.

По результатам клинических исследований пациентов при резистентности или непереносимости предварительного лечения иматинибом, рекомендуется прекратить лечение иматинибом хотя бы за 7 дней до начала лечения дазатинибом.

Общий профиль безопасности дазатиниба при применении у детей с Ph + ХМЛ в хронической фазе был схож с профилем у взрослых, за исключением отсутствия данных по перикардиальному выпоту, плевральному выпоту, отеку легких или легочной гипертензии у детей. Из 130 детей с ХМЛ в хронической фазе получавших дазатинин, 2 (1,5%) испытывали побочные реакции, которые привели к прекращению лечения.

При проведении клинических исследований и послерегистрационных исследований у пациентов, применявших дазатинин, были обнаружены следующие побочные реакции, кроме отклонений лабораторных показателей от нормы (Таблица 5). Эти реакции представлены по классу системы органов и частоте проявлений. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (³ 1/10), часто (от ³ 1/100 до 1/10), нечасто (от ³ 1/1000 до 1/100), редко (³ 1/10000 до 1/1000) и очень редко (1/10000). В каждой группе частоты побочные реакции приведены в порядке уменьшения их тяжести.

Таблица 5.

Инфекции и инвазии
Очень часто	инфекция (в том числе бактериальная, вирусная, грибковая, неуточненная)
Часто	пневмония (в том числе бактериальная, вирусная и грибковая), инфекция/воспаление верхних дыхательных путей, герпесвирусная инфекция (включая цитомегаловирус) −ЦМВ), энтероколитная инфекция, сепсис (в том числе необычные случаи с летальным исходом)
Частота неизвестна	реактивация гепатита В
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	миелосупрессия (включая анемию, нейтропению, тромбоцитопению)
Часто	фебрильная нейтропения
Нечасто	лимфоденопатия, лимфопения
Редко	настоящая эритроцитарная аплазия
Со стороны иммунной системы
Нечасто	гиперчувствительность (в том числе узелковая эритема)
Редко	анафилактический шок
Со стороны эндокринной системы
Нечасто	гипотиреоз
Редко	гипертиреоз, тиреоидит
Со стороны обмена веществ и питания
Часто	нарушение аппетита а , гиперурикемия
Нечасто	синдром лизиса опухоли, дегидратация, гипоальбуминемия, гиперхолестеринемия
Редко	сахарный диабет
Нарушения психики
Часто	депрессия, бессонница
Редко	тревожность, спутанность сознания, влияние на лабильность, снижение либидо
Со стороны нервной системы
Очень часто	головная боль
Часто	невропатия (в том числе периферическая невропатия), головокружение, дисгевзия, сонливость
Нечасто	ЦНС кровоизлияния * b , синкопе, тремор, амнезия, нарушение равновесия
Редко	нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака, судороги, неврит зрительного нерва, паралич лицевого нерва, деменция, атаксия
Со стороны органов зрения
Часто	нарушение зрения (в том числе визуальные нарушения, ухудшение зрения и снижение остроты зрения), сухость глаз
Нечасто	пороки зрения, конъюнктивит, светобоязнь, слезотечение
Со стороны органов слуха и равновесия
Часто	шум в ушах
Нечасто	потеря слуха, головокружение
Со стороны сердца
Часто	застойная сердечная недостаточность/сердечная дисфункция* с , перикардиальный выпот*, аритмия (включая тахикардию), сердцебиение
Нечасто	инфаркт миокарда (включая летальный)*, удлинение интервала QT на электрокардиограмме*, перикардит, желудочковая аритмия (в том числе желудочковая тахикардия), стенокардия, кардиомегалия, аномалия Т-волны электрокардиограммы
Редко	легочное сердце, миокардит, острый коронарный синдром, остановка сердца, PR пролонгация на электрокардиограмме, ишемическая болезнь сердца, плевроперикардит
Частота неизвестна	фибрилляция предсердий/трепетание предсердий
Со стороны сосудистой системы
Очень часто	кровотечение* d
Часто	гипертония, приливы
Нечасто	гипотензия, тромбофлебит, тромбоз
Редко	тромбоз глубоких вен, эмболия, сетчатое ливедо
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Очень часто	плевральный выпот*, одышка
Часто	отек легких*, легочная гипертензия*, легочная инфильтрация, пневмонит, кашель
Нечасто	легочная артериальная гипертензия, бронхоспазм, астма
Редко	легочная эмболия, острый респираторный дистресс-синдром
Частота неизвестна	интерстициальная болезнь легких
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе
Часто	желудочно-кишечные кровотечения*, колит (включая нейтропенический колит), гастрит, воспаление слизистой (включая мукозит/стоматит), диспепсия, вздутие живота, запоры, образование язв в полости рта
Нечасто	панкреатит (включая острый панкреатит), язва верхних отделов желудочно-кишечного тракта, эзофагит, асцит*, анальная трещина, дисфагия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
Редко	протеиногенная гастроэнтеропатия, кишечная непроходимость, анальный свищ
Частота неизвестна	летальное желудочно-кишечное кровотечение*
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто	гепатит, холецистит, холестаз
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто	Кожная сыпь е
Часто	алопеция, дерматит (в том числе экзема), зуд, акне, сухость кожи, крапивница, гипергидроз
Нечасто	нейтрофильный дерматоз, фоточувствительность, расстройство пигментации, паникулит, кожная язва, буллезная сыпь, ломкость ногтей, синдром пальмарно-плантарной эритродизестезии, ухудшение состояния волос
Редко	лейкоцитокластный васкулит, фиброз кожи.
Частота неизвестна	Синдром Стивенса-Джонсона f
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Очень часто	мышечно-скелетная боль g
Часто	артралгия, миалгия, мышечная слабость, мышечно-скелетная ригидность, мышечный спазм
Нечасто	рабдомиолиз, остеонекроз, воспаление мышц, тендинит, артрит
Редко	задержка слияния эпифизов h ,задержка роста h
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто	нарушение функции почек (в том числе почечная недостаточность), повышение частоты мочеиспускания, протеинурия
Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния
Редко	аборт
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Нечасто	Гинекомастия, нарушение менструального цикла
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата
Очень часто	периферические отеки i , утомляемость, повышение температуры тела, отек лица j
Часто	астения, боль, грудь, генерализованный отек * k , озноб
Нечасто	недомогание, другие поверхностные отеки l
Редко	нарушение походки
Отклонения от нормы, обнаруженные в результате обследования
Часто	Уменьшение массы тела, увеличение массы тела
Нечасто	повышение креатинфосфокиназы крови, увеличение гамма-глутамилтрансферазы
Травмы, отравления и процедурные осложнения
Часто	убой

^a Включает пониженный аппетит, чувство быстрого насыщения, повышенный аппетит.

^b Включает геморрагию центральной нервной системы, черепно-мозговую гематому, внутримозговое кровоизлияние, экстрадуральную гематому, внутричерепное кровоизлияние, геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, субдуральную гематому и субдуральное кровоизлияние.

^c Включает повышение натрийуретического пептида головного мозга, дисфункцию желудочка, дисфункцию левого желудочка, дисфункцию правого желудочка, сердечную недостаточность, острую сердечную недостаточность, хроническую сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, застойную кардиомиопатию ду и желудочковую недостаточность, левожелудочковую недостаточность недостаточность, правожелудочковую недостаточность и желудочковый гипокинез.

^d Исключает желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения ЦНС; эти побочные реакции относятся к системно-органному классу нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта и системно-органному классу нарушений со стороны центральной нервной системы соответственно.

^e Включает дерматит, вызванный действием лекарственного средства, покраснение кожи, полиморфную эритему, эритродермию, эксфолиативную сыпь, генерализованную эритему, генитальную сыпь, красную потницу, белые угри, потницу, гнойниковую псориаз, сыпь, сыпь е сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудная сыпь, пустулезная сыпь, везикулярная сыпь, шелушение кожи, кожный зуд, токсикодермия, везикулезная крапивница и васкулитная сыпь.

^f В исследованиях были зафиксированы частные случаи синдрома Стивенса-Джонсона. Нельзя определить прямую связь этих побочных реакций с дазатинибом или лекарственным средством, применявшихся одновременно с ним.

^g Мускульно-скелетная боль, зафиксированная во время или после прекращения лечения.

^h Частота сообщается как распространенная в педиатрических исследованиях.

ⁱ Гравитационный отек, локализованный отек, периферический отек.

^j Отек конъюктивы, отек глаз, припухлость глаз, отек век, отек лица, отек губ, макулярный отек, отек полости рта, орбитальный отек, периорбитальный отек, припухлость лица.

^k Гиперволемия, задержка жидкости, желудочно-кишечный отек, генерализованный отек, отек, отек из-за заболеваний сердца, перинефричный выпот, послепроцедурный отек, висцеральный отек.

^k Отек половых органов, отек места разреза, генитальный отек, отек полового члена, скротальный отек, опухание кожи, отек яичек, вульвовагинальный отек.

* Для получения дополнительной информации см. См. раздел «Описание отдельных побочных реакций»

Описание отдельных побочных реакций

Миелосупрессия

Лечение дазатинибом может привести к появлению анемии, нейтропении и тромбоцитопении. Такие реакции в первую очередь и чаще всего возникают у пациентов с ХМЛ или Ph-положительным ГЛЛ в прогрессирующей фазе, чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе (см. раздел «Особенности применения»).

Кровотечение

Побочные реакции в виде кровотечений, вызванные применением препарата, начиная с петехиального кровотечения и носового кровотечения и завершаясь кровотечениями из желудочно-кишечного тракта и кровотечениями ЦНС 3 или 4 степени, были обнаружены у пациентов, принимавших дазатинин (см. раздел «Особенности применения»).

Задержка жидкости

Различные побочные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и перикардиальный выпот с поверхностным отеком или без него, можно вместе описать как «задержка жидкости». В ходе исследования впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе спустя как минимум 60 месяцев контроля в динамике побочные реакции в виде задержки жидкости, связанные с применением дазатиниба, включали плевральный выпот (28%), поверхностный отек (14%), легочную гипертензию (5 %), генерализованный отек (4% и перикардиальный выпот (4%). Застойная сердечная недостаточность/дисфункция сердца и отек легких были обнаружены в

Общий коэффициент возникновения плеврального выпота (всех степеней) в связи с применением дазатиниба со временем составил 10% через 12 месяцев, 14% через 24 месяца, 19% через 36 месяцев, 24% через 48 месяцев и 28% через 60 месяцев. 46 пациентов, лечившихся дазатинибом, имели повторные плевральные выпоты. Семнадцать пациентов имели две отдельные побочные реакции, шесть имели три побочные реакции, 18 имели от 4 до 8 побочных реакций, и 5 имели > 8 случаев плевральных выпотов.

Медиана времени до первого плеврального выпота 1 или 2 степени в связи с применением дазатинина составляла 114 недель (диапазон: 4 – 299 недель). Менее 10% пациентов с плевральным выпотом имели плевральные выпоты, тяжелой степени (3 или 4 степени) связаны с применением дазатиниба. Медиана времени до первого возникновения плеврального выпота, связанного с применением дазатиниба, ≥ 3 степени составила 175 недель (диапазон: 114-274 нед). Медиана длительности плеврального выпота (всех степеней), связанного с применением дазатиниба, составила 283 дня (~40 недель).

Плевральный выпот обычно был обратимым и решался путем приостановления лечения дазатинибом и применения диуретиков и других соответствующих дополнительных средств (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Среди пациентов, лечившихся дазатинибом и плевральным выпотом (n=73), 45 (62%) было приостановлено дозировку и 30 (41%) было снижено дозу. Кроме того, 34 (47%) получали диуретики, 23 (32%) принимали кортикостероиды, и 20 (27%) применяли кортикостероиды и диуретики. 9 (12%) пациентов прошли терапевтический плеврацентез.

Шесть процентов пациентов, лечившихся дазатинибом, прекратили лечение в связи с возникновением плеврального выпота через препарат.

Плевральный выпот не отразился на способности пациентов получать ответ. Среди пациентов, лечившихся дазатинибом и имеющих плевральный выпот, 96% получили подтвержденный полный цитогенетический ответ, 82% получили большой молекулярный ответ, и 50% получили молекулярный ответ MR4.5, несмотря на прекращение дозировки или корректировки доз.

См. раздел См. раздел «Особенности применения» для получения дополнительной информации о пациентах с ХМЛ в хронической фазе и ХМЛ или Ph-положительным ГЛЛ в прогрессирующей фазе.

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)

ЛАГ (предкапиллярная легочная артериальная гипертензия, подтвержденная зондированием правых отделов сердца) может возникнуть при лечении дазатинибом. В этих случаях ЛАГ возникала после начала лечения дазатинибом, в том числе после более года лечения. Пациенты, у которых возникла ЛАГ во время лечения дазатинибом, часто принимали одновременно лекарственные средства или имели сопутствующие патологии в дополнение к основной опухоли. Улучшение гемодинамики и клинических показателей наблюдалось у пациентов с ЛАГ после прекращения лечения дазатинибом.

Удлинение интервала QT

На III этапе исследования пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе 1 пациент (500 мсек спустя как минимум 12 месяцев контроля в динамике (см. раздел «Особенности применения»). Больше пациентов с интервалом QT с корректировкой по формуле Фредерика > 500 мсек спустя как минимум 60 месяцев контрой в динамике обнаружено не было.

Во время 5 клинических исследований на II этапе у пациентов с резистивностью или непереносимостью предыдущего лечения, включавшего иматиниб, были получены повторные базовые и лечебные ЭКГ на предварительно определенных временных точках и прочитаны централизованно для 865 пациентов, получавших дазатин в дозе 70 мг дважды в сутки. . Интервал QT корректировался для сердечного ритма с помощью метода Фредерика. На всех временных точках после получения дозы на 8-й день средние изменения относительно базового значения интервала, корректируемого по формуле Фредерика (QTcF), составляли 4-6 мсек; наивысший 95% доверительный диапазон составил 21 пациент (1%) имел QTcF > 500 мсек (см. раздел «Особенности применения»).

Сердечные побочные реакции

Необходимо внимательно наблюдать пациентов с факторами риска или с наличием в анамнезе сердечных заболеваний на проявления клинических признаков или симптомов, указывающих на дисфункцию сердца. Их необходимо проверить и лечить соответствующим образом (см. раздел «Особенности применения»).

Реактивация гепатита B

Реактивация гепатита B связана с ингибиторами тирозинкиназы BCR-ABL. Некоторые случаи приводили к острой печеночной недостаточности или фульминантному гепатиту, что привело к пересадке печени или летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»).

На III этапе исследования оптимизации дозирования у пациентов с ХМЛ в хронической фазе при резистентности или непереносимости предыдущего лечения, которое включало иматиниб (медиана продолжительности лечения – 30 месяцев), уровень появления плеврального выпота и застойной сердечной недостаточности/дисфункции сердца был ниже, чем у пациента лечившихся дазатинибом, принимая дозу 100 мг 1 раз в сутки по сравнению с пациентами, лечившимися дазатинибом, принимая 70 мг препарата дважды в сутки. Миелосупрессия также возникала реже у группы, принимавшей 100 мг 1 раз в сутки (см. «Отклонения от нормы по результатам лабораторного анализа» ниже). Медиана продолжительности лечения группы, принимавшей препарат в дозе 100 мг 1 раз в сутки, составляла 37 месяцев (диапазон – 1–91 месяцев). Суммарные коэффициенты выбранных побочных реакций после применения 100 мг 1 раз в сутки в качестве рекомендуемой начальной дозы представлены в Таблице 6а.

Таблица 6а.

Отдельные побочные реакции, отмеченные в исследовании по оптимизации дозы 3 фазы (непереносимость иматиниба или резистентная хроническая фаза ХМЛ) a
Минимум 2 года наблюдения		Минимум 5 лет наблюдения		Минимум 7 лет наблюдения
Все случаи	3-4 степени	Все случаи	3-4 степени	Все случаи	3-4 степени
Преимущественное проявление	Процент (%) пациентов
Диарея	27	2	28	2	28	2
Задержка жидкости	34	4	42	6	48	7
Поверхностный отек	18	21	22
Плевральный выпот	18	2	24	4	28	5
Генерализованный отек	3	4	4
Перикардиальный выпот	2	1	2	1	3	1
Легочная гипертензия	2	1
Кровотечение	11	1	11	1	12	1
Желудочно-кишечные кровотечения	2	1	2	1	2	1

^А – Исследования оптимизации дозы 3 фазы представлены в рекомендуемой начальной дозе 100 мг 1 раз в сутки (n = 165) популяции

На III этапе исследования оптимизации дозирования у пациентов с ХМЛ и Ph-положительным ГЛЛ в прогрессирующей фазе медиана продолжительности лечения составляла 14 месяцев для ХМЛ в фазе акселерации, 3 месяца для миелоидного бластного ХМЛ, 4 месяца для лимфатического бластного ХМЛ и 3 СЛЛ. Выбранные побочные реакции, возникшие при применении рекомендуемой начальной дозы в 140 мг 1 раз в сутки, представлены в таблице 6б. Курс лечения при применении 70 мг препарата дважды в день также исследовался. Курс лечения при применении 140 мг 1 раз в сутки показал профиль эффективности по сравнению с применением 70 мг 2 раза в сутки, а также более приемлемые показатели безопасности.

Таблица 6б.

Отдельные побочные реакции, отмеченные в исследовании по оптимизации дозы 3 фазы: прогрессирующая фаза ХМЛ и Ph+ГЛЛ a
140 мг 1 раз в сутки n=304
Все случаи	3-4 степени
Преимущественное проявление	Процент (%) пациентов
Диарея	28	3
Задержка жидкости	33	7
Поверхностный отек	15
Плевральный выпот	20	6
Генерализованный отек	2
Застойная сердечная недостаточность/ сердечная дисфункция b	1
Перикардиальный выпот	2	1
Отек легких	1	1
Кровотечение	23	8
Желудочно-кишечные кровотечения	8	6

^a Результаты 3 этапа исследования оптимизации дозирования, проведенного с рекомендуемой начальной дозой 140 мг 1 раз в сутки (n=304) пациентов во время двухлетнего исследования в динамике.

^b Включает дисфункцию желудочка, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, застойную кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, пониженную фракцию выброса и желудочковую недостаточность.

Кроме того, было проведено два исследования у детей в общем количестве 161 пациент с Ph + ГЛЛ, у которых дазатин бы применяли в комбинации с химиотерапией. В основном исследовании 106 детей получали дазатин в сочетании с химиотерапией с непрерывным режимом дозирования. Во вспомогательном исследовании из 55 детей 35 получали дазатин в сочетании с химиотерапией с прерванным режимом дозирования (2 недели после лечения, затем от одной до 2 недель) и 20 получали дазатин в сочетании с химиотерапией на постоянной схеме дозирования. У 126 детей, получавших дазатин в режиме непрерывной дозировки, средняя продолжительность терапии составляла 23,6 месяца (от 1,4 до 33 месяца).

Из 126 детей, получавших дазатинин в режиме непрерывной дозировки 2 (1,6%), получили побочные реакции, которые привели к прекращению лечения. Побочные реакции, о которых сообщали в этих двух педиатрических исследованиях, с частотой ≥ 10% у пациентов, получавших режим непрерывной дозировки, приведены в Таблице 7. Плевральный выпот был зарегистрирован у 7 (5,6%) пациентов этой группы, и потому не включены в таблицу.

Побочные реакции отмечены у ≥10% детей с Ph + ГЛЛ, которые применяли дазатинин в непрерывном режиме дозирования в сочетании с химиотерапией (N = 126).

Таблица 7.

Процент (%) пациентов
Побочная реакция	Все случаи	3-4 степени
Фебрильная нейтропения	27,0	26,2
Тошнота	20,6	5,6
Рвота	20,6	4,8
Боль в животе	14,3	3,2
Диарея	12,7	4,8
Пирексия	12,7	5,6
Головная боль	11,1	4,8
Уменьшился аппетит	10,3	4,8
Усталость	10,3

Отклонение от нормы по результатам лабораторного анализа

Гематология

Во время III этапа исследования впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе были выявлены следующие лабораторные отклонения от нормы 3 или 4 степени у пациентов, принимавших дазатин, спустя как минимум 12 месяцев контроля в динамике: нейропения (21 %), тромбоцитопения (19 %) и анемия (10%). Через как минимум 60 месяцев контроля в динамике, суммарные коэффициенты нейропении, тромбоцитопении и анемии составляли 29%, 22% и 13% соответственно.

Среди пациентов, лечившихся дазатинибом, с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, которые имели миелосупрессию 3 или 4 степени, выздоровление в целом наступало после приостановки приема препарата и/или после уменьшения дозировки и прекращения лечения у 1,6% пациентов через как минимум 12 месяцев контроля в динамике Через минимум 60 месяцев контроля в динамике суммарный коэффициент прекращения лечения через миелосупрессию 3 или 4 степени составлял 2,3%.

У пациентов с ХМЛ при резистентности или непереносимости предыдущего лечения, включавшего иматиниб, соответствующей выявленной патологией была цитопения (тромбоцитопения, нейропения и анемия). Однако появление цитопении также зависело от стадии заболевания. Частота гематологических отклонений 3 и 4 степени представлена в таблице 8.

Таблица 8.

Частота возникновения гематологических отклонений 3 и 4 степени в клинических исследованиях у пациентов с резистентностью или непереносимостью к предыдущей иматиниб-терапии a
Хроническая фаза (n = 165) б	Фаза акселерации (n = 157) с	Миелоидная бластная фаза (n = 74) с	Лимфоидная бластная фаза и Ph + ГЛЛ (n = 168) с
Процент (%) пациентов
Гематологические характеристики
Нейтропения	36	58	77	76
Тромбоцитопения	23	63	78	74
Анемия	13	47	74	44

^А – исследования оптимизации дозы 3 фазы представлены в двухлетнем наблюдении.

^b – Результаты исследования CA180-034 в рекомендуемой начальной дозе 100 мг 1 раз в сутки.

^c – Результаты исследования CA180-035 в рекомендуемой начальной дозе 140 мг 1 раз в день.

Гематологические отклонения: нейтропения (3 степени ≥ 0,5 – степени 4 степени

Суммарная цитопения 3 или 4 степени среди пациентов, лечившихся препаратом в дозировке 100 мг 1 раз в сутки, была сходна в периодах 2 и 5 лет, включая: нейропению (35% по сравнению с 36%), тромбоцитопению (23% по сравнению с 24%) и анемию (13% по сравнению с 13%).

Среди пациентов с миелосупрессией 3 или 4 степени выздоровления в целом наступало после приостановки приема препарата и/или после уменьшения дозировки и прекращения лечения у 5% пациентов. Большинство пациентов продолжали лечение, но миелосупрессия уже не возникала.

Биохимия

Во время проведения исследования впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе, была выявлена гипофосфатемия 3 или 4 степени у 4% пациентов, лечившихся дазатинибом, а также повышение трансаминазы, креатинина и билирубина 3 или 4 степени у ≤ 1% пациентов через как минимум 1 в динамике. Через минимум 60 месяцев контроля в динамике суммарный коэффициент гипофосфатемии 3 или 4 степени составил 7%, повышение креатинина и билирубина 3 или 4 степени – 1%, а коэффициент повышения трансаминазы 3 или 4 степени остался 1%. Лечение дазатинибом не прекращалось из-за наличия представленных биохимических лабораторных показателей.

2 года контроля в динамике

Повышение трансаминазы или билирубина 3 или 4 степени было выявлено у 1% пациентов с ХМЛ в хронической фазе (при резистентности или непереносимости иматиниба), но такие показатели выявились у 1–7% пациентов с ХМЛ и Ph-положительным ГЛЛ в прогрессирующей фазе. Обычно они контролировались путем уменьшения дозировки или прекращения применения препарата. На III этапе исследования оптимизации дозирования при лечении ХМЛ в хронической фазе повышения трансаминазы или билирубина 3 или 4 степени было выявлено у ≤ 1% пациентов с подобным заболеванием среди четырех групп, проходивших лечение. На III этапе исследования оптимизации дозирования при лечении ХМЛ или Ph-положительного ГЛЛ в прогрессирующей фазе, повышение трансаминазы или билирубина 3 или 4 степени было выявлено у 1–5% пациентов среди групп, проходивших лечение.

У около 5% пациентов, лечившихся дазатинибом и имеющих нормальный уровень показателей, в некоторый момент возникла переходная гипокальцемия 3 или 4 степени во время исследования. В общем связи между уменьшением кальция и клиническими симптомами не было. Пациенты с гипокальцемией 3 или 4 степени часто поправлялись от этого заболевания путем перорального применения кальция.

Гипокальциемия, гипокалиемия и гипофосфатемия 3 или 4 степени выявились у пациентов с ХМЛ всех фаз, но чаще - у пациентов с миелоидной или лимфоидной бластной ХМЛ и Ph-положительной ГЛЛ. Повышение креатинина 3 или 4 степени возникло в

Дети

Профиль безопасности при применении дазатиниба в виде монотерапии у детей с Ph+ХМЛ в хронической фазе был сопоставим с профилем безопасности у взрослых. Профиль безопасности при применении дазатинина в сочетании с химиотерапией у детей с Ph+ ГЛЛ соответствовал известному профилю безопасности дазатинина у взрослых и ожидаемым эффектам химиотерапии, за исключением более низкого показателя плеврального выпота у детей по сравнению со взрослыми.

В педиатрических исследованиях терапии ХМЛ показатели лабораторных отклонений были аналогичны известному профилю лабораторных показателей у взрослых.

Особые группы населения

Хотя результаты исследования безопасности дазатиниба для пациентов пожилого возраста подобны результатам групп с меньшим возрастом, есть большая вероятность того, что у пациентов в возрасте от 65 лет возникнут отмечаемые побочные реакции, обычно такие как усталость, плевральный выпот, одышка, кашель, кровотечение из нижнего отдела желудочно-кишечного тракта и нарушения аппетита, а также большая вероятность возникновения менее частых побочных реакций, таких как вздутие живота, головокружение, перикардиальный выпот, застойная сердечная недостаточность и снижение массы тела. Поэтому пациентов пожилого возраста необходимо тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 60 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой крышкой с системой защиты от открытия детьми, по 1 флакону в картонной коробке (для дозировки 20 мг, 50 мг, 70 мг).

По 30 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой крышкой с системой защиты от открытия детьми, по 1 флакону в картонной коробке (для дозировки 140 мг).

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Синтон Хиспания, С. Л.

Адрес

Ул. К/Кастелло, n ^в 1, Сант Бои де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины