ФИНГОЛИМОД-ВИСТА

Состав

Действующее вещество: финголимод;

1 капсула содержит 0,56 мг финголимода в виде гидрохлорида, что соответствует 0,5 мг финголимода;

Другие составляющие: калия цитрат моногидрат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, твердая желатиновая капсула (желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172)).

Лекарственная форма

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: желатиновая твердая капсула 16 мм (размер 3) с белым телом и крышечкой желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммуносупрессанты. Селективные иммуносупрессанты. Код ATX L04A A27.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния.

Финголимод – это модулятор сфингозин-1-фосфатных рецепторов. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой к активному метаболиту – финголимоду фосфата. Финголимода фосфат в низких наномолярных концентрациях связывается со сфингозин-1-фосфатными (S1P) рецепторами 1 типа, расположенными на лимфоцитах, он легко проникает через гематоэнцефалический барьер, чтобы связаться с S1P-рецепторами 1 типа, расположенными в центральной нервной системе (ЦНС). Действуя как функциональный антагонист S1P-рецепторов на лимфоцитах, финголимод фосфат блокирует способность лимфоцитов исходить из лимфатических узлов, вызывая перераспределение, а не истощение лимфоцитов. Исследования на животных показали, что такое перераспределение снижает проникновение патогенных клеток лимфоцитов, включая провоспалительные клетки Th17, в ЦНС, где они могли бы участвовать в воспалении нерва и повреждении нервной ткани. Исследования на животных и эксперименты in vitro показывают, что финголимоды также могут действовать через взаимодействие с S1P-рецепторами на нервных клетках.

Фармакодинамические эффекты.

В течение 4-6 ч после применения первой дозы финголимода 0,5 мг количество лимфоцитов в периферической крови снижается примерно до 75% от начальной. При непрерывном ежедневном применении количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-недельного периода, достигая минимального количества около 500 клеток/мкл или примерно 30% от исходного количества. 18% пациентов достигли минимального количества менее 200 клеток/мкл по меньшей мере однократно. Низкий уровень лимфоцитов сохраняется при постоянном повседневном применении. Большинство Т- и В-лимфоцитов регулярно проходят через лимфоидные органы, и эти клетки главным образом подвергаются финголимоду. Приблизительно 15-20% Т-лимфоцитов имеют фенотип эффектора памяти, клеток, важных для контроля периферической иммунной системы. Поскольку эта подгруппа лимфоцитов обычно регулярно не проходит через лимфоидные органы, она не подвергается финголимоду. Рост количества периферических лимфоцитов наблюдается в течение нескольких дней после прекращения лечения финголимодом, а характерное нормальное количество достигается в течение 1-2 месяцев. Постоянное применение финголимода приводит к незначительному снижению количества нейтрофилов приблизительно до 80% от исходного количества. Моноциты не испытывают влияния финголимода.

Финголимод влечет за собой временное снижение частоты сердечных сокращений и задержку атриовентрикулярной проводимости в начале лечения. Максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдается в течение первых 6 ч после приема дозы, а 70% отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день. При продолжении применения финголимода частота сердечных сокращений возвращается к исходной в течение 1 месяца. Снижение частоты сердечных сокращений, индуцированное финголимодом, может быть откорректировано применением атропина или изопреналина. Также был продемонстрирован умеренный положительный хронотропный эффект сальметерола при ингаляционном применении. В начале лечения финголимодом наблюдается рост частоты предсердных экстрасистол, но отсутствует рост частоты фибрилляции/трепетания предсердий, желудочковых аритмий или эктопии. Лечение финголимодом не ассоциировано с понижением сердечного выброса. Автономные реакции со стороны сердца, включая суточную вариабельность частоты сердечных сокращений и реакцию на физические упражнения, не испытывают влияния при лечении финголимодом. S1P4 может частично способствовать эффекту, но не является основным рецептором, отвечающим за истощение лимфоцитов. Механизм брадикардии и сужение сосудов также изучался in vitro у морских свинок, изолированной аорте кролика и коронарной артерии. Было сделано заключение, что брадикардия может быть опосредована главным образом активацией внутривыпрямительного калиевого канала или G-белка, активированного внутрь выпрямительным К ⁺ -каналом (IKACh/GIRK), и что сужение сосудов, по-видимому, опосредуется механизмом, зависящим от Rho-киназы. (Ро-ассоциированная киназа) и кальция.

Лечение финголимодом в одной или нескольких дозах по 0,5 и 1,25 мг в течение двух недель не связано со значительным увеличением сопротивления дыхательных путей, измеряемым в соответствии с показателями объема форсированного выдоха (FEV1) и скоростью форсированного выдоха (FEF) на уровне 27 -75%. Однако однократное введение финголимода в дозе ≥5 мг (в 10 раз превышающее рекомендуемую дозу) связано с дозозависимым увеличением сопротивления дыхательным путям. Многократный прием финголимода в дозах 0,5, 1,25 или 5 мг не связан с нарушением оксигенации или кислородным голоданием во время физических упражнений или увеличением чувствительности дыхательных путей к метахолину. Лица, получающие лечение финголимодом, имеют нормальную бронходилататорную реакцию на ингаляционные бета-агонисты.

Фармакокинетика

Данные о фармакокинетике были получены у здоровых добровольцев, пациентов с почечным трансплантатом и у пациентов с рассеянным склерозом. Фармакологически активным метаболитом является финголимод фосфат.

Абсорбция.

Абсорбция финголимода происходит медленно (Тmax – 12-16 ч) и экстенсивно (> 85%). Предполагаемая абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 93% (95% доверительный интервал: 79-111%). Стационарные концентрации в крови достигаются в течение 1-2 мес после применения 1 раз в сутки, а стационарные уровни примерно в 10 раз выше, чем после применения первой дозы.

Употребление пищи не влияет на максимальную концентрацию в плазме крови (Сmax) или экспозицию (AUC) финголимода. Cmax финголимода фосфата была несколько увеличена на 34%, а AUC не изменилась. Поэтому препарат Финголимод-Виста можно применять независимо от еды.

Деление.

Финголимод интенсивно распределяется в эритроцитах с фракцией в клетках крови - 86%. Финголимод фосфат имеет меньший показатель захвата клетками крови – 17%. Финголимод и финголимода фосфат активно связываются с белками (> 99%). Финголимод экстенсивно распределяется в тканях организма, объем распределения составляет примерно 1200±260 литров. Исследование, проведенное с участием 4 здоровых добровольцев, получивших однократно внутривенно дозу меченого радиоактивным йодом аналога финголимода, показали, что финголимод попадает в мозг. У 13 пациентов мужского пола с рассеянным склерозом, которые в исследовании получали перорально препарат Финголимод-Виста по 0,5 мг/сут, среднее количество финголимода (и финголимода фосфата) в эякуляте в равновесном состоянии было примерно в 10000 раз ,5 мг).

Биотрансформация.

Биотрансформация финголимода у человека происходит путем обратной стереоселективной фосфориляции в фармакологически активный (S)-энантиомер финголимода фосфата. Финголимод выводится путем окислительной биотрансформации, преимущественно катализируемой CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами, и последующего распада (подобно жирным кислотам, к неактивным метаболитам. Образование фармакологически неактивных неполярных церамидных аналогов финголимода также наблюдалось. частично определен, им может быть либо CYP4F2, либо CYP3A4.

После разового перорального приема [ ¹⁴ C] финголимода основными родственными финголимодом компонентами в крови, установленными по их доле в AUC общих радиоактивно меченных компонентов в течение 34 дней после приема дозы, являются финголимод (23%), финголимода фосфат (10%). метаболиты (метаболит M3 карбоновой кислоты (8%), метаболит церамида M29 (9%) и метаболит церамида M30 (7%)).

Вывод.

Показатель клиренса финголимода из крови составляет 6,3±2,3 л/час, а средний кажущийся конечный период полувыведения (Т1/2) – 6-9 дней. Уровень финголимода и финголимода фосфата снижается аналогично в терминальной фазе, что приводит к подобному периоду полувыведения.

После приема внутрь примерно 81% дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Финголимод и финголимода фосфат не выводятся в интактном виде с мочой, но являются основными компонентами в кале, где количество каждого составляет менее 2,5% от дозы. Через 34 дня выведение принятой дозы составляет 89%. Линейность.

Концентрации финголимода и финголимода фосфата возрастают почти пропорционально дозе после многократного применения доз по 0,5 мг и 1,25 мг 1 раз в сутки.

Характеристики отдельных групп пациентов.

Фармакокинетика финголимода и финголимода фосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов разного этнического происхождения, у пациентов с нарушениями функции

Почек от лёгкой до тяжелой степени.

Нарушение функции печени.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней или тяжелой степени (класс А, В и С по Чайлду-Пью) не наблюдали изменений Cmax финголимода, но AUC возрастала

На 12%, 44% и 103% соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлду-Пью) Cmax финголимода фосфата была снижена на 22%, а AUC существенно не изменилась. Фармакокинетика финголимода фосфата не была оценена у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени. Т1/2 финголимода оставался неизменным у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени, но удлинился примерно на 50% у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени.

Финголимод не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлду-Пью). Финголимод следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациенты пожилого возраста.

Клинический опыт и результаты исследований фармакокинетики у пациентов в возрасте от 65 лет ограничены, поэтому следует с осторожностью применять препарат Финголимод-Виста пациентам данной возрастной категории.

Дети.

У педиатрических пациентов (в возрасте от 10 лет) концентрация финголимода фосфата,

Очевидно, пропорционально увеличивающемуся между 0,25 мг и 0,5 мг.

Концентрация финголимода фосфата в стационарном состоянии примерно на 25% ниже

Детей (в возрасте от 10 лет) после ежедневного введения 0,25 мг или 0,5 мг финголимода по сравнению с концентрацией у взрослых пациентов, получавших финголимод 0,5 мг 1 раз в сутки. Нет данных о применении лекарственного средства детям младше 10 лет.

Показания

Финголимод-Виста показан как монотерапия, модифицирующая высокоактивное рецидивирующее ремитирующее течение рассеянного склероза в таких группах взрослых пациентов и детей в возрасте от 10 лет.

Пациенты с высокой активностью.

К этой группе относятся пациенты, у которых полный и адекватный (не менее года) курс лечения по меньшей мере одним препаратом, модифицирующим заболевание (исключения и информация о периоде вымывания приведены в разделах «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»), не показал терапевтического эффекта.

Пациенты с быстропрогрессирующим тяжелым рецидивирующим ремитирующим течением рассеянного склероза.

Наличие двух или более инвалидизирующих обострений в течение года или выявление на МРТ головного мозга одного или более гадолиний усиленных очагов или увеличение количества Т2-гиперинтенсивных очагов по сравнению с предыдущим МРТ.

Противопоказания

Синдром иммунодефицита.

Пациентам с повышенным риском оппортунистических инфекций, в том числе пациентам с ослабленным иммунитетом, получающим иммуносупрессивную терапию, или пациентам с ослабленным иммунитетом к терапии.

Тяжелые острые инфекции, активные хронические инфекции (гепатит, туберкулез).

Противопоказано пациентам с новообразованиями.

Противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду-Пью).

Инфаркт миокарда, который произошел за последние 6 месяцев.

Нестабильная стенокардия.

Инсульт. Транзиторная ишемическая атака.

Декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая госпитализации.

Сердечная недостаточность класса ІІІ/ІV по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов.

Выраженная сердечная аритмия, требующая одновременного применения с антиаритмическими средствами класса Iа или класса III.

Существующие или имеющиеся в анамнезе атриовентрикулярная блокада ІІ степени типа Мобитц II или атриовентрикулярная блокада ІІІ степени.

Синдром слабости синусового узла (если у пациента нет функционирующего кардиостимулятора).

Базовый интервал QTс ≥ 500 мс.

Во время беременности и женщин репродуктивного возраста, которые не применяют высокоэффективные методы контрацепции.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Антинеопластическое, иммуносупрессивное или иммуномодулирующее лечение.

Следует с осторожностью применять одновременно антинеопластические, иммуносупрессивные или иммуномодулирующие препараты из-за риска возникновения аддитивного воздействия на иммунную систему. Также с осторожностью необходимо переходить от лечения препаратами пролонгированного действия, влияющими на иммунную систему, такими как натализумаб или митоксантрон. В клинических исследованиях рассеянного склероза одновременное лечение рецидива коротким курсом кортикостероидов не сопровождалось ростом частоты развития инфекций.

Вакцинация.

Вакцинация может быть менее эффективной в течение лечения Финголимодом-Виста, а также в течение 2 месяцев после окончания лечения. Применение живых аттенированных вакцин может приводить к риску возникновения инфекций, поэтому не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Препараты, индуцирующие развитие брадикардии.

Было исследовано лечение финголимодом одновременно с лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, такими как атенолол и дилтиазем. При применении финголимода с атенололом в исследованиях взаимодействия у здоровых добровольцев наблюдается дополнительное 15% снижение частоты сердечных сокращений в начале лечения финголимодом, этот эффект не наблюдался при применении дилтиазема. Противопоказано лечение пациентов, получающих бета-адреноблокаторы или другие средства, которые могут увеличить частоту сердечных сокращений, такие как антиаритмические препараты класса Ia и III, блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил или дилтиазем, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин, через частоту сердечных сокращений.

Введение одной дозы финголимода вместе с изопретеренолом или атропином не изменяло влияние финголимода. Кроме того, применение атенолола, дилтиазема и финголимода не изменяло фармакокинетики последнего.

Если планируется такое комбинированное лечение с препаратом Финголимод-Виста, следует проконсультироваться у кардиолога по поводу перевода пациента на препараты, не снижающие частоту сердечного ритма или соответствующего мониторинга для начала лечения. Рекомендуется проводить мониторинг по крайней мере в течение ночи, если применение финголимода, снижающего частоту сердечного ритма, не может быть прекращено. Фармакокинетическое воздействие других лекарственных средств на финголимод.

Финголимод метаболизируется главным образом с участием CYP4F2. Другие ферменты, такие как CYP3A4, также могут участвовать в его метаболизме, особенно при выраженной индукции CYP3A4. Не ожидается влияние мощных ингибиторов транспортных белков на распределение финголимода. Сопутствующее применение финголимода с кетоконазолом приводило к увеличению AUC финголимода и финголимода фосфата в 1,7 раза благодаря ингибиции CYP4F2.

Следует соблюдать осторожность при назначении финголимода одновременно с такими.

Средствами, которые могут ингибировать активность CYP3A4 (ингибиторами протеазы, противогрибковыми средствами группы азолов, некоторыми макролидными средствами, такими как кларитромицин или телитромицин).

Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза в сутки в равновесном состоянии и однократной дозы финголимода 2 мг снижало AUC финголимода и его метаболита примерно на 40%. Другие сильные индукторы фермента CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренц и зверобой, могут также снижать AUC финголимода и его метаболита. Поскольку это может влиять на эффективность, следует с осторожностью назначать сопутствующее применение этих средств. Сопутствующее применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Фармакокинетика потенциальных взаимодействий не свидетельствует о значительном влиянии флуоксетина, пароксетина (мощные ингибиторы CY2D6) и карбамазепина (мощный ингибитор фермента) на финголимод и финголимод фосфат. Кроме того, нижеперечисленные лекарственные средства также не оказывали клинически значимого влияния на финголимод и финголимоду фосфат: баклофен, габапентин, оксибутин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, кортикостероиды и пероральные контрацептивы.

Воздействие на лабораторные тесты.

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов крови из-за перераспределения их во вторичные лимфоидные органы, содержание лимфоцитов в периферической крови нельзя использовать для определения состояния лимфоцитов.

Лабораторные исследования циркулирующих мононуклеаров нуждаются в большом объеме крови в связи со снижением количества циркулирующих лимфоцитов.

Фармакокинетические взаимодействия финголимода с другими веществами.

Маловероятно, что финголимод взаимодействует со средствами, метаболизируемыми главным образом ферментами CYP450 или субстратами основных белков-переносчиков.

При одновременном применении финголимода с циклоспорином никаких изменений в экспозиции циклоспорина или финголимода не было отмечено. Таким образом, не предполагается, что финголимод будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A4. В результате сопутствующего применения финголимода с пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол и левоноргестрел) никаких изменений в экспозиции пероральных контрацептивных средств обнаружено не было. Исследования лекарственных взаимодействий с пероральными средствами контрацепции, содержащими другие прогестагены, не проводились, однако не ожидается, что финголимоды будут влиять на их экспозицию.

Особенности применения

Брадиаритмия.

Начало лечения препаратом Финголимод-Виста сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть связано с задержкой атриовентрикулярной проводимости, в частности есть отдельные сообщения о транзиторной полной АВ-блокаде, которая спонтанно исчезает (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодин» »). После применения первой дозы финголимода снижение частоты сердечных сокращений начинается в течение 1 часа и достигает максимума примерно на 6 часов. Этот эффект сохраняется в течение нескольких последующих дней, хотя обычно симптомы выражены более мягко и проходят в течение нескольких недель. При продолжении применения финголимода частота сердечных сокращений в среднем возвращается к начальной в течение одного месяца, хотя у некоторых пациентов может не вернуться к начальному уровню к концу первого месяца. Патологические изменения проводимости обычно были временными и асимптомными. Эти изменения обычно не требовали проведения лечения и исчезали в течение первых 24 часов при продолжении лечения. В случае необходимости снижение частоты сердечных сокращений, индуцированное финголимодом, можно прекратить парентеральным введением атропина или изопреналина.

До применения финголимода и в конце 6-часового периода после приема первой дозы всем пациентам следует сделать электрокардиограмму и измерить АД. Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами с почасовым измерением частоты пульса и АД в течение 6 часов для выявления симптомов брадикардии. Рекомендуется длительный (в реальном времени) ЭКГ-мониторинг в течение этого 6-часового периода.

Такие же меры предосторожности, как и для первой дозы, рекомендуются, когда пациенты переходят с суточной дозы 0,25 мг на суточную дозу 0,5 мг.

В случае развития симптомов последозовой брадиаритмии, если необходимо назначить надлежащее лечение и проводить наблюдение за пациентом до исчезновения симптомов. Если необходимо медикаментозное вмешательство в период наблюдения после первого приема финголимода, следует проводить мониторинг в течение ночи в условиях медицинского учреждения и провести наблюдение после второго приема лекарственного средства Финголимода-Виста.

Начало лечения финголимодом связано с задержкой атриовентрикулярной проводимости обычно атриовентрикулярной блокады первой степени (продолжительные интервалы PR на ЭКГ) после начала лечения у взрослых и детей. У взрослых пациентов во время проведения клинических испытаний задержки атриовентрикулярной проводимости случались у 4,7% пациентов, получавших 0,5 мг финголимода, у 2,8% пациентов, получавших интерферон бета-1а внутримышечно, и у 1,6 % пациентов, получавших плацебо. Атриовентрикулярная блокада второй степени обычно тип Мобитца I (Wenckebach), наблюдалась в менее чем 0,2% случаев у взрослых пациентов, получавших 0,5 мг финголимода в клинических испытаниях. Аномалии проводимости обычно были временными, бессимптомными обычно не нуждались в лечении и принятии мер в течение первых 24 часов лечения. Единичные спонтанно снимающие случаи переходного процесса полностью атриовентрикулярную блокаду были зарегистрированы во время постмаркетингового использования финголимода. Хотя большинство пациентов не нуждались в медицинском вмешательстве, один пациент, получавший 0,5 мг финголимода, получал изопреналин для бессимптомной атриовентрикулярной блокады второй степени, тип Мобитца I.

Если частота сердечных сокращений на 6 часов самая низкая с момента применения первой дозы (максимальное фармакодинамическое действие на сердце еще может не проявиться), мониторинг следует продлить как минимум на 2 часа и до тех пор, пока частота сердечных сокращений не увеличится снова. Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений показывает возникновение атриовентрикулярной блокады второй ступени или более высокого класса, или интервал QTc ≥ 500 мс, следует проводить расширенный мониторинг (по крайней мере, в течение ночи) до исчезновения проявлений. Появление в любое время атриовентрикулярной блокады третьей степени требует расширенного мониторинга (по крайней мере в течение ночи). Очень редко поступали сообщения об инверсии зубца T у взрослых пациентов, получавших лечение финголимодом. В случае инверсии зубца врач должен убедиться в отсутствии ассоциированных признаков или симптомов миокардиальной ишемии. Если подозрение на миокардиальную ишемию, рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу. Из-за риска развития серьезных нарушений сердечного ритма, Финголимод-Виста противопоказано назначать пациентам с синоатриальной блокадой сердца, симптоматической брадикардией или рецидивирующими потерями сознания в анамнезе или пациентам со значительным удлинением интервала QT (QTc > 4c0>4c женского пола) или > 450 мс (взрослые и дети мужского пола) Поскольку пациенты с остановкой сердца в анамнезе, неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжелым апноэ во сне, которые не лечились, могут плохо переносить выраженную брадикардию, назначать им финголимод противопоказан.

Лечение финголимодом у таких пациентов следует рассматривать только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Рекомендуется до начала лечения получить консультацию кардиолога по надлежащему мониторингу, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере, в течение ночи (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение Финголимода-Виста пациентам с аритмиями, требующими лечения антиаритмическими препаратами класса Ia (такими как хинидин, дизопирамид) или класса III (такими как амиодароном, соталолом), не исследовали. Антиаритмические препараты класса Iа и класса III ассоциированы со случаями пируэтной тахикардии (torsades de pointes) у пациентов с брадикардией (см. раздел «Противопоказания»).

Поскольку начало применения Финголимода-Виста сопровождается снижением частоты сердечных сокращений, его противопоказано назначать одновременно с такими лекарственными средствами. Опыт применения финголимода пациентам, получающим сопутствующую терапию бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, снижающими частоту сердечных сокращений (например, верапамил или дилтиазем), или другими средствами, уменьшающими частоту сердечных сокращений (например, ивабрадин, дигоксин, дигоксин ), ограничен. Поскольку в начале лечения финголимодом также было отмечено уменьшение частоты сердечных сокращений, сопутствующее применение этих средств в начале применения финголимода может сопровождаться развитием тяжелой брадикардии и блокады сердца. Из-за возможного аддитивного влияния на частоту сердечных сокращений лечение финголимодом в большинстве случаев не следует назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию этими средствами. Назначение лекарственного средства Финголимода Виста этим пациентам возможно, только если ожидаемая польза преобладает. В случае назначения лечения Финголимодом-Виста рекомендуется получить консультацию кардиолога о переводе пациента на лечение препаратами, не снижающими частоту сердечных сокращений. Если применение препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений, нельзя прекращать, рекомендуется получить консультацию кардиолога о надлежащем мониторинге первой дозы, а также провести расширенный мониторинг по крайней мере в течение ночи (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») . Наблюдались отдельные явления задержки начала действия в течение 24 ч после первого приема финголимода, включая временную асистолию и летальный случай по неизвестной причине. Интерпретация этих случаев усугублялась применением пациентами препаратов сопутствующей терапии и/или предварительно существующим заболеванием. Взаимосвязь этих явлений с применением финголимода остается неопределенной.

Таким образом, все пациенты должны находиться под наблюдением врача в течение 6 ч для выявления признаков и симптомов брадикардии. Если после приема финголимода возникнут симптомы брадиаритмии, необходимо обеспечить надлежащее лечение и продолжить наблюдение за пациентом, пока симптомы не исчезнут.

Воздействие лекарственного средства на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость может возникнуть вновь при возобновлении лечения Финголимодом-Вистом и зависит от длительности перерыва и времени от начала лечения препаратом. После применения первой дозы необходимо организовать наблюдение за пациентом в ночное время в стационаре, а также повторить мониторинг первой дозы и после введения второй дозы финголимода. Мониторинг первого приема дозы лекарственного средства, как и в начале лечения, рекомендуется при прерывании лечения на:

• 1 день или более в течение первых 2 недель лечения;

• более чем на 7 дней в течение 3 и 4 недель лечения;

• более 2 нед после одного месяца лечения.

Если перерыв в лечении имеет меньшую продолжительность, чем указано выше, лечение следует продолжать с применением следующей дозы.

Удлинение интервала QT.

В тщательном исследовании влияния финголимода в дозах по 1,25 или 2,5 мг на интервал QT в равновесном состоянии, когда еще наблюдалось негативное хронотропное действие финголимода, лечение этим средством приводило к удлинению интервала QTc с верхним пределом 90% ДИ3 . Связи между зависимостью доза или экспозиция/ответ финголимода и удлинением интервала QTc нет. Сигнал, указывающий на повышенную частоту возникновения отклонений в интервале QTc, если это абсолютное изменение или изменение по сравнению с исходным уровнем, связанным с применением финголимода, отсутствует.

Клиническая значимость этих показателей неизвестна. В исследованиях с участием пациентов с рассеянным склерозом клинически значимое действие лекарственного средства на удлинение интервала QTc не наблюдалось, но пациенты с повышенным риском удлинения интервала QT не были включены в клинические исследования. Назначение лекарственных средств, которые могут приводить к удлинению интервала QTc, лучше избегать пациентам с релевантными факторами риска, например с гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QT.

Иммуносупрессия.

Финголимод оказывает иммуносупрессивное влияние, что повышает у пациентов риск развития инфекций, в том числе оппортунистических, которые могут быть летальными, а также повышает риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, в частности, на коже. Врачи должны тщательно наблюдать состояние пациентов, особенно пациентов с сопутствующими заболеваниями или известными факторами, таким как предварительная иммуносупрессивная терапия. Если есть подозрение на такой риск, врач должен рассматривать возможность прекращения лечения в каждом конкретном случае (см. также разделы «Особенности применения», Инфекции и новообразования на коже; и раздел «Побочные реакции», Лимфома). инфекции.

Основным фармакодинамическим действием лекарственного средства Финголимода-Виста является дозозависимое снижение количества лимфоцитов периферической крови до 20-30% от начальных значений. Это возникает в результате обратной секвестрации лимфоцитов в лимфоидной ткани.

До начала лечения препаратом Финголимод-Виста должны быть налицо результаты последнего общего анализа крови (т. е. проведенного в течение 6 месяцев или после прекращения применения предыдущего курса терапии). Общий анализ крови также рекомендуется проводить периодически в течение лечения, на третьем месяце терапии и по меньшей мере ежегодно, а также в случае возникновения признаков инфекционного заболевания. Если подтверждено абсолютное количество лимфоцитов 9/л, следует временно прекратить лечение до нормализации показателя, так как в клинических исследованиях применение финголимода временно прекращалось у пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов 9/л.

Начало лечения препаратом Финголимод-Виста следует отложить у пациентов с острым инфекционным заболеванием в активной стадии до завершения.

Герпесная вирусная инфекция.

Серьезные, опасные для жизни, а иногда и летальные случаи энцефалита, менингита или менингоэнцефалита, вызванные вирусами простого герпеса и ветряной оспы, наблюдались в любое время в течение лечения Финголимодом-Вистом. При возникновении герпетического энцефалита, менингита или менингоэнцефалита следует прекратить прием финголимода и назначить приемлемое лечение соответствующей инфекции.

До начала терапии препаратом Финголимод-Виста следует оценить статус иммунитета пациентов к varicella (ветряной оспе). Перед применением лекарственного средства пациентам, у которых нет в анамнезе подтвержденной медицинским работником ветряной оспы или отсутствует задокументированный полный курс вакцинации против вируса ветряной оспы (VZV), рекомендуется пройти тест на обнаружение антител к вирусу VZ. Рекомендуется, чтобы предварительно до начала лечения препаратом Финголимод-Виста пациенты с отрицательными результатами анализа на наличие антител получили полный курс прививки от ветряной.

Оспы, после чего начало лечения препаратом Финголимода-Виста следует отложить на один месяц до развития полного эффекта вакцинации.

Действие лекарственного средства Финголимода-Виста на иммунную систему может повысить риск развития инфекций, в том числе оппортунистических. Поэтому следует применять эффективные методы диагностики и лечения для пациентов с симптомами инфекционного заболевания, возникших во время лечения. При оценке пациента с подозрением на инфекцию, которая может быть серьезной, следует рассмотреть возможность обращения к врачу, имеющему опыт лечения таких инфекций. На протяжении применения лекарственного средства проинформировать пациентов о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционных заболеваний. Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении применения лекарственного средства Финголимода-Виста в случае развития у пациента серьезного инфекционного заболевания, а перед восстановлением терапии следует провести оценку соотношения польз-риск. Криптококковый менингит.

Зафиксированы случаи развития криптококкового менингита (грибковой инфекции), иногда летального, во время постмаркетингового периода, после примерно 2-3 лет лечения, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна. Пациенты с симптомами и признаками, соответствующими криптококовому менингиту (например, с головной болью, сопровождающейся изменениями психического состояния, такими как спутанность сознания, галлюцинации и/или изменения личности), должны немедленно пройти тщательное диагностическое обследование. В случае диагностирования криптококкового менингита лечение финголимодом следует прекратить и начать адекватную терапию. Необходимо провести консультации с другими врачами (например, с врачом-инфекционистом), если необходимо лечение финголимодом.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

При применении финголимода отмечены случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). ПМЛ – это оппортунистическая инфекция, вызванная вирусом Джона Каннингема (вирус JC), что может привести к тяжелой инвалидности или летальному исходу. О случаях ПМЛ сообщалось после 2-3 лет монотерапии без предварительного приема натализумаба, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна. Дополнительные случаи ПМЛ наблюдались у пациентов, ранее принимавших натализумаб, прием которого, как известно, ассоциируется с ПМЛ. ПМЛ может развиться исключительно при наличии вирусной инфекции JC. При проведении анализа на вирус JC следует помнить, что влияние лимфопении на достоверность анализа на антитела к вирусу JC у пациентов, получающих финголимод, не изучалось. Также следует учитывать, что отрицательный результат анализа на антитела к вирусу JC не исключает возможности развития вирусной инфекции JC в дальнейшем. Перед началом лечения финголимодом необходимо иметь результаты МРТ на исходном уровне (обычно МРТ проводят не ранее чем за 3 месяца до начала лечения). Во время проведения стандартной МРТ (в соответствии с национальными и местными рекомендациями) врачи должны уделять особое внимание поражениям, которые могут свидетельствовать о наличии ПМЛ. МРТ можно рассматривать как один из элементов комплексных мер по наблюдению за пациентами, находящимися в группе риска развития ПМЛ. Зафиксированы случаи бессимптомной ПМЛ на основе результатов МРТ и положительного анализа на ДНК вируса JC в спинномозговой жидкости у пациентов, применявших финголимод. В случае подозрения на ПМЛ следует немедленно провести МРТ с диагностическими целями и приостановить терапию финголимодом до исключения подозреваемой ПМЛ.

Вирус папилломы человека (ВПЧ).

Сообщалось о возникновении инфекции, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ), включая папиллому, дисплазию, бородавки и рак, связанный с ВПЧ, при лечении финголимодом в постмаркетинговых условиях. Из-за иммуносупрессивных свойств финголимода следует рассмотреть вакцинацию против ВПЧ до начала лечения финголимодом с учетом рекомендаций по вакцинации. Обследование раком, включая ПАП-тест, рекомендуется в соответствии со стандартами ухода.

После прекращения лечения выведение финголимода из организма может занять до двух месяцев, поэтому в течение этого периода следует продолжать наблюдение по выявлению инфекции. Пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционного заболевания в течение 2 месяцев после отмены лекарственного средства.

Макулярный отек.

У 0,5% пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, зафиксировано развитие макулярного отека с или без симптомов со стороны органов зрения. Макулярный отек в большинстве случаев наблюдался в течение первых 3-4 месяцев лечения. Таким образом, через 3-4 месяца после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологического обследования. Если при применении лекарственного средства возникают нарушения зрения, следует провести обследование глазного дна, включая макулу. У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сахарным диабетом риск развития макулярного отека повышен. Препарат Финголимода-Виста не изучался у пациентов с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом. Следовательно, пациентам с рассеянным склерозом и сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуется проводить офтальмологическое обследование перед началом лечения и периодически в течение лечения. Продолжение применения лекарственного средства Финголимода-Виста пациентам с макулярным отеком не оценивалось. При развитии макулярного отека рекомендуется отмена лечения. При решении вопроса о восстановлении терапии после исчезновения отека следует учитывать потенциальные преимущества и риски для каждого отдельного пациента.

Функция печени.

Зафиксировано повышение уровня печеночных ферментов, особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ), а также гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) у пациентов, больных рассеянным склерозом, получавших препарат Финголимод-Виста. При проведении клинических исследований у 8% пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВМН) по сравнению с 1,9% пациентов, получавших плацебо. 5-кратное превышение ВМН наблюдалось у 1,8% пациентов, получавших финголимод, и у 0,9% пациентов, получавших плацебо. В клинических исследованиях лечение финголимодом прекращали, если уровень печеночных трансаминаз в 5 раз превышал ВМН. Повторное увеличение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось при возобновлении лечения финголимодом у некоторых пациентов, что подтверждает связь этого нежелательного явления с применением финголимода. В клинических исследованиях увеличение уровня трансаминаз возникало в любое время в течение лечения, хотя большинство случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Повышенные уровни трансаминаз в сыворотке крови возвращались к нормальным примерно в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом. Применение лекарственного средства не исследовалось у пациентов с тяжелыми предварительно существующими нарушениями функции печени (класс С по Чайлду-Пью), поэтому назначать его этим пациентам нельзя.

Из-за иммуносупрессивных свойств финголимода начало лечения следует отложить для пациентов с вирусным гепатитом в активной стадии до завершения.

Последние (т. е. полученные за последние 6 месяцев) результаты анализов по определению уровня трансаминаз и билирубина должны быть в наличии до начала лечения препаратом Финголимод-Виста. При отсутствии клинических симптомов следует проводить мониторинг активности печеночных трансаминаз в течение 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев и затем периодически. Если уровни печеночных трансаминаз более чем в 5 раз превышают ВМН, следует ввести более частый мониторинг, включающий измерение содержания билирубина и щелочной фосфатазы (ЛФ) в сыворотке крови. При повторном подтверждении повышенного уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с ВМН лечение препаратом Финголимод-Виста следует прекратить и восстановить только при нормализации уровня

Трансаминаз.

У пациентов с симптомами, свидетельствующими о нарушении функции печени, такими как тошнота, рвота, боль в абдоминальном участке, утомляемость, анорексия или желтуха и/или черная моча неизвестной этиологии, следует проверить активность печеночных ферментов, а при подтверждении значимого поражения препарат Финголимода-Виста (например, если активность печеночных трансаминаз более чем в 5 раз превышает ВМН и/или повышенный уровень билирубина в сыворотке крови). Решение о восстановлении терапии будет зависеть от того, определена ли другая причина поражения печени и от пользы восстановления терапии для пациента по сравнению с рисками рецидива дисфункции печени. Хотя данных, позволяющих установить рост риска повышения показателей печеночных проб при применении Финголимода-Виста, у пациентов с предварительно существующим заболеванием печени нет, следует соблюдать осторожность при назначении лекарственного средства Финголимода-Виста пациентам, имеющим значимое заболевание печени в анамнезе.

Интерференция по серологическим тестам.

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови путем перераспределения во вторичных лимфоидных органах, показатель количества лимфоцитов периферической крови не может быть использован для оценки статуса подгруппы лимфоцитов у пациентов, получавших лечение Финголимодом-Вистом. Для лабораторных исследований, в которых используются циркулирующие мононуклеарные клетки, требуется забор большего объема крови вследствие уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов.

Воздействие на артериальное давление.

Пациентам с артериальной гипертензией, контроль которой не достигается медикаментозным лечением, которые не были допущены к участию в предмаркетинговых клинических исследованиях, поэтому следует соблюдать особые меры предосторожности при приеме лекарственного средства Финголимод-Виста.

В клинических исследованиях рассеянного склероза у пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение среднего показателя систолического давления примерно на 3 мм рт. ст. и диастолического давления примерно на 1 мм рт. ст., впервые отмечалось примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. В двухлетнем плацебо-контролируемом исследовании о развитии артериальной гипертензии как о нежелательном явлении сообщалось у 6,5% пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3% пациентов, получавших плацебо. Следовательно, при лечении препаратом Финголимод-Виста следует проводить регулярный мониторинг артериального давления.

Респираторные эффекты.

Незначительное дозозависимое уменьшение показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдалось при применении финголимода с первого месяца лечения и сохранялось стабильным. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелым респираторным заболеванием, фиброзом легких и хроническим обструктивным заболеванием легких. Синдром обратимой задней энцефалопатии.

В клинических исследованиях, а также в постмаркетинговый период зарегистрированы

Редкие случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES) при применении финголимода в дозе 0,5 мг (см. раздел Побочные реакции). Выявленные симптомы включали внезапное появление сильных головных болей, тошноты, рвоты, изменения психического состояния, нарушения зрения и судороги. Симптомы PRES обычно носят обратимый характер, но могут прогрессировать до ишемического инсульта или кровоизлияния в мозг. Задержка в диагностике и лечении может привести к необратимым неврологическим последствиям. Если подозревается PRES, Финголимод-Виста следует отменить.

Предварительное лечение иммунодепрессантами или иммуномодуляторами.

Не проводилось исследований с целью оценки эффективности и безопасности финголимода при

Переводе пациентов с терапии терифлуномидом, диметилфумаратом или алемтузумабом на Финголимод-Вист. При переводе пациентов из другого препарата, модифицирующего заболевание, на препарат Финголимода-Вист необходимо учитывать его период полувыведения и механизм действия, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта и одновременно минимизировать риск реактивации заболевания. Рекомендуется проведение общего анализа крови до начала применения Финголимода-Виста, чтобы убедиться, что эффект предварительной терапии на иммунную систему (т. е. цитопения) уже устранен.

Интерферона бета, глатирамера ацетат или диметилфумарат.

Обычно прием лекарственного средства Финголимода-Виста можно начинать сразу после прекращения применения бета-интерферона, глатирамера ацетата или диметилфумарата. Для диметилфумарата период вымывания должен быть достаточным для возврата показателей крови к норме до начала лечения Финголимодом-Вистом.

Натализумаб или терифлуномид.

Следует проявлять бдительность по отношению к потенциальным сопутствующим эффектам со стороны иммунной системы при переводе пациентов с натализумаба или терифлуномида на Финголимод-Виста. Рекомендуется тщательная оценка сроков начала лечения в каждом конкретном случае.

Период выведения обычно длится до 2-3 месяцев после прекращения применения. Терифлуномид также медленно выводится из плазмы крови. Без ускоренной элиминации клиренс терифлуномида из плазмы крови может составлять от нескольких месяцев до 2 лет. Как указано в краткой характеристике лекарственного средства терифлуномид, рекомендуется процедура ускоренной элиминации или как альтернатива - период вымывания не менее 3,5 месяца.

Следует проявлять бдительность по отношению к потенциальным сопутствующим эффектам со стороны иммунной системы при переводе пациентов с натализумаба или терифлуномида на Финголимод-Виста. Рекомендуется тщательная оценка сроков начала лечения в каждом конкретном случае.

Алемтузумаб.

Алемтузумаб оказывает глубокий и продолжительный иммуносупрессивный эффект. Поскольку фактическая продолжительность этого эффекта неизвестна, не рекомендуется начинать терапию препаратом Финголимод-Виста после применения алемтузумаба, кроме случаев, когда польза от такого лечения явно преобладает риски для конкретного пациента.

Решение о сопутствующем применении пролонгированного курса кортикостероидов следует тщательно взвесить.

Сопутствующее предназначение мощных индукторов CYP450.

Следует с осторожностью применять финголимод вместе с мощными индукторами CYP450. Сопутствующее применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Новообразование.

Образование на коже.

Фиксировались случаи базально-клеточной карциномы (БКК) и других новообразований на коже, включая злокачественную меланому, плоскоклеточный рак, саркому Капоши и карциному Меркеля у пациентов, получавших препарат Финголимод-Виста. Рекомендуется усиленное наблюдение по поводу поражений кожи, а также медицинская оценка кожи в начале лечения, и каждые 6-12 месяцев, принимая во внимание клиническую оценку. При выявлении подозрительных поражений пациента необходимо направить к дерматологу.

Поскольку существует потенциальный риск роста злокачественных опухолей, пациенты, принимающие финголимод, должны быть предупреждены о риске нахождения под солнечными лучами без защиты. Этим пациентам противопоказана сопутствующая УФ-B фототерапия или ПУВА-терапия (фотохимиотерапия).

Лимфомы .

Были случаи лимфомы разных видов в клинических исследованиях и постмаркетинговом применении. Зафиксированные случаи были неоднородны по своей природе, главным образом неходжкинская лимфома, включая В-клеточные и Т-клеточные лимфомы. Наблюдали случаи кожной Т-клеточной лимфомы (грибовидный микоз). Также зафиксирован летальный случай В-клеточной лимфомы, положительной вирусом Эпштейна-Барра (EBV). При подозрении на лимфому следует прекратить применение лекарственного средства Финголимода-Виста.

Опухолевые поражения.

Редкие случаи опухолевых поражений, связанных с рецидивом рассеянного склероза, были зарегистрированы в постмаркетинговых наблюдениях. При тяжелых рецидивах МРТ должна быть выполнена, чтобы исключить опухолевые поражения. Прекращение лечения финголимодом должно рассматриваться врачом в каждом конкретном случае с учетом индивидуальных преимуществ и рисков.

Женщины детородного возраста.

Из-за риска для плода финголимод противопоказан во время беременности и женщинам детородного возраста, не использующим эффективную контрацепцию. Перед началом лечения женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы об этом риске для плода, должны иметь отрицательный тест на беременность и использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 2 месяцев после прекращения лечения. Возврат активности болезни (рикошет) после прекращения лечения финголимодом. В постмаркетинговых наблюдениях серьезное обострение заболевания наблюдалось редко – у некоторых пациентов, которым прекращали лечение финголимодом. Обычно это наблюдалось в течение 12 недель после прекращения лечения финголимодом, но также возможно в течение 24 недель после прекращения лечения финголимодом. Поэтому следует проявлять осторожность при прекращении терапии финголимодом. Если прекращение лечения финголимодом считается необходимым, следует рассмотреть возможность рецидива исключительно высокой активности заболевания, а пациентов следует контролировать наличие соответствующих признаков и симптомов, а также при необходимости начать соответствующее лечение (см. «Прекращение терапии» ниже).

Прекращение терапии.

В случае принятия решения о прекращении лечения препаратом Финголимод-Виста необходим 6-недельный интервал без медикаментозного лечения с учетом периода полувыведения лекарственного средства, чтобы вывести финголимод из кровотока. У большинства пациентов количество лимфоцитов постепенно возвращается к нормальному уровню в течение 1-2 месяцев после прекращения терапии, хотя некоторым пациентам для полного выздоровления может потребоваться гораздо больше времени. Использование других методов лечения в течение этого интервала приведет к сопутствующему финголимоду воздействию. Восстановление лечения в этот период будет приводить к сопутствующей экспозиции финголимода. Применение иммуносупрессантов вскоре после отмены Финголимода-Виста может приводить к аддитивному воздействию на иммунную систему, поэтому необходима осторожность.

Также следует соблюдать осторожность при прекращении терапии финголимодом из-за риска рикошета (см. Возвращение активности болезни (рикошет) после прекращения приема финголимода выше). Если прекращение применения лекарственного средства Финголимода-Виста считается необходимым, пациентов следует контролировать в течение этого времени относительно соответствующих признаков возможного рикошета.

Дети.

Профиль безопасности у педиатрических пациентов похож на таковой у взрослых, поэтому особенности применения для взрослых также относятся и к детям.

В частности, при назначении финголимода детям следует отметить следующее:

- Необходимо соблюдать осторожность при применении первой дозы. Такие же меры предосторожности, как и при применении первой дозы, рекомендуются, когда пациенты переходят с суточной дозы 0,25 мг на суточную дозу 0,5 мг.

- В контролируемом педиатрическом исследовании D2311 сообщалось о случаях судорог, тревоги, угнетенного настроения и депрессии с большей частотой заболеваний у пациентов, получавших финголимод, по сравнению с пациентами, получавшими интерферон бета-1а. Для этой подгруппы необходима осторожность.

- Легкое изолированное повышение билирубина отмечено у детей, применявших лекарственное средство.

- Педиатрическим пациентам рекомендовано пройти вакцинацию в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации перед началом терапии лекарственным средством Финголимода-Виста.

- Есть очень ограниченное количество данных по применению лекарственного средства детям в возрасте от 10 до 12 лет, с массой тела менее 40 кг или на стадии Таннера 2. В этих подгруппах нужна осторожность из-за очень ограниченных данных, имеющихся в опыте клинических исследований.

- Данные по безопасности при длительном применении детям отсутствуют.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин.

Из-за риска для плода финголимод противопоказан беременным, а также женщинам репродуктивного возраста, не использующим эффективной контрацепции.

Перед началом лечения препаратом Финголимод-Виста женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о серьезном риске для плода и необходимости эффективной контрацепции во время лечения и получить отрицательный результат теста на беременность. Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после прекращения применения лекарственного средства, поскольку выведение финголимода из организма с момента прекращения лечения занимает около двух месяцев, потенциальный риск для плода может сохраняться, поэтому применение контрацепции следует продолжать в течение этого периода. .

При прекращении терапии финголимодом для планирования беременности следует учитывать возможный возврат активности заболевания.

Беременность.

Финголимод противопоказан во время беременности. Прием финголимода следует прекратить за 2 месяца до планирования беременности.

Если женщина забеременела во время приема лекарственного средства Финголимода-Виста, рекомендуется прекратить его применение. Необходимо предоставить медицинскую консультацию по поводу риска вредного воздействия на плод, связанного с лечением, и провести ультрасонографическое обследование.

Постмаркетинговые данные позволяют предположить, что у человека применение финголимода во время беременности связано с вдвое большим риском возникновения основных врожденных пороков по сравнению с таковым в общей популяции (2–3 %; EUROCAT).

Чаще сообщалось о таких основных дефектах:

– врожденные заболевания сердца, такие как дефекты предсердной и желудочковой перегородки, тетрада Фалло;

- нарушение функции почек;

- нарушение опорно-двигательного аппарата.

Нет данных о влиянии финголимода на схватки и роды.

В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность, включая гибель плода и пороки органов, в частности общего артериального ствола и дефект межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецептор, на который влияет финголимод (рецептор сфингозин-1-фосфат), участвует в формировании сосудов в течение эмбриогенеза. Период кормления грудью.

Финголимод проникал в молоко животных, которым вводили препарат в период лактации, в концентрациях, в 2-3 раза превышающих концентрации в плазме материнских особей.

Из-за возможности серьезных побочных реакций на финголимод у грудных детей на период применения лекарственного средства женщинам следует прекратить кормление грудью.

Фертильность.

Данные доклинических исследований не указывают, что финголимод может быть связан с повышенным риском снижения фертильности.

Нет данных о влиянии на период родов и на фертильность у мужчин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Финголимод-Виста не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

В начале применения лекарственного средства Финголимод-Виста иногда может возникать головокружение или сонливость, поэтому пациентам рекомендуется находиться под наблюдением в течение первых 6 часов применения финголимода.

Способ применения и дозы

Лечение необходимо начать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Дозировка.

Для взрослых рекомендуемая доза лекарственного средства Финголимод-Виста – 1 капсула по 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки.

Для детей (возраст от 10 лет) рекомендованная доза зависит от массы тела:

- для детей с массой тела ≤ 40 кг: 0,25 мг (по 0,25 мг финголимода) внутрь 1 раз в сутки.

- для детей с массой тела ≥ 40 кг: 0,5 мг (1 капсула по 0,5 мг) внутрь 1 раз в сутки.

Детей, начинающих принимать капсулы по 0,25 мг и впоследствии достигающих стабильной массы тела выше 40 кг, следует перевести на применение капсул по 0,5 мг.

При переходе суточной дозы от 0,25 мг на 0,5 мг рекомендуется повторить тот же мониторинг первого приема дозы, как и в начале лечения.

Препарат Финголимода-Виста применяют независимо от употребления пищи. Капсулы всегда следует глотать невредимыми, не открывая их. Если прием дозы пропущен, лечение следует продолжить по плану.

Мониторинг первого приема дозы лекарственного средства, как и в начале лечения, рекомендуется при прерывании лечения:

• на 1 день или более в течение первых 2 недель лечения;

• более чем на 7 дней в течение 3 и 4 недель лечения;

• более 2 нед после одного месяца лечения.

Если перерыв в лечении имеет меньшую продолжительность, чем указано выше, лечение следует продолжить применением следующей дозы.

Дозировка для отдельных групп пациентов.

Нарушение функции почек.

Применение лекарственного средства Финголимода-Виста пациентам с рассеянным склерозом и нарушением функции почек в базовых исследованиях не изучалось. Результаты исследований клинической фармакологии свидетельствуют, что нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени.

Нарушение функции печени .

Лекарственное средство Финголимода-Виста не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду-Пью). Хотя нет необходимости в корректировке дозы для пациентов с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени, этим пациентам следует с осторожностью приступать к терапии.

Пациенты пожилого возраста.

Препарат Финголимода-Виста следует с осторожностью применять пациентам в возрасте от 65 лет, поскольку недостаточно данных по безопасности и эффективности.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Финголимода-Виста детям (до 10 лет) не установлены. Имеющихся данных нет. Существуют ограниченные данные о применении лекарственного средства детям в возрасте от 10 до 12 лет.

Передозировка

Симптомы. Разовые дозы, которые до 80 раз выше рекомендованной дозы (0,5 мг), хорошо переносились здоровыми добровольцами. Относительно дозы 40 мг у 5 из 6 наблюдалось легкое ощущение сжатия или дискомфорта в грудной клетке, что было клинически совместимо с незначительной реактивностью дыхательных путей.

Финголимод может индуцировать развитие брадикардии в начале лечения. Частота сердечных сокращений обычно начинает уменьшаться в течение одного часа после первого приема лекарственного средства, а максимальное понижение наблюдается в течение 6 часов. Негативное хронотропное действие финголимода сохраняется более 6 часов и постепенно уменьшается в течение последующих дней лечения. Были получены сообщения о медленной атриовентрикулярной проводимости вместе с отдельными сообщениями о развитии временной полной атриовентрикулярной блокады, которая исчезала спонтанно (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Лечение. Если передозировка происходит при первом применении лекарственного средства Финголимода-Виста, важно проводить наблюдение за пациентом с длительным проведением ЭКГ, ежечасным измерением частоты пульса и артериального давления по крайней мере в течение первых 6 часов (см. раздел «Особенности применения»).

Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений составляет минуту у взрослых,

Диализ или замещение плазмы крови не приводит к выведению финголимода из организма.

Побочные реакции

Краткое содержание профиля безопасности.

Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥ 10%) при применении финголимода в дозе 0,5 мг были головные боли (24,5%), рост активности печеночных ферментов (15,2%), диарея (12,6%), кашель (12,3%, грипп (11,4%), синусит (10,9%) и боли в спине (10,0%).

Список побочных реакций в виде таблицы.

Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях и о которых известно из постмаркетингового опыта из-за спонтанных сообщений о случаях заболевания или приведенных в публикациях, указаны ниже. Побочные реакции приведены в соответствии с частотой возникновения: очень часто (>1/10); часто (> 1/100 до 1/1000 до 1/10000 к установлен по имеющимся данным). В пределах каждой группы частота побочных реакций представлена в порядке их уменьшения.

Инфекции и инвазии
Очень часто	Инфекции, вызванные вирусом гриппа, синусит
Часто	Инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, отрубевидный лишай
Нечасто	Пневмония
Неизвестно	Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)**, криптококковые инфекции**
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая дополнительные кисты и полипы)
Часто	Базальноклеточный рак
Нечасто	Злокачественная меланома****
Редко	Лимфома***, плоскоклеточный рак****
Очень редко	Саркома Капоши****
Неизвестно	Карцинома Меркеля***
Со стороны крови и лимфатической системы
Часто	Лимфопения, лейкопения
Нечасто	Тромбоцитопения
Неизвестно	Аутоиммунная гемолитическая анемия***, периферические отеки***
Со стороны иммунной системы
Неизвестно	Реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и отек Квинке после начала лечения***
Психические нарушения
Часто	Депрессия
Нечасто	Подавленное настроение
Со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль
Часто	Головокружение, мигрень
Нечасто	Судороги
Редко	Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES)*
Неизвестно	Тяжелое обострение заболевания после отмены финголимода***
Со стороны органов зрения
Часто	Нечеткость зрения
Нечасто	Макулярный отек
Кардиологические нарушения
Часто	Брадикардия, атриовентрикулярная блокада
Очень редко	Инверсия зубца T***
Со стороны сосудистой системы
Часто	Артериальная гипертензия
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения
Очень часто	Кашель
Часто	Диспное
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто	Диарея
Нечасто	Тошнота***
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Неизвестно	Острая печеночная недостаточность***
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Часто	Экзема, алопеция, зуд
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто	Боль в спине
Часто	Миалгия, артралгия
Системные нарушения и осложнения в месте введения
Часто	Астения
Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований
Очень часто	Рост активности печеночных ферментов (рост уровня аланинаминотрансферазы, гамма-глутамилтрансферазы, аспартатаминотрансферазы)
Часто	Снижение массы тела***, рост уровней триглицеридов в крови
Нечасто	Уменьшение количества нейтрофилов
*Категория частоты основывается на расчетной экспозиции около 10000 пациентов, получавших финголимод во всех клинических исследованиях. **ПМЛ и криптококковые инфекции, в том числе случаи криптококкового менингита, наблюдались в рамках постмаркетингового опыта применения. ***Побочные реакции из спонтанных сообщений и публикаций. ****Категория частоты и оценка риска базировались на оцененной экспозиции финголимода в дозе 0,5 мг более 24000 пациентов во время клинических исследований.

Описание отдельных побочных реакций.

Инфекции.

В клинических исследованиях рассеянного склероза общая частота возникновения инфекций (65,1%) при применении дозы 0,5 мг была подобна таковой при применении плацебо. Однако инфекции нижних отделов респираторного тракта, главным образом бронхит и в меньшей степени инфекции, вызванные вирусами герпеса, и пневмония чаще наблюдались у пациентов, применявших финголимод.

Несколько случаев диссеминированной герпетической инфекции, включая летальные случаи, наблюдались даже при применении дозы 0,5 мг.

В послерегистрационный период сообщалось о случаях инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, в частности вирусных (включая вирус ветряной оспы [VZV], вирус Джона Каннингема [вирус JC], вызывающий прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, вирус простого герпеса [HSV в том числе с участием дрожжеподобных грибов, включая криптококковый менингит) или бактериальных (в том числе с участием атипичных микобактерий), некоторые из них были летальными (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о возникновении инфекции, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ), включая папиллому, дисплазию, бородавки и рак, связанный с ВПЧ, во время лечения финголимодом в постмаркетинговых условиях (см. раздел «Особенности применения»). Из-за иммуносупрессивных свойств финголимода следует рассмотреть вакцинацию против ВПЧ до начала лечения финголимодом с учетом рекомендаций по вакцинации. Обследование раком, включая ПАП-тест, рекомендуется в соответствии со стандартами ухода.

Макулярный отек.

В клинических исследованиях рассеянного склероза макулярный отек наблюдался у 0,5% пациентов, получавших лечение в рекомендуемой дозе 0,5 мг, и у 1,1% пациентов, получавших лечение в максимальной дозе 1,25 мг. Большинство случаев наблюдалось в течение первых 3–4 месяцев лечения. У некоторых пациентов развивалась нечеткость зрения или снижение остроты зрения, но у других пациентов явления были асимптомными и диагностированы при обычном офтальмологическом обследовании. Макулярный отек, как правило, уменьшался или исчезал спонтанно после отмены терапии. Риск рецидива после назначения лекарственного средства не оценивался.

Частота возникновения макулярного отека повышена у пациентов с рассеянным склерозом и увеитом в анамнезе (17% с увеитом в анамнезе по сравнению с 0,6% без увеита в анамнезе). Применение финголимода пациентам с рассеянным склерозом и сахарным диабетом, заболеваниям, которые ассоциируются с повышенным риском макулярного отека, не изучалось. В исследованиях трансплантации почки, в которых принимали участие пациенты с сахарным диабетом, лечение финголимодом в дозе 2,5 и 5 мг сопровождалось ростом частоты развития макулярного отека в 2 раза.

Брадиаритмия.

Начало лечения финголимодом сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть ассоциировано с задержкой атриовентрикулярной проводимости. В клинических исследованиях рассеянного склероза максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдалось через 6 часов после начала лечения с уменьшением средней частоты сердечных сокращений – 12–13 ударов в минуту – при применении финголимода 0,5 мг. Частота сердечных сокращений менее 40 ударов в минуту у взрослых и менее 50 ударов в минуту у детей редко наблюдалась у пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг. В среднем частота сердечных сокращений возвращалась к исходному в течение 1 месяца непрерывного лечения. Брадикардия была, как правило, бессимптомной, но у некоторых пациентов возникали симптомы легкой или умеренной тяжести, включая артериальную гипотензию, головокружение, слабость и/или сердцебиение, исчезавшие в течение первых 24 часов после начала лечения (см. разделы «Особенности применения» и "Фармакодинамика").

В клинических исследованиях рассеянного склероза атриовентрикулярная блокада 1-й степени (пролонгированный интервал частоты пульса на ЭКГ) возникала после начала лечения у 4,7% пациентов при лечении финголимодом 0,5 мг, у 2,8% пациентов при лечении интерфероном бета 1а для внутрь и у 1,6% пациентов, получавших плацебо. Атриовентрикулярная блокада 2-й степени наблюдалась менее чем у 0,2% пациентов при лечении финголимодом в дозе 0,5 мг. По данным постмаркетингового наблюдения, отдельные случаи временной полной атриовентрикулярной блокады, прошедшей спонтанно, наблюдались через 6 часов после приема первой дозы финголимода. Пациенты поправились без применения симптоматического лечения. Нарушения проводимости, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и во время постмаркетингового наблюдения, были в основном временными, бессимптомными и исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения. Хотя состояние большинства пациентов не требовало медицинского вмешательства, одному пациенту, применявшему финголимод в дозе 0,5 мг, был назначен изопреналин при асимптоматической атриовентрикулярной блокаде 2 степени типа Мобитц I.

Во время постмаркетингового наблюдения в течение 24 часов после приема первой дозы возникали единичные отсроченные явления, в том числе временная асистолия и летальный случай по невыясненной причине. В этих случаях применялись также сопутствующие лекарственные средства и/или пациенты с другими болезнями. Связь таких явлений с приемом финголимода не определена.

Артериальное давление.

В клинических исследованиях рассеянного склероза применение финголимода в дозе 0,5 мг сопровождалось незначительным повышением примерно на 3 мм рт. ст., среднего показателя систолического АД и примерно на 1 мм рт. ст. – диастолического артериального давления, которое наблюдалось приблизительно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. Артериальная гипертензия наблюдалась у 6,5% пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3% пациентов, получавших плацебо. Во время постмаркетингового наблюдения сообщали о случаях артериальной гипертензии в течение первого месяца после начала лечения и в первый день лечения, которые могли потребовать лечения антигипертензивными средствами или прекращения приема финголимода (см. также раздел «Особенности применения»).

Функция печени.

Сообщалось о повышении уровней печеночных ферментов у больных рассеянным.

Склероз, получавших финголимод. В клинических исследованиях рассеянного склероза у 8,0% и 1,8% пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, возникало

Бессимптомное повышение сывороточных уровней АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВМН и более чем в 5 раз по сравнению с ВМН соответственно. Повторное повышение уровня

Печеночных трансаминаз наблюдалось в некоторых случаях при повторном назначении

Лечение, подтверждающее связь этого явления с применением лекарственного средства. В клинических исследованиях повышение уровня трансаминаз отмечалось в любое время в течение лечения, хотя в большинстве случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Уровни АЛТ возвращались в норму в течение примерно 2-х месяцев после прекращения терапии. У небольшого количества пациентов (N = 10 для 1,25 мг, N = 2 для 0,5 мг), у которых уровни АЛТ повышались более чем в 5 раз по сравнению с ВМН и продолжали лечение финголимодом, уровни АЛТ возвращались к нормальным в течение примерно 5 месяцев (см. также раздел «Особенности применения», поражение печени).

Со стороны нервной системы.

В клинических исследованиях наблюдались редкие случаи нарушений со стороны нервной системы, возникающие у пациентов при лечении финголимодом в высоких дозах (1,25 или 5,0 мг), включая ишемический и геморрагический инсульт и неврологические атипичные расстройства, такие как явления, подобные острому. диссеминированного энцефаломиелита (ГДЭМ). Сообщалось о случаях судорог, включая эпилептическое состояние, при применении финголимода в клинических исследованиях и постмаркетинговых условиях.

Сосудистые реакции.

У пациентов, применявших финголимод в более высоких дозах (1,25 мг), редко наблюдалось развитие облитерирующего заболевания периферических артерий.

Респираторная система.

Незначительные дозозависимые уменьшения показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдались при применении финголимода в первый месяц лечения и сохранялись стабильным впоследствии. На 24 месяца лечения процентное уменьшение по сравнению с начальными значениями прогнозируемого показателя FEV1 составило 2,7% для пациентов, получавших

Финголимод в дозе 0,5 мг и 1,2% для пациентов, получавших плацебо, различие заключалось в том, что это явление после отмены лечения исчезло. По показателю DLCO уменьшение на 24 месяца составило 3,3% для пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и 2,7% для пациентов, получавших плацебо.

Лимфомы.

Были случаи развития лимфом различных видов в клинических исследованиях и постмаркетинговом применении, включая летальный случай В-клеточной лимфомы, положительной на вирус Эпштейна-Барр (EBV). В клинических исследованиях вероятность возникновения лимфомы (В-клеточной и Т-клеточной) была выше, чем ожидалось в общей популяции.

В пострегистрационных исследованиях также сообщалось о случаях Т-клеточной лимфомы (mycosis fungoides) (см. также раздел «Особенности применения», Лимфомы). Гемофагоцитарный синдром.

Сообщалось об очень редких случаях гемофагоцитарного синдрома (HPS) с летальным исходом у пациентов, получавших финголимод, при развитии инфекции. HPS является редким заболеванием, описанным в связи с развитием инфекций, иммуносупрессией и различными аутоиммунными заболеваниями.

Дети.

В контролируемом педиатрическом исследовании D2311 профиль безопасности у детей в возрасте от 10 до 18 лет, получавших 0,25 мг или 0,5 мг финголимода ежедневно, был похож на взрослых пациентов. Однако было обнаружено больше неврологических и психических расстройств. Применение этой подгруппы требует осторожности из-за очень ограниченных данных, полученных в клиническом исследовании.

В педиатрическом исследовании были зарегистрированы случаи судорог у 5,6% пациентов, получавших финголимод, и у 0,9% пациентов, получавших интерферон бета-1а. Как известно, депрессия и тревожность возникают при увеличении частоты у пациентов с рассеянным склерозом. Сообщалось также о депрессии и тревожности у детей, получавших финголимод.

Легкое изолированное повышение билирубина отмечено у детей, принимающих финголимод. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности . 3 года.

Условия хранения

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 капсул в блистере. По 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Синтон Хиспания, С. Л.

Адрес

Ул. К/Кастелло, № 1, Сант Бои де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины