ВИНДУЗА

Состав

Действующее вещество: азацитидин;

1 флакон содержит азацитидина 100 мг;

Другие составляющие: маннит, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические агенты. Аналоги пиримидина.

Код ATX L01B C07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Считается, что противоопухолевое действие азацитидина обусловлено многочисленными механизмами, в частности, цитотоксичностью в отношении аномальных гематопоэтических клеток в костном мозге и гипометилированием ДНК. Цитотоксический эффект может быть следствием многих механизмов, например, угнетение синтеза ДНК, РНК и протеина, инкорпорации в РНК и ДНК и активации путей повреждения РНК. Непролиферативные клетки относительно нечувствительны к азацитидину. Инкорпорация азацитидина в ДНК приводит к инактивации метилтрансфераз ДНК и гипометилированию ДНК. Гипометилирование ДНК аберантно метилированных генов, задействованных в регулировании нормального клеточного цикла, процессов дифференциации и клеточной смерти, может приводить к повторной экспрессии генов и восстановлению опухолево-супрессивных функций в отношении раковых клеток. Клиническая значимость гипометилирования ДНК по сравнению с цитотоксичностью или другими свойствами азацитидина не была установлена.

Фармакокинетика

Абсорбция

После подкожного введения однократной дозы 75 мг/м ² азацитидин быстро абсорбировался с пиковыми концентрациями в плазме крови 750 ± 403 нг/мл, достигавшимися через 0,5 ч после введения дозы (первое взятие пробы). Абсолютная биодоступность азацитидина после подкожного введения по сравнению с внутривенным (однократная доза 75 мг/м ² ) составила примерно 89% на основе площади под кривой (ОПК). Площадь под кривой и максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) при подкожном введении азацитидина были приблизительно пропорциональны дозовому диапазону от 25 до 100 мг/м ² .

Распределение

После внутривенного введения средний объем распределения составлял 76±26 л, а системный клиренс – 147±47 л/час.

Биотрансформация

На основе данных in vitro метаболизм не опосредован изоферментами цитохрома P450 (CYPs), УДФ-глюкуронозилтрансферазой (UGTs), сульфотрансферазой (SULTs) и глутатионтранферазой (GSTs).

Азацитидин подвергается спонтанному гидролизу и дезаминации, опосредованной цитидин-дезаминазой. Формирование метаболитов в печеночных фракциях человека S9 не зависело от НАДФН (никотинамид аденининуклеклеид фосфат). Это позволяет сделать вывод о том, что метаболизм не был опосредован изоферментами цитохрома P450. In vitro исследование азацитидина с культивированными гепатоцитами человека указывает, что при концентрациях от 1,0 до 100 мкМ (т. е. примерно в 30 раз выше, чем клинически достигнутые концентрации) он не индуцирует CYP 1A2, 2C19 или 3A4 или 3A. В исследованиях ингибирования изоферментов P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4) азацитидин в концентрациях до 100 мкM не вызывал ингибирования. Следовательно, индуцирование или ингибирование фермента CYP при клинически достигнутых концентрациях азацитидина в плазме крови маловероятно.

Вывод

Азацитидин быстро выводится из плазмы крови, средний период полувыведения (t½) после подкожного применения 41±8 минут). Кумуляции после подкожного введения 75 мг/м ² 1 раз в сутки в течение 7 дней не происходит. Главным путем выведения азацитидина и его метаболитов является выделение с мочой. После внутривенного и подкожного применения 14C-азацитидина в моче обнаруживалось 85 и 50% примененной радиоактивности соответственно тогда как в кале обнаруживалось

Особые популяции

Воздействие печеночной недостаточности, пола, возраста или расы пациента на фармакокинетику азацитидина официально не исследовали.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетическую экспозицию азацитидина после однократного и многократного подкожного применения. После подкожного применения однократной дозы 75 мг/м ² средние показатели экспозиции (AUC и Cmax) у субъектов с незначительной, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью были повышены на 11-21%, 15-27% и 41-66% соответственно. с субъектами с нормальной почечной функцией Однако экспозиция была в пределах того же общего диапазона, что у субъектов с нормальной почечной функцией. Азацитидин можно применять пациентам с почечной недостаточностью без начальной корректировки дозы при условии, что за этими пациентами наблюдается токсичность, поскольку азацитидин и/или его метаболиты выводятся главным образом почками.

Фармакогеномика

Влияние известных полиморфизмов цитидиндеаминазы на метаболизм азацитидина не исследовали.

Показания

Азацитидин показан для лечения взрослых пациентов, которым невозможно провести трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток с заболеваниями:

• миелодиспластический синдром (МДС) промежуточного-2 и высокого риска, согласно международной прогностической шкале (IPSS);

• хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) с 10-29% бластами костного мозга без миелопролиферативного заболевания;

• острый миелоидный лейкоз (ГМЛ) с 20-30% бластов и мультилинейной дисплазией согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

• ГМЛ > 30% бластов в костном мозге согласно классификации ВОЗ.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ. Распространены злокачественные опухоли печени. Период кормления грудью.

Особые меры безопасности

Рекомендации по применению

Препарат является цитотоксическим, поэтому следует соблюдать меры предосторожности и осторожности при его разведении и применении. Если разбавленный азацитидин контактирует с кожей, немедленно и тщательно промыть кожу водой с мылом. Если препарат попал на слизистые, следует немедленно тщательно промыть водой.

Разбавление препарата. Подробные инструкции см. в разделе «Способ применения и дозы».

Препарат следует разбавлять водой для инъекций. Раствор препарата не следует применять, если он содержит большие частицы или агломераты. Не фильтруйте раствор после разбавления, так как это может привести к потере активного вещества. Следует учесть, что в некоторых адаптерах и системах присутствуют специальные фильтры для удаления воздуха. Поэтому такие системы не следует использовать для введения лекарственного средства после разбавления.

Содержимое дозировочного шприца необходимо повторно суспендировать непосредственно перед применением.

Хранение разбавленного препарата . См. раздел См. раздел «Способ применения и дозы ».

Расчет индивидуальной дозы:

Общая доза согласно показателю площади поверхности тела (ППТ) рассчитывается по формуле:

Общая доза (мг) = доза (мг/м ² ) × ППТ (м ² )

Пример расчета индивидуальной дозы базирующегося азацитидина

В среднем значении ППТ 1,8 м ² .

Таблица 1

Доза (мг/м 2 ) (% рекомендуемой стартовой дозы)	Общая доза, основанная на среднем значении ППТ 1,8 м 2	Количество флаконов	Общий объем разбавленной суспензии
75 мг/м 2 (100%)	135 мг	2 флакона	5,4 мл
37,5 мг/м 2 (50%)	67,5 мг	1 флакон	2,7 мл
25 мг/м 2 (33%)	45 мг	1 флакон	1,8 мл

Другая информация о применении препарата

Дозу, превышающую 4 мл, нужно вводить в разные места в 2 приема.

Места введения следует менять. Новое место инъекции должно быть как минимум на расстоянии 2,5 см от предыдущего. Местом инъекции никогда не могут быть участки с раздраженной кожей, кровоподтеками, покраснением и загрубением.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

На основе данных in vitro метаболизм не опосредуется изоферментами цитохрома P450 (CYP), UDP-глюкуронозилтрансферазой (UGT), сульфотрансферазой (SULTs) и глутатионтрансферазой (GST); поэтому взаимодействие, связанное с этими метаболизирующими ферментами in vivo, считается маловероятным.

Клинически значимые ингибиторные или индуктивные эффекты азацитидина для ферментов цитохрома P450 маловероятны.

Официальные исследования взаимодействия азацитидина с другими лекарственными средствами не проводили.

Особенности применения

Гематологическая токсичность

Лечение азацитидином связывают с анемией, нейтропенией и тромбоцитопенией, особенно во время первых 2 циклов. При необходимости следует проводить полный анализ крови для мониторинга ответа на лечение и токсичности препарата, но как минимум перед каждым циклом лечения. После первого цикла применения азацитидина в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу препарата следует уменьшить или отсрочить введение с учетом показателя количества в надире и гематологического ответа. Пациентам советуют немедленно сообщать о повышении температуры. Пациентам и врачам также необходимо вести наблюдение по поводу возникновения симптомов кровотечений.

Печеночная недостаточность

Не проводили исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью. Сообщалось, что при лечении у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой из-за метастатического заболевания развивалась прогрессивная печеночная кома с летальным исходом, особенно у пациентов с базальным уровнем альбумина сыворотки.

Почечная недостаточность

У пациентов, лечившихся внутривенным азацитидином в комбинации с другими средствами химиотерапии, сообщали о почечных нарушениях, от повышенного уровня креатинина сыворотки до почечной недостаточности и летального исхода. У 5 пациентов с хроническим миелогенным лейкозом (ХМЛ), которых лечили азацитидином и этопозидом, развился почечный канальцевый ацидоз, определявшийся как снижение бикарбоната сыворотки крови до

Пациентам рекомендуют немедленно сообщать медработнику об олигурии и анурии. Хотя между субъектами с нормальной почечной функцией и пациентами с почечной недостаточностью не отмечены клинически релевантные различия по частоте нежелательных реакций, следует внимательно наблюдать за пациентами с почечной недостаточностью по признакам токсичности, поскольку азацитидин и/или его метаболиты выводятся преимущественно почками. Лабораторные анализы

Перед началом терапии, а также перед началом каждого цикла лечения следует определять печеночную функцию, креатинин сыворотки крови и бикарбонат сыворотки крови. Перед началом терапии следует провести полный анализ крови, а при необходимости – мониторинг ответа и токсичности, но как минимум перед каждым циклом лечения.

Сердечные и легочные заболевания

Пациентов с серьезной застойной сердечной недостаточностью, клинически нестабильным сердечным заболеванием или заболеваниями легких в анамнезе исключили из базового регистрационного исследования, следовательно, безопасность и эффективность препарата для таких пациентов не установлена. Данные клинического исследования у пациентов с известным сердечно-сосудистым или легочным заболеванием в анамнезе показали значительно повышенную частоту сердечных расстройств при применении азацитидина. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность, назначая препарат этим пациентам. Может быть необходима оценка сердечно-легочной функции.

Некротизирующий фасциит

У пациентов, леченных азацитидином, сообщали о некротизирующем фасциите, в т. ч. летальный. Следует прекратить применение азацитидина пациентам, у которых диагностирован некротизирующий фасциит, и немедленно приступить к правильному лечению.

Синдром лизиса опухоли

Пациенты с риском развития синдрома лизиса опухоли и тех, у кого большая опухолевая нагрузка перед лечением, следует тщательно мониторировать и принимать соответствующие меры предосторожности.

Педиатрическая популяция

В настоящее время нет информации о безопасности и эффективности азацитидина для детей 0-17 лет.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция для мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам необходимо пользоваться эффективной контрацепцией во время лечения азацитидином и в течение 3 месяцев после его завершения.

Беременность

Нет имеющихся данных о применении азацитидина беременным женщинам. Потенциальный риск для человека неизвестен. На основе результатов исследований у животных и механизма действия азацитидина этот препарат нельзя применять в период беременности, особенно в I триместре, за исключением необходимости. В каждом индивидуальном случае следует взвешивать преимущества лечения по сравнению с возможным риском для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли азацитидин или его метаболиты в грудное молоко. Из-за потенциальных серьезных побочных реакций у ребенка, кормящего грудью, кормление грудью во время лечения противопоказано.

Фертильность

Нет данных о влиянии азацитидина на фертильность у человека. У самцов животных отмечены побочные реакции со стороны фертильности при применении азацитидина. Мужчинам следует использовать эффективную контрацепцию при лечении и в течение 3 месяцев после его окончания. Перед началом лечения пациентов-мужчин консультируют по поводу консервации спермы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Азацитидин оказывает незначительное или умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Сообщалось о случаях усталости при применении азацитидина. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение азацитидином следует начинать и контролировать под наблюдением врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических средств. Пациентам необходима премедикация противорвотными средствами для предупреждения тошноты и рвоты.

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза для первого цикла лечения для всех пациентов независимо от базальных лабораторных гематологических показателей – 75 мг/м ² площади поверхности тела в виде подкожной инъекции ежедневно в течение 7 дней, после этого – период отдыха 21 день (28-дневный цикл лечения) .

Рекомендуется проводить не менее 6 циклов лечения. Терапию следует продолжать, пока она приносит пользу пациенту или до прогрессирования заболевания.

Следует наблюдать за пациентами по гематологическому ответу/токсичности и почечной токсичности; возможно, необходима отсрочка начала нового цикла или снижение дозы, как описано ниже.

Лабораторные анализы

Перед началом терапии, а также перед началом каждого цикла лечения следует определить печеночную функцию, креатинин сыворотки крови и бикарбонат сыворотки крови. Перед началом терапии следует провести полный анализ крови, а в случае необходимости – мониторинг ответа и токсичности, но как минимум – перед каждым циклом лечения.

Корректировка дозы через гематологическую токсичность

Гематологическую токсичность определяют как самый низкий уровень количества клеток, достигнутый в данном цикле (надире), если количество тромбоцитов ≤ 50,0 x 10 ⁹ /л и/или абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≤ 1 x 10 ⁹ /л.

Улучшение состояния определяют как увеличение клеточной линии (линий), где наблюдалась гематологическая токсичность, по крайней мере, на половину разницы между базальным показателем и надиром (например, показатель при улучшении ≥ количество в надире + (0,5 x [базальный показатель – количество в надире]) .

Пациенты без пониженных базальных показателей (то есть лейкоциты (WBC(БКК)) ≥ 3,0×10 ⁹ /л и АКН ≥ 1,5 × 10 ⁹ /л и тромбоциты ≥ 75,0 × 10 ⁹ /л) перед первым лечением

Если после применения азацитидина наблюдается гематологическая токсичность, следующий цикл лечения следует начинать только после того, как количество тромбоцитов и АКН вернутся в норму. Если в течение 14 дней достигается улучшение, корректировать дозу не требуется. Если улучшение не достигается в течение 14 дней, дозу следует снизить согласно таблице 2. После модификаций дозы продолжительность цикла должна составлять 28 дней.

Таблица 2

Количество в надире		% дозы в следующем цикле, если улучшение * не достигается в течение 14 дней
АКН (× 10 9 /л)	Тромбоциты (×10 9 /л)
≤ 1,0	≤ 50,0	50%
> 1,0	> 50,0	100%

*Улучшение = показатель при улучшении ≥ количество в надире + (0,5 x [базальный показатель – количество в надире])

Пациенты с пониженными базальными показателями крови (БКК 9/л или АКН 9/л или тромбоциты 9/л) перед первым лечением

После применения азацитидина, если уменьшение БКК или АКН или тромбоцитов по сравнению с показателем до лечения составляет ≤50% или более 50%, однако с улучшением дифференциации любой клеточной линии не следует задерживать следующий цикл и корректировать дозу.

Если уменьшение БКК или АКН или тромбоцитов составляет более 50% по сравнению с показателем до лечения и нет улучшения дифференциации клеточной линии, следует отсрочить начало следующего цикла лечения азацитидином, пока количество тромбоцитов и АКН не вернется в норму. Если в течение 14 дней достигается улучшение, корректировать дозу не требуется. Однако, если улучшение не достигается в течение 14 дней, необходимо определить насыщенность клетками костного мозга. Если насыщенность клетками костного мозга > 50%, корректировать дозу не нужно. Если насыщенность клетками костного мозга ≤ 50%, лечение следует задержать, а дозу уменьшить согласно таблице 3:

Таблица 3

Насыщенность клетками костного мозга	% дозы в следующем цикле, если улучшение не достигается в течение 14 дней
Улучшение * ≤ 21 день	Улучшение * > 21 день
15-50%	100%	50%
%	100%	33%

*Улучшение = показатель при улучшении ≥ количество в надире + (0,5 x [базальный показатель – количество в надире])

После модификаций дозы продолжительность цикла должна составлять 28 дней.

Специальные популяции

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста не рекомендуется специфическая корректировка дозы. У таких пациентов более вероятно снижение почечной функции, поэтому может быть необходим мониторинг почечной функции.

Почечная недостаточность

Азацитидин можно применять пациентам с почечной недостаточностью без коррекции начальной дозы. Если возникает необъяснимое снижение уровней бикарбоната сыворотки крови до менее 20 ммоль/л, дозу следует снизить на 50% в следующем цикле. Если возникает необъяснимое повышение креатинина сыворотки крови или азота мочевины крови (АСК) в 2 или более раза выше базальных показателей и более высоких пределов нормального (НМН), следует отсрочить начало следующего цикла, пока показатели не вернутся к нормальным или базальным, а дозу следует уменьшить на 50% в следующем цикле лечения.

Печеночная недостаточность

Не проводили фармакопейные исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью. За пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью следует внимательно наблюдать нежелательные явления. До начала лечения никаких специфических модификаций начальной дозы пациентам с печеночной недостаточностью не рекомендуется; дальнейшие модификации дозы должны основываться на гематологических лабораторных показателях. Азацитидин противопоказан пациентам с распространенными злокачественными опухолями печени.

Приготовление суспензии азацитидина.

Азацитидин является цитотоксическим препаратом. Как и с другими потенциально токсичными соединениями, необходима осторожность при манипуляциях с препаратом и приготовлении суспензий.

При попадании раствора азацитидина на кожу следует немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой с мылом. При попадании на слизистые промыть большим количеством воды.

Флакон, содержащий азацитидин, предназначен для одноразового использования и не содержит консервантов. Неиспользованные остатки препарата из флакона должным образом утилизировать. Не хранить неиспользованные остатки препарата для дальнейшего использования.

Инструкции по подкожному применению препарата

Разводить азацитидин в асептических условиях с помощью 4 мл стерильной воды для инъекций. Растворитель медленно вводить во флакон. Энергично встряхивать или вращать флакон для получения однородной суспензии. Суспензия будет мутной. В полученной суспензии содержится 25 мг/мл азацитидина. Не отфильтровывать суспензию после разбавления, восстановления, так как при фильтрации можно удалить действующее вещество.

Приготовление для немедленного подкожного применения препарата

Дозы более 4 мл следует распределить на равные части в 2 шприцах. Средство можно держать при комнатной температуре в течение 1 часа, но его следует применять в течение 1 часа после разведения.

Приготовление препарата для подкожного применения позже

Разбавленное средство можно держать во флаконе или набрать в шприц. Дозы свыше 4 мл следует разделить на равные части в 2 шприцах. Средство следует немедленно поместить в холодильник. При разведении препарата водой для инъекций, не хранившейся в холодильнике, разведенное восстановленное средство можно держать в условиях холодильника (2–8 ºC) до 8 часов. Когда препарат восстанавливают водой для инъекций, хранившейся в холодильнике (2–8 ºC), восстановленное средство можно держать в условиях холодильника (2–8 ºC) до 22 часов. Суспензию, хранившуюся в холодильнике, можно оставить вне холодильника до 30 минут для достижения комнатной температуры перед применением.

Общие инструкции для подкожного применения

Для получения однородной взвеси содержимое шприца следует снова суспендировать перед самим применением. Чтобы повторно суспендировать, следует энергично вращать шприц между ладонями до получения однородной мутной суспензии. Азацитидин в виде взвеси вводить подкожно. Дозы более 4 мл следует распределить на равные части в 2 шприцах и вводить в 2 отдельных участка. Следует менять участки для каждой инъекции (бедро, живот или верхняя часть руки). Новые инъекции следует делать на расстоянии по крайней мере 2,5 см от предыдущего участка и никогда – на участках, где кожа раздраженная, синяки, покраснение или отверждение. После растворения суспензию не отфильтровывать.

Стабильность суспензии

Азацитидин, растворенный водой для инъекций, не хранившейся в холодильнике для подкожного введения, может сохраняться до 1 ч при 25 С или до 8 ч при 2-8 С; при растворении водой для инъекций, хранившейся в холодильнике (2–8 ºC), может храниться до 22 ч при 2–8 ºC.

Дети.

Не применять детям (до 18 лет), поскольку безопасность и эффективность препарата для этой категории пациентов не установлены.

Передозировка

В ходе исследований сообщалось об одном случае передозировки азацитидином. У пациента возникла диарея, тошнота и рвота после получения однократной внутривенной дозы примерно 290 мг/м ² , что почти в 4 раза выше рекомендуемой начальной дозы.

При передозировке за пациентом следует наблюдать, сделать необходимые анализы крови и при необходимости предоставить поддерживающее лечение. Специфического антидота при передозировке нет.

Побочные реакции

Взрослые пациенты с МДС, ХММЛ, ГМЛ (20-30% бласт костного мозга)

Побочные реакции, вероятно или вероятно связанные с применением азацитидина, возникали у 97% пациентов.

К наиболее частым серьезным нежелательным реакциям, которые наблюдались в ходе исследований, относятся фебрильная нейтропения (8,0%) и анемия (2,3%). К другим серьезным нежелательным реакциям относятся инфекции, такие как нейтропенический сепсис (0,8%) и пневмония (2,5%) (иногда с летальным исходом), тромбоцитопения (3,5%), реакции гиперчувствительности (0,25%) и геморрагические явления (например кровоизлияние в мозг) (0,5%).

Чаще сообщали о таких нежелательных реакциях во время лечения как гематологические реакции (71,4%) в частности тромбоцитопения, нейтропения и лейкопения (обычно 3-4 степени), желудочно-кишечные явления (60,6%), среди которых тошнота, рвота (обычно 1-2 степени) или реакции в месте инъекции (77,1%; обычно 1-2 степени).

Пациенты пожилого возраста от 65 лет с ГМЛ > 30 % бластов костного мозга

К наиболее частым серьезным нежелательным реакциям (≥ 10%), которые наблюдались в процессе исследований, относятся фебрильная нейтропения (25,0%), пневмония (20,3%) и гипертермия (10,6%). К другим нежелательным реакциям относятся сепсис (5,1%), анемия (4,2%), нейтропенический сепсис (3,0%), инфекции мочевыводящих путей (3,0%), тромбоцитопения (2,5%), нейтропения (2,1%), целлюлит (2,1%), головокружение (2,1%) и одышка (2,1%).

Наиболее частыми (≥30%) побочными реакциями при лечении азацитидином были желудочно-кишечные осложнения, включая запоры (41,9%), тошноту (39,8%) и диарею (36,9%) (обычно 1-2 степени), общие расстройства и состояния в месте применения, включая гипертермию (37,7%, обычно 1-2 степени) и гематологические события, в том числе фебрильную нейтропению (32,2%), и нейтропению (30,1%) (обычно 3-4 степени).

В таблице 4 ниже содержатся побочные реакции, связанные с лечением азацитидином, полученные в результате основных клинических исследований МДС и ГМЛ и постмаркетингового опыта.

Частоту побочных реакций определяют так: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до.

Таблица 4

Класс систем органов	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Неизвестно
Инфекции и инвазии	Пневмония* (включая бактериальные, вирусные и грибковые инфекции), назофарингит	Сепсис* (включая бактериальный, вирусный и грибковый), нейтропеничный сепсис*, инфекции дыхательных путей (включая верхние дыхательные пути, бронхит), инфекции мочевыводящих путей, целлюлит, дивертикулит, грибковая инфекция полости рта, синусит, фаринг инфекции кожи	Некротизирующий фасциит*
Со стороны крови и лимфатической системы	Фебрильная нейтропения*, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия	Недостаточность костного мозга, панцитопения*
Со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности
Со стороны метаболизма и питания	Анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия	Обезвоживание	Синдром лизиса опухоли
Психические расстройства	Бессонница	Запутанность сознания, тревожность
Со стороны нервной системы	Головокружение, головная боль	Внутричерепное кровоизлияние*, обморок, сонливость, вялость
Со стороны органов зрения	Кровоизлияние в глаз, конъюнктивальное кровоизлияние
Со стороны сердца	Перикардиальный выпот	Перикардит
Со стороны сосудов	Гипотония*, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, гематома
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения	Одышка, носовое кровотечение	Плевральный выпот, одышка, обусловленная физической нагрузкой, боль в глотке и гортани	Интерстициальное заболевание легких
Желудочно-кишечные расстройства	Диарея, рвота, запор, тошнота, абдоминальная боль (включая боль в верхней части и брюшной полости)	Кровотечение из желудочно-кишечного тракта*(включая кровотечение во рту), геморроидальное кровотечение, стоматит, кровотечение из десен, диспепсия
Гепатобилиарные расстройства	Печеночная недостаточность*, прогрессивная печеночная кома

Со стороны кожи и ее производных	Петехии, зуд (включая генерализованный), сыпь, экхимоз	Пурпура, алопеция, крапивница, эритема, макулярная сыпь	Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, гангренозная пиодермия
Со стороны костно-мышечной системы	Артралгия, мышечно-скелетная боль (включая боли в спине, костях, конечностях)	Миалгия, мышечные спазмы
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Почечная недостаточность*, гематурия, повышенный уровень креатинина сыворотки крови	Почечный канальцевый ацидоз
Общие расстройства и состояния в месте применения	Пирексия*, усталость, астения, боль в груди, эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции, реакция в месте инъекции (неопределенная)	Синяки, гематома, отверждение, сыпь, зуд, воспаление, обесцвечивание, узелки и кровоизлияния (в месте инъекции), недомогание, озноб, кровотечение на месте катетеризации	Некроз в месте инъекции
исследование	Снижение массы тела

* изредка сообщали о летальных случаях

Описание отдельных побочных реакций

Гематологические нежелательные реакции

Чаще сообщали (≥ 10%) о нежелательных гематологических реакциях во время лечения, таких как в частности, тромбоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения и лейкопения, обычно 3-4 степени. Риск возникновения этих реакций выше во время первых 2 циклов, после чего они возникают с меньшей частотой у пациентов с восстановлением гематологической функции. Большинство гематологических побочных реакций корректировали путем обычного мониторинга полного анализа крови и отсрочки начала следующего цикла, профилактическим применением антибиотиков и фактора роста (например, G-CSF) при нейтропении и переливания крови при анемии или тромбоцитопении, если это было необходимо.

Инфекции

Миелосупрессия может приводить к нейтропении и повышенному риску инфекции. У пациентов, получавших азацитидин, сообщали о серьезных инфекциях, таких как нейтропенический сепсис и пневмония, некоторые с летальным исходом. Инфекции можно корректировать профилактическим применением антибиотиков и фактора роста (например, G-CSF) при нейтропении.

Кровотечение

У пациентов, получающих азацитидин, может возникать кровотечение. Сообщалось о серьезных нежелательных реакциях, таких как желудочно-кишечное кровотечение и внутричерепное кровотечение. Следует наблюдать за пациентами относительно появления признаков симптомов кровотечения, в частности, пациентов с тромбоцитопенией, которая предварительно существует или связана с лечением.

Гиперчувствительность

У пациентов, получающих азацитидин, сообщали о серьезных реакциях гиперчувствительности. При возникновении реакции, похожей на анафилактическую, лечение следует немедленно прекратить и назначить необходимое симптоматическое лечение.

Побочные реакции со стороны кожи и подкожной ткани.

Большинство побочных реакций со стороны кожи и подкожной ткани связано с местом инъекции. Ни одна из этих побочных реакций не приводила к временному или постоянному прекращению применения азацитидина или снижению дозы в базовом исследовании. Большинство нежелательных реакций возникало во время первых двух циклов, и в последующих циклах их количество уменьшалось. Побочные реакции со стороны кожи, такие как сыпь/воспаление/зуд в месте инъекции, сыпь, эритема и повреждение кожи, могут требовать корректировки с помощью сопутствующих лекарственных средств, таких как антигистаминные препараты, кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Эти кожные реакции следует отличать от инфекций мягких тканей, иногда возникающих в месте инъекции. Во время послерегистрационного применения сообщали об инфекциях мягких тканей, в частности, воспалении подкожной клетчатки и некротизирующем фасциите, которые в редких случаях приводили к летальному исходу.

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Среди побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с лечением и о которых сообщали чаще всего, – запор, диарея, тошнота и рвота. Эти побочные реакции лечили симптоматически.

Побочные реакции со стороны почек

У пациентов, леченных азацитидином, сообщали о нарушении функции почек: от повышения уровня креатинина сыворотки крови и гематурии до почечного канальцевого ацидоза, почечной недостаточности и летального исхода.

Побочные реакции со стороны печени

Сообщалось, что у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой из-за метастазирования с печеночной недостаточностью в анамнезе возникали прогрессивная печеночная кома и летальное последствие во время лечения.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Данные исследований с участием пациентов с известными сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями в анамнезе показали статистически значимое повышение частоты сердечных явлений у пациентов с впервые диагностированным ГМЛ, которых лечили азацитидином.

Пациенты пожилого возраста

Информация о безопасности азацитидина у пациентов в возрасте ≥ 85 лет ограничена.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса показателя польза/риск препарата.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Не смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

1 флакон с лиофилизатором в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Д-р Редди Лабораторис Лтд (Производственный отдел – 7).

Адрес

Участок № P1-P9, Фаза – III, ВСЕЗ, Дювада, Визакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины