Финголимод

Состав

действующее вещество: Финголимод;

1 капсула содержит 0,56 мг Финголимода в виде гидрохлорида, что соответствует 0,5 мг Финголимода;

Вспомогательные вещества: калия цитрат моногидрат, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, твердая желатиновая капсула (желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172)).

Форма выпуска

Капсулы.

По 7 капсул в блистере. По 4 блистера в картонной коробке.

Фармакодинамика

механизм действия

Финголимод - это модулятор сфингозин-1-фосфатных рецепторов. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназою активного метаболита - Финголимод фосфата. Финголимод фосфат в низких наномолярных концентрациях связывается с сфингозин-1-фосфатными (S1P) рецепторами 1 типа, расположенными на лимфоцитах, он легко проникает через гематоэнцефалический барьер, чтобы связаться с S1P-рецепторами 1 типа, расположенными на нервных клетках в центральной нервной системе (ЦНС). Действуя как функциональный антагонист S1P-рецепторов на лимфоцитах, Финголимода фосфат блокирует способность лимфоцитов выходить из лимфатических узлов, вызывая перераспределение, а не истощение лимфоцитов. Исследования на животных показали, что такое перераспределение снижает проникновение патогенных клеток лимфоцитов, включая провоспалительные клетки Th17, в ЦНС, где бы они могли участвовать в воспалении нерва и повреждении нервной ткани. Исследования на животных и экспериментыin vitro показывают, что Финголимод также может действовать через взаимодействие с S1P-рецепторами на нервных клетках.

Фармакокинетика

абсорбция

Абсорбция Финголимод происходит медленно (Т max - 12-16 часов) и экстенсивно ( > 85%). Предполагаемая биодоступность при пероральном применении составляет 93% (95% доверительный интервал: 79-111%). Стационарные концентрации в крови достигаются в течение 1-2 месяцев после применения 1 раз в сутки, а стационарные уровне примерно в 10 раз выше, чем после применения первой дозы.

Прием пищи не влияет на максимальную концентрацию в плазме крови (С max ) или экспозицию (AUC) Финголимод. C max Финголимод фосфата была несколько увеличена на 34%, а AUC не изменилась. Поэтому препарат Финголимод можно применять независимо от приема пищи.

распределение

Финголимод интенсивно распределяется в эритроцитах с фракцией в клетках крови - 86%. Финголимод фосфат имеет меньший показатель захвата клетками крови - <17%. Финголимод и Финголимод фосфат активно связываются с белками (> 99%).

Финголимод экстенсивно распределяется в тканях организма, объем распределения составляет примерно 1200 ± 260 литров. Исследование, проведенное с участием 4 здоровых добровольцев, получивших однократно внутривенно дозу меченого радиоактивным йодом аналога Финголимод, показали, что Финголимод попадает в головной мозг. У 13 пациентов мужского пола с рассеянным склерозом, в исследовании получали перорально препарат Финголимод по 0,5 мг / сут, среднее количество Финголимод (и Финголимод фосфата) в эякуляте в равновесном состоянии была примерно в 10000 раз ниже дозы.

Метаболизм

Метаболизм Финголимод у человека происходит путем обратной стереоселективного фосфориляции до фармакологически активного (S) -энантиомера Финголимод фосфата. Финголимод выводится путем окислительной биотрансформации, преимущественно катализируется CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами, и дальнейшего распада (подобно жирнх кислот, до неактивных метаболитов. Образование фармакологически неактивных неполярных церамидного аналогов Финголимод также наблюдалось. Основной фермент, участвующий в метаболизме Финголимод, частично определен, им может быть либо CYP4F2, или CYP3A4.

После разового приема [ 14 C] Финголимод основными родственными Финголимод компонентами в крови, установлено по их долей в AUC общих радиоактивно меченых компонентов в течение 34 дней после приема дозы, является Финголимод (23%), Финголимод фосфат (10%) и неактивные метаболиты (метаболит M3 карбоновой кислоты (8%), метаболит церамида M29 (9%) и метаболит церамида M30 (7%)).

вывод

Показатель клиренса Финголимод из крови составляет 6,3 ± 2,3 л / час, а средний воображаемый конечный период полувыведения (Т 1/2 ) - 6-9 дней. Уровень Финголимод и Финголимод фосфата снижается аналогично в терминальной фазе, что приводит к подобному периода полувыведения.

После перорального применения 81% дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Финголимод и Финголимод фосфат не выводимы в интактном виде с мочой, но являются основными компонентами в кале, где количество каждого составляет менее 2,5% от дозы. Через 34 дня вывода дозы составляет 89%.

Финголимод показан в качестве монотерапии, что модифицирует рецидивирующее течение рассеянного склероза в таких группах взрослых пациентов:

Пациенты с высокой активностью

К этой группе относятся пациенты, у которых полный и адекватный (не менее года) курс лечения не менее одним препаратом, модифицирует заболевания, не показал терапевтического эффекта .

Пациенты с быстропрогрессирующим тяжелым ремитирующим ходом рассеянного склероза

Наличие двух или более инвалидизирующих обострений в течение года или обнаружения на МРТ головного мозга одного или более гадолиниепидсилених очагов или увеличение количества Т2-гиперинтенсивными очагов по сравнению с предыдущим МРТ.

Синдром иммунодефицита.

Пациентам с повышенным риском оппортунистических инфекций, в том числе пациентам с ослабленным иммунитетом, получающих иммуносупрессивную терапию, или пациентам с ослабленным иммунитетом к терапии.

Тяжелые острые инфекции, активные хронические инфекции (гепатит, туберкулез).

Пациентам с новообразованиями.

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.

Инфаркт миокарда, который произошел в период последних 6 месяцев.

Нестабильная стенокардия.

Инсульт.

Транзиторная ишемическая атака.

Декомпенсированная сердечная недостаточность, которая требует госпитализации.

Сердечная недостаточность класса III / ИV.

Существующая или имеется в анамнезе блокада II степени типа Мобитц II или блокада III степени.

Синдром слабости синусового узла (если пациент не имеет функционирующего кардиостимулятора).

Базовый интервал QTс ≥ 500 мс.

Одновременное применение с антиаритмическими средствами класса Iа или класса III.

Лечение необходимо начать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

дозировка

Рекомендуемая доза Финголимод - 1 капсула по 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки. Препарат Финголимод применяют независимо от приема пищи. Если прием дозы пропущен, лечение следует продолжить по плану.

Мониторинг первого приема препарата, как и в начале лечения, рекомендуется в случае прерывания лечения:

на 1 день или более в течение первых 2 недель лечения;

более чем на 7 дней в течение 3 и 4 недели лечения;

более 2 недель после одного месяца лечения.

Если перерыв в лечении имеет меньшую продолжительность, чем указано выше, то лечение следует продолжить применением следующей дозы.

Разовые дозы до 80 раз выше рекомендованную дозу (0,5 мг), хорошо переносились здоровыми добровольцами. Относительно дозы 40 мг в 5 из 6 человек наблюдалось легкое чувство сжатия или дискомфорта в грудной клетке, было клинически совместимое с незначительной реактивностью дыхательных путей.

Финголимод может индуцировать развитие брадикардии в начале лечения. Частота сердечных сокращений обычно начинает уменьшаться в течение одного часа после первого приема препарата, а максимальное снижение наблюдается в течение 6:00. Отрицательный хронотропный эффект препарата Финголимод хранится более 6:00 и постепенно уменьшается в течение следующих дней лечения. Были получены сообщения о медленной AV-проводимость вместе с отдельными сообщениями о развитии временной полной атриовентрикулярной блокады, исчезала спонтанно.

Если передозировки происходит при первом применении Финголимод, важно проводить наблюдение за пациентом с длительным проведением ЭКГ, ежечасным измерением частоты пульса и артериального давления крайней мере в течение первых 6:00.

Кроме того, если через 6:00 частота сердечных сокращений составляет <45 ударов в минуту или если на ЭКГ через 6:00 после приема первой дозы обнаружено АВ-блокаду второй степени или выше, или если интервал QTc ≥ 500 мс, мониторинг следует расширить и проводить по крайней мере в течение ночи и до исчезновения признаков. Появление АВ блокады третьей степени никогда не также требует расширенного мониторинга, включая мониторинг в течение ночи.

Диализ или замещения плазмы крови не приводит к выводу Финголимод из организма.

Побочные явления приведены в соответствии с частотой возникновения: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, <1/10); нечасто (> 1/1000, <1/100) редко (> 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (не может быть установлена ​​по имеющимся данным). 

Инфекции и инвазии:

очень часто - инфекции, вызванные вирусом гриппа, синусит,

часто - инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, отрубевидный лишай;

нечасто - пневмония

частота неизвестна - криптококковые инфекции **, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) **.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая дополнительные кисты и полипы):

часто - базальноклеточный рак;

нечасто - злокачественная меланома ****;

редко - лимфома ***, плоскоклеточный рак ****;

очень редко - саркома Капоши ****;

неизвестно - карцинома Меркеля ***.

Со стороны крови и лимфатической системы:

часто - лимфопения, лейкопения

нечасто - тромбоцитопения

частота неизвестна - периферические отеки ***.

Со стороны иммунной системы:

частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивница и отек Квинке после начала лечения ***.

Психические нарушения:

часто - депрессия

нечасто - подавленное настроение.

Со стороны нервной системы:

очень часто - головная боль;

часто - головокружение, мигрень

редко - синдром оборотной задней энцефалопатии (PRES) *. 

Со стороны органов зрения:

часто - нечеткость зрения; 

нечасто - макулярный отек. 

Кардиологические нарушения:

часто - брадикардия, AV блокада

очень редко - инверсия зубца T ***.

Со стороны сосудистой системы:

часто - артериальная гипертензия.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения:

очень часто - кашель;

часто – диспное.

Со стороны пищеварительной системы:

очень часто - диарея

нечасто - тошнота ***.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

часто - экзема, алопеция, зуд. 

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

очень часто - боль в спине.

Системные нарушения и осложнения в месте введения:

часто – астенія.

Отклонение от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований:

очень часто - повышение активности печеночных ферментов (рост уровня АЛТ, ГГТ, АСТ)

часто - повышение уровня триглицеридов в крови;

нечасто - уменьшение количества нейтрофилов.

* Не сообщалось в исследованиях FREEDOMS, FREEDOMS ИИ и TRANSFORMS. Категория частоты основывается на расчетной экспозиции около 10000 пациентов, которые получали Финголимод во всех клинических исследованиях.

** ПМЛ и криптококковые инфекции, в частности случаи криптококкового менингита, наблюдались в рамках постмаркетингового опыта применения.

*** Побочные реакции со спонтанных сообщений и литературы.

**** Категория определение частоты и оценка риска базировались на оцененной экспозиции Финголимод в дозе 0,5 мг (mg) в более 24000 пациентов во время клинических исследований.

Применение в период беременности и кормления грудью

Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста следует получить отрицательный результат теста на беременность. Во время лечения женщинам не следует беременеть, рекомендуется применение эффективной контрацепции. Если женщина забеременела во время приема препарата Финголимод, рекомендуется прекратить применение препарата.

В исследованиях на животных продемонстрировано репродуктивной токсичности, включая гибель плода и недостатки органов, в том числе общего артериального ствола и дефект межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецептор, на который влияет Финголимод (сфингозин-1-фосфат рецептор), участвует в формировании сосудов в течение эмбриогенеза.

Период кормления грудью

Финголимод проникал в молоко животных, которым вводили препарат в период лактации, в концентрациях, в 2-3 раза превышали концентрации в плазме материнских особей. Из-за возможности серьезных побочных реакций на Финголимод у младенцев на период применения препарата следует прекратить кормление грудью.

фертильность

Данные доклинических исследований не указывают, что Финголимод может быть связан с повышенным риском снижения фертильности.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Финголимод детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющиеся данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Финголимод не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

В начале применения препарата иногда может возникать головокружение или сонливость, поэтому пациентам рекомендуется находиться под наблюдением в течение первых 6:00 применения препарата.

Антинеопластическую, иммуносупрессивное или иммуномодулирующее лечение

Следует с осторожностью применять одновременно антинеопластическими, иммуносупрессивными или иммуно-модулирующими препаратами из-за риска возникновения аддитивного влияния на иммунную систему. Также с осторожностью следует переходить от лечения препаратами пролонгированного действия, влияющие на иммунную систему, такими как натализумаб или митоксантрон. В клинических исследованиях рассеянного склероза одновременное лечение рецидива коротким курсом кортикостероидов не сопровождалось ростом частоты развития инфекций.

вакцинация

Вакцинация может быть менее эффективной в течение лечения Финголимод, а также в течение 2 месяцев после окончания лечения. Применение живых аттенуированных вакцин может привести к риску возникновения инфекций, поэтому не рекомендуется.

Препараты, которые индуцируют развитие брадикардии 

Было исследовано лечения Финголимод одновременно с лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, такими как атенолол и дилтиазем. При применении Финголимод с атенололом в исследованиях взаимодействия у здоровых добровольцев наблюдается дополнительное 15% снижение частоты сердечных сокращений в начале лечения Финголимод, этот эффект не наблюдался при применении дилтиазема. Противопоказано лечение пациентов, получающих бета-адреноблокаторы или другие средства, которые могут увеличить частоту сердечных сокращений, такие как антиаритмические препараты класса Ia и III, блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил или дилтиазем, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин, через аддитивный влияние на частоту сердечных сокращений.

Введение одной дозы Финголимод вместе с изопретеренолом или атропином не меняло влияния препарата. Кроме того, применение атенолола, дилтиазема и Финголимод не меняло фармакокинетики последнего.

Если планируется такое комбинированное лечение с препаратом Финголимод, следует проконсультироваться у кардиолога по переводу пациента на препараты, которые не снижают частоту сердечного ритма, или соответствующего мониторинга для начала лечения. Рекомендуется проведение мониторинга по крайней мере в течение ночи, если применение препарата снижает частоту сердечного ритма, не может быть прекращено.

Фармакокинетический влияние других лекарственных средств на Финголимод 

Финголимод метаболизируется с участием CYP4F2. Другие ферменты, такие как CYP3A4, также могут принимать участие в его метаболизме, особенно в случае выраженной индукции CYP3A4. Не ожидается влияния мощных ингибиторов транспортных белков на распределение Финголимод. Одновременное применение Финголимод с кетоконазолом приводило к увеличению AUC Финголимод и Финголимод фосфата в 1,7 раза благодаря ингибирования CYP4F2. Следует соблюдать осторожность при назначении Финголимод одновременно с такими средствами, которые могут подавлять активность CYP3A4 (ингибиторами протеазы, противогрибковыми средствами группы азолов, некоторыми макролидные средствами, такими как кларитромицин или телитромицин).

Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза в сутки в равновесном состоянии и однократной дозы Финголимод 2 мг снижало AUC Финголимод и его метаболита примерно на 40%. Другие сильные индукторы фермента CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз и зверобой, могут так же снижать AUC Финголимод и его метаболита. Это может потенциально влиять на эффективность, следует с осторожностью назначать одновременное применение этих средств. Одновременное применение зверобоя не рекомендуется.

Фармакокинетика потенциальных взаимодействий свидетельствует о значительном влиянии флуоксетина, пароксетина (мощные ингибиторы CY2D6) и карбамазепина (мощный ингибитор фермента) на Финголимод и Финголимод фосфат. Кроме того, нижеперечисленные лекарственные средства также не имели клинически значимого влияния на Финголимод и Финголимод фосфат: баклофен, габапентин, оксибутин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, кортикостероиды и пероральные контрацептивы.

Влияние на лабораторные тесты

Поскольку Финголимод снижает количество лимфоцитов крови через перераспределение их во вторичные лимфоидные органы, содержание лимфоцитов в периферической крови нельзя использовать для определения состояния лимфоцитов.

Лабораторные исследования циркулирующих мононуклеаров потребует большого объема крови в связи со снижением количества циркулирующих лимфоцитов.

Фармакокинетические взаимодействия Финголимод с другими веществами

Маловероятно, что Финголимод взаимодействует со средствами, которые метаболизируются главным образом ферментами CYP450 или субстратами основных белков-переносчиков.

При одновременном применении Финголимод с циклоспорином никаких изменений в экспозиции циклоспорина или Финголимод отмечено не было. Таким образом, предполагается, что Финголимод будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A4. Вследствие одновременного применения Финголимод с оральными контрацептивами (этинилэстрадиол и левоноргестрел) никаких изменений в экспозиции пероральных контрацептивов обнаружено не было. Исследования лекарственных взаимодействий с пероральными средствами контрацепции, содержащие другие прогестагены, не проводились, однако не ожидается, что Финголимод будет влиять на их экспозицию.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте. Срок годности – 2 года.