КУТЕРН

Состав

Действующие вещества : саксаглиптин, дапаглифлозин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит гидрохлорид саксаглиптина 5,95 мг в пересчете на саксаглиптин 5 мг и дапаглифлозина пропандиол 12,3 мг в пересчете на дапаглифлозин 10 мг;

Другие составляющие : целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, натрия кроскармелоза, кремния диоксид/кремния диоксид стоматологический, магния стеарат, Опадрай II белый, кислота хлористоводородная 1N, натрия гидроксид, Опадрай II буттерскотч.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: от светло-коричневого до коричневого цвета двояковыпуклая круглая покрытая пленочной оболочкой таблетка с надписью 5/10 на одной стороне и надписью 1122 на другой стороне синими чернилами.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты, применяемые при сахарном диабете; комбинации пероральных гипогликемизирующих препаратов. Саксаглиптин и дапаглифлозин. Код ATX A10BD21.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

В этом лекарственном средстве сочетаются саксаглиптин и дапаглифлозин, имеющие взаимодополняющие механизмы действия, для улучшения гликемического контроля. Саксаглиптин путем селективного ингибирования дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина (инкретиновый эффект). Дапаглифлозин, селективный ингибитор натрийзависимого ко-транспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ2), ингибирует реабсорбцию глюкозы в почках независимо от инсулина. Действие обоих лекарственных средств регулируется уровнем глюкозы в плазме крови.

Саксаглиптин – высокомощный (Ки: 1,3 нМ), селективный, обратимый и конкурентный ингибитор ДПП-4, фермента, отвечающего за распад инкретиновых гормонов. Это приводит к повышению гликозозависимого секреции инсулина, и, таким образом, к снижению концентрации глюкозы в крови натощак и после приема пищи.

Дапаглифлозин – высокомощный (Ki: 0,55 нМ), селективный и обратимый ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ2). Дапаглифлозин блокирует реабсорбцию отфильтрованной глюкозы из сегмента S1 почечных канальцев, эффективно снижая уровень глюкозы крови по глюкозозависимому и независимому от инсулина типу. Дапаглифлозин улучшает уровни глюкозы натощак и после еды в плазме крови путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках, что приводит к выведению глюкозы с мочой. Усиленное выведение глюкозы с мочой путем угнетения НЗКТГ2 приводит к осмотическому диурезу и может приводить к снижению систолического артериального давления (АД).

Фармакодинамические эффекты

У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа применение саксаглиптина приводило к угнетению активности фермента ДПП-4 в течение 24-часового периода. Подавление саксаглиптином активности ДПП-4 в плазме в течение по меньшей мере 24 ч после перорального применения саксаглиптина обеспечивается благодаря высокой мощности, высокой аффинности и длительному связыванию с активными участками. После пероральной нагрузки глюкозой это приводит к росту в 2-3 раза циркулирующих уровней глюкагонообразного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), снижению концентраций глюкагона и усилению реактивности бета-клеток, в результате чего повышаются концентрации -пептида. Повышение выделения инсулина бета-клетками поджелудочной железы и снижение выделения глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы ассоциировалось с более низкими концентрациями глюкозы натощак и уменьшением колебаний уровней глюкозы после пероральной нагрузки глюкозой или приема пищи.

Глюкозуретический эффект дапаглифлозина наблюдается после первой дозы, длится в течение 24-часового интервала дозирования и сохраняется в течение лечения. У здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа после применения дапаглифлозина наблюдалось увеличение количества глюкозы, выведенной с мочой. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа примерно 70 г глюкозы в сутки выводилось с мочой (что соответствует 280 ккал/сут) при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут в течение 12 недель. Подтверждение стойкой экскреции глюкозы наблюдалось у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут в течение периода до 2 лет. Выделение с мочой мочевой кислоты также было временно (в течение 3–7 дней) повышено и сопровождалось стойким снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Через 24 нед снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови варьировало от -48,3 до -18,3 мкмоль/л (от -0,87 до -0,33 мг/дл).

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность фиксированной комбинации доз 5 мг саксаглиптина/10 мг дапаглифлозина оценивали в трех рандомизированных, двойных слепых, контролируемых по плацебо и активному препарату клинических исследованиях 3 фазы с участием 1169 взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Одно клиническое исследование с одновременным применением саксаглиптина и дапаглифлозина дополнительно к метформину проводилось в течение 24 недель. Два клинических исследования дополнительной терапии, в которых добавляли либо дапаглифлозин к комбинации саксаглиптин+метформин, либо саксаглиптин к комбинации дапаглифлозин+метформин, также проводились в течение 24 недель, после чего следовал период удлинения лечения в течение 28 недель. Профиль безопасности комбинированного применения саксаглиптина и дапаглифлозина в этих клинических исследованиях в течение 52 недель сравним с профилями безопасности отдельных компонентов.

Гликемический контроль

Сопутствующая терапия саксаглиптином и дапаглифлозином пациентов с недостаточным гликемическим контролем при применении метформина

В общей сложности 534 взрослых пациента с сахарным диабетом 2-го типа и недостаточным гликемическим контролем при применении только метформина (HbA1c ≥ 8 % и ≤ 12 %) участвовали в этом 24-недельном рандомизированном, двойном слепом клиническом исследовании с активным препарата, проводимого с целью сравнения комбинации саксаглиптина и дапаглифлозина, добавленной к метформину, с саксаглиптином (ингибитор ДПП-4) или дапаглифлозином (ингибитор НЗКТГ2), добавленным к метформину. Пациенты были рандомизированы в одну из трех двойных слепых групп лечения, в которых они получали саксаглиптин 5 мг и дапаглифлозин 10 мг дополнительно к метформину, саксаглиптин 5 мг и плацебо дополнительно к метформину или дапаглифлозин 10 мг и плацебо дополнительно к метформину.

В группе применения саксаглиптина и дапаглифлозина было достигнуто более значительное снижение HbA1c по сравнению с группой применения саксаглиптина или дапаглифлозина в течение 24 недель (см. таблицу 1).

Таблица 1. HbA1c через 24 недели исследования с активным контролем, в котором сравнивали комбинацию саксаглиптина и дапаглифлозина при добавлении к метформину с саксаглиптином или дапаглифлозином при добавлении к метформину

Показатель эффективности	Саксаглиптин 5 мг + дапаглифлозин 10 мг + метформин N = 179 2	Саксаглиптин 5 мг + метформин N = 176 2	Дапаглифлозин 10 мг + метформин N = 179 2
HbA1c (%) на 24 неделе 1
Выходной уровень (средний)	8,93	9,03	8,87
Изменение от исходного уровня (откорректированное среднее 3 ) (95% доверительный интервал [ДИ])	-1,47 (-1,62; -1,31)	-0,88 (-1,03; -0,72)	-1,20 (-1,35; -1,04)
Разница по сравнению с саксаглиптин + метформин (откорректированное среднее 3 ) (95 % ДИ)	-0,59 4 (-0,81; -0,37)	-	-
Разница по сравнению с дапаглифлозином + метформин (откорректированное среднее 3 ) (95 % ДИ)	-0,27 5 (-0,48; -0,05)	-	-

¹ ППВ – продольные повторные измерения (с использованием показателей перед вынужденной интенсификацией лечения)

² Рандомизированные и пролеченные пациенты с наличием исходных показателей и по меньшей мере 1 измерение эффективности после начала лечения.

³ Среднеквадратическое среднее, откорректированное для исходного значения.

⁴Р-значения ˂0,0001.

⁵Г-значение =0,0166.

Большинство пациентов в этом исследовании имели исходное значение HbA1c 8% (см. таблицу 2). При применении комбинации саксаглиптина и дапаглифлозина при добавлении к метформину было продемонстрировано стабильно большее снижение HbA1c независимо от исходного уровня HbA1c по сравнению с применением отдельно саксаглиптина или дапаглифлозина с метформином. В отдельном анализе предварительно определенных подгрупп среднее снижение HbA1c от исходного уровня было в целом больше у пациентов с более высокими исходными уровнями HbA1c.

Таблица 2. Анализ подгрупп HbA1c по исходному уровню HbA1c через 24 недели у рандомизированных пациентов

Препараты	Скорректированное среднее изменение от исходного уровня по начальному HbA1c
	˂ 8,0 %	≥ 8 % до ˂ 9,0 %	≥ 9,0%
Саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин Скорректированное среднее изменение от исходного уровня (95 % ДИ)	-0,80 (n=37) (-1,12; -0,47)	-1,17 (n=56) (-1,44; -0,90)	-2,03 (n=65) (-2,27; -1,80)
Саксаглиптин + метформин Скорректированное среднее изменение от исходного уровня (95 % ДИ)	-0,69 (n=29) (-1,06; -0,33)	-0,51 (n=51) (-0,78; -0,25)	-1,32 (n=63) (-1,56; -1,09)
Дапаглифлозин + метформин Скорректированное среднее изменение от исходного уровня (95 % ДИ)	-0,45 (n=37) (-0,77; -0,13)	-0,84 (n=52) (-1,11; -0,57)	-1,87 (n=62) (-2,11; -1,63)

n – количество пациентов с имеющимся исходным уровнем и показателем через 24 недели

Доля пациентов, у которых был достигнут уровень HbA1c ˂ 7 %

У 41,4% (95% ДИ [34,5; 48,2]) пациентов в группе применения комбинации саксаглиптина и дапаглифлозина были достигнуты уровни HbA1c ниже 7% по сравнению с 18,3% (95% ДИ [13,0; 23) ,5]) пациентов в группе применения саксаглиптина и 22,2% (95% ДИ [16,1; 28,3]) пациентов в группе применения дапаглифлозина.

Дополнительная терапия дапаглифлозином у пациентов с недостаточным контролем гликемии при применении комбинации саксаглиптин+метформин

В 24-недельном рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании сравнивали последовательное добавление 10 мг дапаглифлозина до 5 мг саксаглиптина и метформина и добавление плацебо до 5 мг саксаглиптина (ингибитор недостаточным гликемическим контролем (HbA1c ≥ 7% и ≤ 10,5%). Триста двадцать (320) пациентов были поровну рандомизированы в группу лечения дапаглифлозином при добавлении в саксаглиптин и метформин или в группу лечения плацебо + саксаглиптин + метформин. Пациенты, завершившие начальный 24-недельный период исследования, могли участвовать в контролируемом 28-недельном длительном продолжении исследования (52 недели).

Через 24 недели в группе применения дапаглифлозина при последовательном добавлении к саксаглиптину и метформину было достигнуто статистически значимое (р-значение 0,0001) большее снижение HbA1c по сравнению с группой применения плацебо при последовательном добавлении к саксаглиптину (3) и. Влияние на уровень HbA1c, наблюдавшийся на 24 нед, сохранялось и на 52 нед.

Дополнительная терапия саксаглиптином у пациентов с недостаточным контролем гликемии при применении комбинации дапаглифлозин + метформин

В 24-недельном рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, проведенном с участием пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и недостаточным гликемическим контролем (HbA1c ≥ 7% и ≤ 10,5%) при применении только метформина и метформина добавление 5 мг саксаглиптина до 10 мг дапаглифлозина и метформина и добавление плацебо до 10 мг дапаглифлозина и метформина; 153 пациента были рандомизированы в группу лечения саксаглиптином при добавлении к дапаглифлозину и метформину и 162 пациента были рандомизированы в группу применения плацебо при добавлении к дапаглифлозину и метформину. Пациенты, завершившие начальный 24-недельный период исследования, могли участвовать в контролируемом 28-недельном длительном продолжении исследования (52 недели). Профиль безопасности саксаглиптина при добавлении к дапаглифлозину и метформину в длительном периоде лечения отвечал предварительно наблюдавшемуся в клинических исследованиях сопутствующей терапии, а также наблюдавшемуся в 24-недельном периоде лечения в данном исследовании.

Через 24 недели в группе применения саксаглиптина при последовательном добавлении к дапаглифлозину и метформину было достигнуто статистически значимое (р-значение 0,0001) большее снижение HbA1c по сравнению с группой применения плацебо при последовательном добавлении к дапаглифлозину (3). Влияние на уровень HbA1c, наблюдавшийся на 24 нед, сохранялось и на 52 нед.

Таблица 3. Изменение HbA1c от исходного уровня на 24 неделе, за исключением данных после вынужденной интенсификации рандомизированной терапии пациентов (исследования MB102129 и CV181168)

Показатель эффективности	Клинические исследования последовательного добавления препаратов
	Исследование MB102129		Исследование CV181168
	Дапаглифлозин 10 мг дополнительно к саксаглиптину 5 мг + метформин (N=160) †	Плацебо + саксаглиптин 5 мг + метформин (N=160) †	Саксаглиптин 5 мг, добавлен к дапаглифлозину 10 мг + метформин. (N=153) †	Плацебо+дапаглифлозин 10 мг+метформин (N=162) †
HbA1c (%) на 24 недели *
Выходной уровень (средний)	8,24	8,16	7,95	7,85
Изменение исходного уровня (откорректированное среднее ‡ ) (95 % ДИ)	-0,82 (-0,96; 0,69)	-0,10 (-0,24; 0,04)	-0,51 (-0,63; -0,39)	-0,16 (-0,28; -0,04)
Разница в изменении HbA1c Откорректированное среднее (95% ДИ) Р-значение	-0,72 (-0,91; -0,53) ˂ 0,0001		-0,35 (-0,52; -0,18) ˂ 0,0001

^* ППВ – продольные повторные измерения (с использованием показателей перед вынужденной интенсификацией лечения).

^† N – количество рандомизированных и пролеченных пациентов с наличием измерения исходного уровня и по крайней мере 1 измерением эффективности после начала лечения.

^‡ Среднеквадратическое среднее, откорректированное для исходного значения.

Доля пациентов, у которых был достигнут уровень HbA1c ˂ 7 %

Доля пациентов, у которых был достигнут уровень HbA1c 7,0% через 24 недели исследования дополнительной терапии с применением дапаглифлозина дополнительно к комбинации саксаглиптин + метформин, была выше в группе дапаглифлозин + саксаглиптин + метформин и составляла 38,0 % (30,9;45,1]) по сравнению с 12,4% (95% ДИ [7,0; 17,9]) в группе плацебо + саксаглиптин + метформин. Влияние на уровень HbA1c, наблюдавшийся на 24 нед, сохранялось и на 52 нед. Доля пациентов, у которых был достигнут уровень HbA1c 7,0% через 24 недели исследования дополнительной терапии с применением саксаглиптина дополнительно к комбинации дапаглифлозин + метформин, была выше в группе саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин и составляла 35,3 % (28,2;42,2]) по сравнению с 23,1% (95% ДИ [16,9; 29,3]) в группе плацебо + дапаглифлозин + метформин. Влияние на уровень HbA1c, наблюдавшийся на 24 нед, сохранялось и на 52 нед.

Масса тела

В сопутствующем исследовании откорректированное среднее изменение массы тела от исходного уровня через 24 недели (за исключением данных после вынужденной интенсификации лечения) составило -2,05 кг (95% ДИ [-2,52; -1,58]) в группе саксаглиптин 5 мг + дапаглифлозин 10 мг + метформин и -2,39 кг (95 % ДИ [-2,87; -1,91]) в группе дапаглифлозин 10 мг + метформин, тогда как в группе саксаглиптин 5 мг + метформин изменения массы тела не наблюдалось (0,00 кг) (95% ДИ [-0,48; 0,49]).

Артериальное давление

Лечение комбинированным лекарственным средством с фиксированной дозой саксаглиптина/дапаглифлозина приводило к изменению артериального систолического давления от исходного уровня в диапазоне от ˗1,3 мм рт. ст. до -2,2 мм рт. ст. и диастолического АД в диапазоне от -0,5 мм рт. ст. до -1,2 мм рт. ст. в результате его легкого диуретического эффекта. Умеренный эффект снижения АД сохранялся со временем, и подобное количество пациентов в группах лечения имели систолическое АД 130 мм рт. ст. или диастолическое АД ˂ 80 мм рт. ст. через 24 нед лечения.

Безопасность применения для сердечно-сосудистой системы

По объединенным результатам трех исследований сердечно-сосудистые (СС) события, которые были рассмотрены и подтверждены как СС, наблюдались в целом у 1,0% пациентов группы комбинации саксаглиптина, дапаглифлозина и метформина, у 0,6% пациентов группы комбинации саксаглиптина и метформина и 0,9% пациентов группы комбинации дапаглифлозина и метформина.

Исследование сердечно-сосудистых последствий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Исследования сердечно-сосудистых последствий для оценки применения комбинации саксаглиптина/дапаглифлозина не проводились.

Оценка сосудистых последствий, наблюдавшихся у пациентов с сахарным диабетом при применении саксаглиптина (исследование тромболизиса при инфаркте миокарда (SAVOR))

SAVOR – это исследование сердечно-сосудистых (СС) последствий с участием 16492 пациентов с уровнем HbA1c ≥ 6,5% и ˂ 12% (12959 с установленным СС заболеванием; 3533 только с множественными факторами риска), которые были рандомизированы для получения сакса =8280) или плацебо (n=8212) дополнительно к местным стандартам лечения по поводу HbA1c и СС факторов риска. В популяцию исследования были включены пациенты в возрасте ≥ 65 лет (n=8561) и ≥ 75 лет (n=2330), с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени (n=13916), а также пациенты с нарушением функции почек средней (n=2240) или тяжелой (n=336) степени.

Первичной конечной точкой безопасности (не хуже контроля) и эффективности (превосходство над контролем) была комбинированная конечная точка, состоявшая со времени первого возникновения одного из таких серьезных побочных СС событий (МАСЕ): СС смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный ишемический инсульт.

После дальнейшего наблюдения в среднем в течение 2 лет в исследовании была достигнута первичная конечная точка безопасности, которая продемонстрировала, что применение саксаглиптина не повышает сердечно-сосудистый риск у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа по сравнению с плацебо при добавлении к текущей основной терапии.

Преимуществ по МАСЕ или смертности по каким-либо причинам не наблюдалось.

Один компонент вторичной комбинированной конечной точки, госпитализация по поводу сердечной недостаточности, наблюдался с большей частотой в группе саксаглиптина (3,5%) по сравнению с группой плацебо (2,8%) с номинальной статистической значимостью в пользу плацебо [ВР=1,27; (95% ДИ 1,07; 1,51); Р=0,007]. Невозможно окончательно установить клинически значимые факторы, по которым можно было бы предположить повышенный относительный риск при лечении саксаглиптином. Пациентов с более высоким риском госпитализации по поводу сердечной недостаточности, независимо от назначенного лечения, можно установить по известным факторам риска сердечной недостаточности, таким как сердечная недостаточность в анамнезе или нарушение функции почек. Однако пациенты, получавшие саксаглиптин, с сердечной недостаточностью в анамнезе или нарушением функции почек на исходном уровне не имели повышенного риска по сравнению с плацебо в отношении первичной или вторичной комбинированной конечной точки или смертности по каким-либо причинам.

Другая вторичная конечная точка, смертность по любым причинам, наблюдалась с частотой 5,1% в группе саксаглиптина и 4,6% в группе плацебо. Смерть СС заболеваний в группах лечения наблюдалась с одинаковой частотой. Численное преимущество случаев смерти от СС заболеваний наблюдалось при применении саксаглиптина (1,8%) по сравнению с плацебо (1,4%) [ВР=1,27; (95% ДИ 1,00; 1,62); Р=0,051].

Воздействие дапаглифлозина на сердечно-сосудистые события (DECLARE)

Влияние дапаглифлозина на сердечно-сосудистые события (DECLARE) – это международное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование, проведенное для определения влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо на сердечно-сосудистые результаты при добавлении терапии. Все пациенты имели сахарный диабет 2 типа и по крайней мере два дополнительных фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний (возраст ≥ 55 лет для мужчин или ≥ 60 лет для женщин и одно или несколько из перечисленных состояний: дислипидемия, артериальная гипертензия или текущее употребление табака) или установленное сердце. -сосудистое заболевание.

Из 17 160 рандомизированных пациентов 6974 (40,6%) имели установленные сердечно-сосудистые заболевания, а 10186 (59,4%) не имели установленных сердечно-сосудистых заболеваний. 8582 пациента были рандомизированы в группу дапаглифлозина в дозировке 10 мг и 8578 – в группу плацебо, медиана наблюдения за ними составляла 4,2 года.

Средний возраст исследуемой популяции был равен 63,9 года, 37,4 % пациентов составляли женщины. В общей сложности 22,4% имели диабет в течение ≤ 5 лет, средняя продолжительность диабета составляла 11,9 года. Среднее значение HbA1c составляло 8,3%, а среднее значение ИМТ – 32,1 кг/ ^м2 .

В начале исследования 10,0% пациентов имели в анамнезе сердечную недостаточность. Средний уровень рЖКФ (расчетная скорость клубочковой фильтрации) составил 85,2 мл/мин/1,73 м ² , 7,4% пациентов имели рШКФ 2 и 30,3% пациентов имели микро- или макроальбуминурию (соотношение альбумин/креатинин в моче [ UACR] от ≥ 30 до ≤ 300 мг/г или > 300 мг/г соответственно).

Большинство пациентов (98%) принимали одно или более противодиабетических лекарственных средств в начале исследования, включая метформин (82%), инсулин (41%) и сульфонилмочевину (43%).

Первичными комбинированными конечными точками было время до первого возникновения одного из таких последствий, как смерть вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или ишемический инсульт (серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события [MACE]), и время до первого комбинированного события, включающего госпитализацию сердечную недостаточность или смерть вследствие сердечно-сосудистого заболевания. Вторичными конечными точками были почечная комбинированная конечная точка и смерть по какой-либо причине.

Серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события

Дапаглифлозин в дозировке 10 мг продемонстрировал результат, не хуже плацебо, для таких последствий, как смерть вследствие сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда или ишемический инсульт (односторонний р

Сердечная недостаточность или смерть вследствие сердечно-сосудистой патологии

Дапаглифлозин в дозировке 10 мг продемонстрировал преимущество над плацебо в предотвращении госпитализации из-за сердечной недостаточности или смерти вследствие сердечно-сосудистого заболевания (рис. 1). Разница в эффекте лечения была обусловлена показателем госпитализации из-за сердечной недостаточности без разницы в отношении смерти вследствие сердечно-сосудистого заболевания (рис. 2).

Польза от лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо наблюдалась как у пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, так и без него, как с сердечной недостаточностью на начальном этапе, так и без нее, и была последовательной в разных подгруппах, в частности по возрасту, полу, функцией почек (рШКФ) и регионом.

Рисунок 1. Время до первой госпитализации из-за сердечной недостаточности или смерти вследствие сердечно-сосудистого заболевания.

Пациенты группы риска – это количество пациентов, которые находятся в группе риска в начале периода.

ВР – отношение рисков, ДИ – доверительный интервал.

Результаты первичных и вторичных конечных точек отражены на рис. 2. Преимущество дапаглифлозина над плацебо не было продемонстрировано для MACE (p=0,172). Почечная комбинированная конечная точка и смерть по какой-либо причине не проверялись как часть процедуры подтверждающего тестирования.

Рисунок 2. Эффекты лечения по первичным комбинированным конечным точкам, их компонентам, а также по вторичным конечным точкам и их компонентам.

Почечная комбинированная конечная точка определяется как устойчивое подтвержденное снижение уровня рЖКФ ≥ 40% до уровня рШКФ 2 и/или терминальная стадия почечной недостаточности (диализ ≥ 90 дней или трансплантация почки, устойчивый подтвержденный уровень рШКФ 2) и/или почечная смерть или смерть сосудистого заболевания

p-значения являются двусторонними. p-значения для вторичных конечных точек и для отдельных компонентов номинальны. Время до первого события было проанализировано в модели пропорциональных рисков Кокса. Количество первых событий для отдельных компонентов является фактическим количеством первых событий для каждого компонента и не добавляется к количеству событий в комбинированной конечной точке.

ДИ – доверительный интервал.

Нефропатия

Дапаглифлозин снижал частоту событий комбинированной точки: подтвержденное устойчивое снижение уровня рЖКФ, терминальной стадии почечной недостаточности, почечной смерти или смерти вследствие сердечно-сосудистого заболевания. Разница между группами была обусловлена уменьшением количества событий почечных компонентов: стойкого снижения рЖКФ, терминальной стадии почечной недостаточности и почечной смерти (рис. 2).

Отношение риска ко времени возникновения нефропатии (устойчивое снижение рЖКФ, терминальная стадия почечной недостаточности и почечной смерти) равнялось 0,53 (95% ДИ 0,43; 0,66) для дапаглифлозина по сравнению с плацебо.

Кроме того, дапаглифлозин уменьшил новые эпизоды устойчивой альбуминурии (отношение рисков 0,79 [95% ДИ 0,72; 0,87]) и способствовал большей регрессии макроальбуминурии (отношение рисков 1,82 [95% ДИ 1,51; 2,2 ]) по сравнению с плацебо.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек средней степени ХХН 3А (рБКФ от ≥ 45 до 2)

Дапаглифлозин

Эффективность дапаглифлозина оценивали в специальном исследовании с участием пациентов с сахарным диабетом с рЖКФ от ≥ 45 до 2, у которых был недостаточный гликемический контроль при стандартном лечении. Лечение дапаглифлозином привело к снижению уровня HbA1c и массы тела по сравнению с лечением плацебо (таблица 4).

Таблица 4. Результаты плацебо-контролируемого исследования дапаглифлозина с участием

Пациентов с сахарным диабетом с рЖКФ от ≥ 45 до 2 на 24 неделе

Показатели	Допаглифлозин a 10 мг	Платебо a
N б	159	161
HbA1c (%)
Выходной уровень (средний)	8,35	8,03
Изменение от исходного уровня б	‒0,37	‒0,03
Разница по сравнению с плацебо б	‒0,34*
(95 % ДИ)	(‒0,53; ‒0,15)
Масса тела (кг)
Выходной уровень (средний)	92,51	88,30
Процентное изменение относительно исходного уровня в	‒3,42	‒2,02
Разница процентного изменения по сравнению с плацебо в	‒1,43*
(95 % ДИ)	(‒2,15; ‒0,69)

^а Метформин или гидрохлорид метформина были частью стандартного лечения у 69,4% пациентов в группе дапаглифлозина и 64,0% пациентов в группе плацебо.

^Б Среднеквадратическое среднее, откорректированное для исходного значения.

^В Получено из среднеквадратичного среднего, откорректированного для исходного значения.

^* p ≤ 0,001.

На 24-й неделе лечение дапаглифлозином продемонстрировало снижение концентрации глюкозы в плазме крови натощак (ОПН): 1,19 ммоль/л (21,46 мг/дл) по сравнению с 0,27 ммоль/л (4,87 мг /дл) в группе плацебо (p ≤ 0,001) и снижение уровня систолического АД в положении сидя (САД): ‒4,8 мм рт. ст. по сравнению с ‒1,7 мм рт. ст. в группе плацебо (р

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства по предоставлению результатов исследований препарата Кутерн во всех подгруппах педиатрической популяции при лечении диабета 2-го типа (информацию по применению детям см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Комбинация саксаглиптин/дапаглифлозин. В общем, применение саксаглиптина и дапаглифлозина в составе комбинированного лекарственного средства с фиксированной дозой не изменяло их фармакокинетику по сравнению с применением саксаглиптина и дапаглифлозина отдельно.

Указанная ниже информация отражает фармакокинетические свойства комбинированного лекарственного средства с фиксированной дозой саксаглиптина/дапаглифлозина, если не указано, что представленные данные характеризуют применение саксаглиптина или дапаглифлозина.

Была подтверждена биоэквивалентность таблеток Кутерна 5 мг/10 мг и таблеток саксаглиптина 5 мг и дапаглифлозина 10 мг при применении разовой дозы натощак здоровыми добровольцами. Фармакокинетика дапаглифлозина, саксаглиптина и его основного метаболита у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа была сходной.

Применение комбинированного лекарственного средства с фиксированной дозой саксаглиптина/дапаглифлозина с пищей с высоким содержанием жиров снижает Cmax на 35% и продлевает Tmax примерно на 1,5 часа, но не изменяет AUC по сравнению с приемом натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Воздействия пищи на фармакокинетику саксаглиптина не наблюдалось. Лекарственное средство Кутерн можно применять независимо от еды.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Комбинация саксаглиптин/дапаглифлозин. Исследований взаимодействия комбинированного лекарственного средства с фиксированной дозой саксаглиптина/дапаглифлозина с другими лекарственными средствами не проводилось. Такие исследования были проведены для действующих веществ по отдельности.

Саксаглиптин. В исследованиях in vitro саксаглиптин и его основной активный метаболит не приводили ни к ингибированию CYP1A2, 2A6, 2B6, 2С8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4, ни индукции CYP1A2, 4B6.

Дапаглифлозин. В исследованиях in vitro дапаглифлозин не вызывал ни ингибирования изоферментов цитохрома P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A4, CYP3A4, CYP3A4. Таким образом, не ожидается, что дапаглифлозин будет изменять метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, метаболизирующихся этими ферментами.

Всасывание

Саксаглиптин. Саксаглиптин быстро всасывался после перорального приема натощак с достижением максимальных плазменных концентраций (Cmax) саксаглиптина и его основного метаболита в течение 2 и 4 часов (Tmax) соответственно. Значения Cmax и AUC саксаглиптина и его основного метаболита возрастали пропорционально величине увеличения дозы саксаглиптина; такая пропорциональность дозе наблюдалась в диапазоне до 400 мг. После перорального приема саксаглиптина в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC плазмы для саксаглиптина и его основного метаболита составляли 78 нг ч/мл и 214 нг ч/мл соответственно. Подходящие значения плазменной Cmax равнялись 24 нг/мл и 47 нг/мл. Коэффициенты вариации для Cmax и AUC саксаглиптина у одного пациента были менее 12%.

Дапаглифлозин. Дапаглифлозин быстро и хорошо всасывался после перорального применения. Максимальная концентрация дапаглифлозина в плазме крови (Cmax) обычно достигалась в течение 2 ч после применения препарата натощак. Средние геометрические значения Cmax и AUCτ дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации после применения дапаглифлозина в дозе 10 мг раз в сутки составляли 158 нг/мл и 628 нг ч/мл соответственно. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после перорального применения в дозе 10 мг составляет 78%.

Распределение

Саксаглиптин. Связывание саксаглиптина и его активного метаболита с белками in vitro в сыворотке крови человека незначительно. Таким образом, не ожидается, что изменения уровня белка в крови вследствие различных патологических состояний (например вследствие нарушения функции почек или печени) будут влиять на распределение саксаглиптина. Объем распределения саксаглиптина составлял 205 л.

Дапаглифлозин. Дапаглифлозин связывается с белками примерно на 91%. При различных заболеваниях связывание препарата с белками не изменялось (например, при нарушении функции почек или печени). Средний объем распределения дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации составил 118 л.

Биотрансформация

Саксаглиптин. Биотрансформация саксаглиптина происходит преимущественно с участием цитохрома P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Основной метаболит саксаглиптина, 5-ОН-саксаглиптин, также является селективным, обратимым, конкурентным ингибитором ДПП-4, мощность которого равна половине мощности саксаглиптина.

Дапаглифлозин. Дапаглифлозин широко метаболизируется, в первую очередь с образованием дапаглифлозина 3-O-глюкуронида, являющегося неактивным метаболитом. Дапаглифлозин 3-O-глюкуронид или другие метаболиты не оказывают глюкозоснижающее действие. Образование дапаглифлозина 3-O-глюкуронида опосредовано UGT1A9, ферментом в печени и почках, а метаболизм, опосредованный CYP, у людей был незначительным путем для клиренса.

Вывод

Саксаглиптин. Средний период полувыведения из плазмы крови (t1/2) саксаглиптина и его основного метаболита составляет 2,5 часа и 3,1 часа соответственно, а среднее значение t1/2 для ингибирования ДПП-4 плазмы крови равнялось 26,9 часа. Саксаглиптин выводится как почечным, так и печеночным метаболическими путями. После перорального приема дозы 50 мг ¹⁴ C-саксаглиптина 24%, 36% и 75% дозы выводилось с мочой в виде саксаглиптина, его активного метаболита и общего радиоактивного материала соответственно. Средний почечный клиренс саксаглиптина (~230 мл/мин) был выше средней рассчитанной скорости клубочковой фильтрации (~120 мл/мин), что свидетельствует об определенной роли активного выведения почками.

Дапаглифлозин. Средний конечный период полувыведения из плазмы крови (t1/2) для дапаглифлозина у здоровых участников исследования составил 12,9 ч после разового перорального приема дапаглифлозина в дозе 10 мг. Средний общий системный клиренс дапаглифлозина при в/в применении составлял 207 мл/мин. Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся путем экскреции с мочой, причем менее 2% выводится в неизмененном виде.

Линейность

Саксаглиптин. Cmax и AUC саксаглиптина и его основного метаболита возрастали пропорционально дозе саксаглиптина. Существенного накопления саксаглиптина или его основного метаболита на фоне многократного приема 1 раз в сутки ни для одной из доз не наблюдалось. Зависимость клиренса саксаглиптина и его основного метаболита от дозы и времени в течение 14-дневного приема саксаглиптина 1 раз в сутки в диапазоне доз от 2,5 до 400 мг не наблюдалась.

Дапаглифлозин. Экспозиция дапаглифлозина пропорционально увеличивалась дозе в диапазоне от 0,1 до 500 мг, а его фармакокинетика не изменялась со временем при повторной суточной дозировке в течение периода до 24 недель.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Саксаглиптин. У пациентов с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени (или с терминальной стадией почечной недостаточности), что определялось на основе клиренса креатинина, после применения разовой дозы значения AUC саксаглиптина были в 1,2, 2,1 и 4,5 раза выше соответственно, чем значение AUC у пациентов с нормальной функцией почек. Значения AUC 5-ОН-саксаглиптина также были повышены. Степень нарушения функции почек не влияла на Cmax саксаглиптина или его основного метаболита.

Дапаглифлозин. Средняя системная экспозиция дапаглифлозина в равновесном состоянии (20 мг дапаглифлозина один раз в сутки в течение 7 суток) у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени (определяемой по плазменному клиренсу йогексола) была на 32% , 60% и 87% соответственно выше, чем у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с нормальной функцией почек. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесной концентрации препарата в значительной степени зависела от функции почек и составляла 85, 52, 18 и 11 г глюкозы/сут у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкого, среднего или тяжелой степени соответственно. Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозина неизвестно.

Нарушение функции печени

Саксаглиптин. У пациентов с нарушением функции печени легкого (класс А по классификации Чайлда-Пью), средней (класс В классификацией Чайлда-Пью) или тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда-Пью) экспозиция саксаглиптина была в 1, 1; 1,4 и 1,8 раза выше соответственно, а экспозиция BMS-510849 (метаболит саксаглиптина) – на 22%, 7% и 33% ниже соответственно, чем у здоровых добровольцев.

Дапаглифлозин. У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени (класс А и класс В по классификации Чайлда-Пью) средние значения Cmax и AUC дапаглифлозина были на 12% и 36% выше соответственно, чем у здоровых участников исследования в контрольной группе. Такие отличия не считаются клинически значимыми. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда-Пью) средние показатели Cmax и AUC дапаглифлозина были на 40% и 67% соответственно выше, чем у здоровых участников исследования в контрольной группе.

Пациенты пожилого возраста

Саксаглиптин. У пациентов пожилого возраста (65-80 лет) показатель AUC саксаглиптина был на 60% выше, чем у молодых пациентов (18-40 лет). Это не считается клинически значимым, поэтому коррекция дозы саксаглиптина на основе возраста не рекомендуется.

Дапаглифлозин. У пациентов до 70 лет клинически значимого увеличения экспозиции препарата в зависимости только от возраста не наблюдается. Однако можно ожидать повышенную экспозицию препарата в связи с понижением функции почек с возрастом. Недостаточно данных для того, чтобы сделать выводы об экспозиции у пациентов в возрасте 70 лет.

Пол

Саксаглиптин. У женщин показатели системной экспозиции саксаглиптина были выше примерно на 25%. Клинически значимых отличий в фармакокинетике саксаглиптина у мужчин и женщин не наблюдалось.

Дапаглифлозин. Средний показатель AUCss дапаглифлозина у женщин был примерно на 22% выше, чем у мужчин.

Расовая принадлежность

Саксаглиптин. Было установлено, что расовая принадлежность не является статистически значимой ковариатой для имеющегося клиренса саксаглиптина и его активного метаболита.

Дапаглифлозин. Никаких клинически значимых отличий в системной экспозиции препарата между представителями европеоидной, негроидной или азиатской расы не наблюдалось.

Масса тела

Дапаглифлозин. Экспозиция дапаглифлозина снижалась при увеличении массы тела. Следовательно, пациенты с низкой массой тела могут иметь несколько повышенную экспозицию препарата, а пациенты с высокой массой тела несколько сниженную экспозицию препарата. Однако отличия в экспозиции не считались клинически значимыми.

Саксаглиптин. Масса тела имела небольшое и клинически незначительное влияние на экспозицию саксаглиптина. У женщин показатели системной экспозиции саксаглиптина были выше примерно на 25%, но эта разница не считается клинически значимой.

Показания

Препарат Кутерн, фиксированная комбинация доз саксаглиптина и дапаглифлозина, показан взрослым пациентам (возрастом от 18 лет) с сахарным диабетом 2-го типа:

- для улучшения гликемического контроля, когда метформин и/или сульфонилмочевина, а также монотерапия одним из компонентов препарата Кутерн не обеспечивают достаточный гликемический контроль;

- когда для лечения уже применяется произвольная комбинация дапаглифлозина и саксаглиптина.

(Данные по исследованным комбинациям см. в разделах «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакодинамика».)

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ, или наличие в анамнезе серьезных реакций гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок и ангионевротический отек, к любому ингибитору дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4 ингибитора натрийзависимого ко-транспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ2) (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Состав»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики

Применение дапаглифлозина может увеличить диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков, а также увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии (см. раздел «Особенности применения»).

Применение с лекарственными средствами, способными вызывать гипогликемию

При применении этого лекарственного средства в комбинации со стимуляторами секреции инсулина (сульфонилмочевиной) может потребоваться уменьшение дозы сульфонилмочевины, чтобы свести к минимуму риск гипогликемии (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические взаимодействия

Саксаглиптин. Метаболизм саксаглиптина происходит преимущественно с участием цитохрома P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Дапаглифлозин. Метаболизм дапаглифлозина происходит в основном путем конъюгации с глюкуронидом, опосредованной УДФ-глюкуронилтрансферазой 1А9 (UGT1A9).

Взаимодействия с другими пероральными противодиабетическими препаратами или лекарственными средствами, влияющими на сердечно-сосудистую систему

Саксаглиптин. Саксаглиптин не оказывал значительного влияния на фармакокинетику дапаглифлозина, метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, дилтиазема или симвастатина. Эти лекарственные средства не влияли на фармакокинетику саксаглиптина или его основного активного метаболита.

Дапаглифлозин. Дапаглифлозин не оказывал значительного влияния на фармакокинетику саксаглиптина, метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, углебоза, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана или симвастатина. Эти лекарственные средства не влияли на фармакокинетику дапаглифлозина.

Воздействие других лекарственных средств на саксаглиптин или дапаглифлозин

Саксаглиптин. Одновременное применение саксаглиптина с умеренным ингибитором CYP3A4/5 дилтиаземом приводило к увеличению Сmaxсаксаглиптина на 63% и AUC саксаглиптина в 2,1 раза, а соответствующие показатели для активного метаболита снижались на 44% и 34%. Эти фармакокинетические эффекты не являются клинически значимыми и не требуют коррекции дозы.

Одновременное применение саксаглиптина с мощным ингибитором CYP3A4/5 кетоконазолом приводило к увеличению Сmaxсаксаглиптина на 62% и AUC саксаглиптина в 2,5 раза, а соответствующие показатели для активного метаболита снижались на 95% и 88% соответственно. Эти фармакокинетические эффекты не являются клинически значимыми и не требуют коррекции дозы.

Одновременное применение саксаглиптина с мощным индуктором CYP3A4/5 рифампицином приводило к снижению Сmax AUC саксаглиптина на 53% и 76% соответственно. Рифампицин не влиял на экспозицию активного метаболита и подавление активности ДПП-4 в плазме крови в диапазоне доз (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение саксаглиптина с другими индукторами CYP3A4/5, кроме рифампицина (например, карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал и фенитоин) не исследовалось и может приводить к снижению концентрации саксаглиптина в плазме крови и повышению концентрации его основного метаболита.

При одновременном применении саксаглиптина с индуктором CYP3A4/5 следует тщательно контролировать уровень глюкозы крови.

В исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев, метформин, глибенкламид, пиоглитазон, дигоксин, симвастатин, омепразол, антацидные средства и фамотидин не оказывали существенного влияния ни на фармакокинетику саксаглиптина, ни на фармакокинетику его основ.

Дапаглифлозин. После одновременного применения дапаглифлозина с рифампицином (индуктором различных активных переносчиков и метаболизирующих лекарственных средств) наблюдалось снижение на 22% системной экспозиции (АUC) дапаглифлозина, но без клинически значимого действия на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Коррекция дозы не рекомендуется. Клинически значимого эффекта при применении с другими индукторами (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.

После одновременного применения дапаглифлозина с мефенамовой кислотой (ингибитором UGT1A9) наблюдалось увеличение системной экспозиции дапаглифлозина на 55%, но без клинически значимого воздействия на суточную экскрецию глюкозы с мочой.

Влияние саксаглиптина или дапаглифлозина на другие лекарственные средства

Саксаглиптин. Саксаглиптин не влиял значительным образом на фармакокинетику метформина, глибенкламида (субстрат CYP2C9), пиоглитазона [субстрат CYP2С8 (основной) и CYP3А4 (второстепенный)], дигоксина (субстрат P-gp), симват и норгестимата), дилтиазема или кетоконазола.

Дапаглифлозин. В исследованиях взаимодействия, проведенных с участием здоровых добровольцев, с применением в основном одной дозы препарата, дапаглифлозин не изменял фармакокинетику метформина, пиоглитазона [субстрат CYP2С8 (основной) и CYP3А4 (второстепенный)], ситаглиптиду, хлор, валсартана, дигоксина (субстрата P-gp) или варфарина (S-варфарина, субстрата CYP2C9) или антикоагулянтные эффекты варфарина, оцениваемые по МНО. Сочетание разовой дозы 20 мг дапаглифлозина и симвастатина (субстрата CYP3A4) приводило к увеличению AUC симвастатина на 19% и увеличению AUC симвастатиновой кислоты на 31%. Увеличение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Влияние на результаты анализа на 1,5-ангидроглуцитол (1,5-AG)

Мониторинг гликемического контроля с помощью анализа на 1,5-AG не рекомендуется, поскольку показатели 1,5-AG недостоверны для оценки контроля гликемии у пациентов, принимающих ингибиторы НЗКТГ2. Для мониторинга гликемического контроля рекомендуется использовать альтернативные методы.

Особенности применения

Острый панкреатит

Применение ингибиторов ДПП-4 связано с риском развития острого панкреатита. Пациентов следует проинформировать о характерных симптомах острого панкреатита; стойкая, сильная боль в животе. При подозрении на панкреатит следует прекратить применение этого лекарственного средства; При подтверждении диагноза острого панкреатита не следует возобновлять применение препарата. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с панкреатитом в анамнезе.

При применении саксаглиптина в послерегистрационный период были спонтанны сообщения о такой побочной реакции, как острый панкреатит.

Нарушение функции почек

Гликемическая эффективность применения дапаглифлозина зависит от функции почек; эффективность препарата снижается у пациентов с нарушением функции почек средней степени и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушением функции почек средней степени (СКФ Не следует начинать терапию этим лекарственным средством пациентам с СКФ).

Мониторинг функции почек рекомендуется в следующих случаях:

• перед началом лечения этим лекарственным средством и по крайней мере один раз в год после начала лечения (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»);

• перед началом применения сопутствующих лекарственных средств, которые могут усугубить почечную функцию, а также периодически после начала применения препаратов;

• в случае такого состояния почечной функции, которое приближается к нарушению функции почек, средней степени, по крайней мере от 2 до 4 раз в год. Если показатели функции почек постоянно снижаются до уровней СКФ

Применение пациентам с риском уменьшения объема межклеточной жидкости и/или развития артериальной гипотензии.

Благодаря механизму действия дапаглифлозина это лекарственное средство увеличивает уровень диуреза, что может привести к умеренному снижению АД, что наблюдалось в клинических исследованиях (см. раздел «Фармакодинамика»). Это может быть более выражено у пациентов с очень высокими уровнями глюкозы в крови.

Следует соблюдать осторожность пациентам, для которых падение артериального давления, вызванное применением дапаглифлозина, может представлять опасность, например пациентам с артериальной гипотензией в анамнезе, принимающих антигипертензивные лекарственные средства, или пациентам пожилого возраста.

При наличии сопутствующих заболеваний, которые могут привести к уменьшению объема межклеточной жидкости (например, заболевания желудочно-кишечного тракта), рекомендуется проводить тщательный мониторинг степени уменьшения объема межклеточной жидкости (например, физикальное обследование, измерение артериального давления, лабораторные анализы, включая уровень гематокрита) и уровней электролитов. Пациентам, у которых возникает уменьшение объема межклеточной жидкости, рекомендуется временное прекращение лечения этим лекарственным средством до тех пор, пока уменьшение объема межклеточной жидкости не будет устранено (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение пациентам с нарушением функции печени

Опыт применения препарата в клинических исследованиях с участием пациентов с нарушением функции печени ограничен. Экспозиция дапаглифлозина и саксаглиптина увеличивается у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Комбинированное лекарственное средство с фиксированной дозой саксаглиптина/дапаглифлозина можно применять пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени. Пациенты с нарушением функции печени средней степени следует обследовать перед началом и во время лечения. Данное лекарственное средство не рекомендуется для пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. «Способ применения и дозы»).

Диабетический кетоацидоз

Были получены сообщения о редких случаях диабетического кетоацидоза (ДКА), в том числе угрожающих жизни и летальных исходах, у пациентов, получавших ингибиторы натрийзависимого ко-транспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ2), включая дапаглифлозин. В ряде случаев состояние проявлялось атипично, только умеренным повышением уровня глюкозы в крови не более чем до 14 ммоль/л (250 мг/дл). Неизвестно, возникает ли ДКА чаще при применении более высоких доз дапаглифлозина.

Если у пациента наблюдаются неспецифические симптомы, такие как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затрудненное дыхание, спутанность сознания, необычная утомляемость или сонливость, следует учитывать риск развития диабетического кетоацидоза. При возникновении таких симптомов, независимо от уровня глюкозы крови, необходимо немедленно обследовать пациента относительно наличия кетоацидоза.

При подозрении на ДКА или при его диагностировании лечение этим лекарственным средством следует немедленно прекратить.

Пациентам, госпитализированным для проведения больших хирургических вмешательств или серьезных острых заболеваний, лечение следует приостановить. У таких пациентов рекомендуется мониторинг уровня кетонов. Предпочтение отдается измерению уровня кетонов в крови, чем в моче. Лечение дапаглифлозином можно вернуть после нормализации уровня кетонов и стабилизации состояния пациента.

Перед началом лечения этим лекарственным средством следует изучить анамнез пациента по поводу наличия факторов, которые могут способствовать развитию кетоацидоза.

К пациентам, которые могут иметь повышенный риск развития ДКА, относятся пациенты с низким функциональным резервом бета-клеток (например, пациенты с сахарным диабетом 2-го типа с низким уровнем С-пептида или с латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA) или пациенты с панкреатитом в анамнезе), пациенты с состояниями, которые приводят к ограниченному употреблению пищи или тяжелому обезвоживанию, пациенты, дозы инсулина для которых снижены, и пациенты с повышенной потребностью в инсулине вследствие острого заболевания, хирургического вмешательства или злоупотребления алкоголем. Применять ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ2) таким пациентам следует с осторожностью.

Восстанавливать лечение ингибиторами НЗКТГ2 пациентам с предварительно перенесенным ГКА, возникшим при лечении ингибиторами НЗКТГ2, не рекомендуется, кроме случаев, когда выявлен и устранен другой четкий фактор развития ГКА.

Безопасность и эффективность применения комбинированного лекарственного средства с фиксированной дозой саксаглиптина/дапаглифлозина пациентам с сахарным диабетом 1-го типа не были установлены, поэтому не следует его применять для лечения пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. Данные, полученные при исследованиях дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, свидетельствуют о том, что ГКА возникает с общей частотой.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнь является )

В послерегистрационный период сообщалось о случаях некротизирующего фасциита промежности (также известного как гангрена Фурнье) у пациентов женского и мужского пола, принимающих ингибиторы НЗКТГ2 (см. раздел «Побочные реакции»). Это редкое, но серьезное и потенциально угрожающее жизни состояние, требующее срочного хирургического вмешательства и лечения антибиотиками.

Пациентам следует посоветовать обратиться за медицинской помощью, если они испытывают сочетание симптомов боли, болезненной чувствительности, эритемы или отека в области половых органов и промежности с лихорадкой или общим недомоганием. Следует иметь в виду, что урогенитальная инфекция или абсцесс промежности могут предшествовать некротизирующему фасцииту. Если есть подозрение на гангрену Фурнье, применение препарата Кутерн следует прекратить и немедленно начать лечение (в том числе применение антибиотиков и хирургическое вмешательство).

Реакции гиперчувствительности

Данное лекарственное средство нельзя применять пациентам с какими-либо серьезными реакциями гиперчувствительности к ингибитору ДПП-4 или ингибитору НЗКТГ2 в анамнезе (см. «Противопоказания»).

В период послерегистрационного применения саксаглиптина, включая спонтанные сообщения и данные клинических исследований, сообщалось о таких побочных реакциях при применении саксаглиптина: серьезные реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактическая реакция, анафилактический шок и ангионевротический отек. Если подозрение на серьезную реакцию гиперчувствительности, следует прекратить применение этого лекарственного средства. Необходимо провести обследование по данному событию и назначить альтернативное лечение сахарного диабета (см. раздел «Побочные реакции»).

Инфекции мочевыводящих путей

Выведение глюкозы с мочой может быть связано с повышенным риском развития инфекций мочевыделительной системы; таким образом, при лечении пиелонефрита или уросепсиса может быть целесообразным временное прекращение применения этого лекарственного средства.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Пациенты пожилого возраста имеют больший риск уменьшения объема межклеточной жидкости, а также чаще получают лечение диуретиками.

Пациенты пожилого возраста чаще имеют нарушения почечной функции и/или получают лечение антигипертензивными лекарственными средствами, которые могут вызывать изменения почечной функции, такие как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ-1) и блокаторы рецепторов ангиотензина-II типа 1 (БРА). Для пациентов пожилого возраста предоставляются те же рекомендации по мониторингу почечной функции, как и для всех пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Терапевтический опыт применения этого лекарственного средства пациентам старше 65 лет ограничен, а пациентам старше 75 лет – очень ограничен.

Со стороны кожи

В доклинических токсикологических исследованиях саксаглиптина сообщалось о язвенных и некротических поражениях кожи на конечностях у обезьян. В ходе клинических исследований саксаглиптина не было отмечено увеличение частоты поражения кожи. Были послерегистрационные сообщения о случаях кожной сыпи при применении препаратов класса ингибиторов ДПП-4. Кожная сыпь отмечалась также как побочная реакция при применении этого лекарственного средства (см. раздел «Побочные реакции»). Таким образом, при проведении регулярного ухода за пациентами с сахарным диабетом рекомендуется мониторинг поражений кожи, таких как образование волдырей, язв или сыпи.

Буллезный пемфигоид

После регистрации лекарственного средства сообщалось о случаях буллезного пемфигоида, требовавших немедленной госпитализации, при применении ингибиторов ДПП-4, включая саксаглиптин. В зарегистрированных случаях пациенты, как правило, реагировали на местное или системное лечение иммунодепрессантами и прекращение применения ингибитора ДПП-4. Если у пациента возникнут волдыри или эрозии во время приема саксаглиптина и подозрение на буллезный пемфигоид, следует отменить это лекарственное средство и направить пациента к дерматологу для диагностики и соответствующего лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Сердечная недостаточность

Опыт применения дапаглифлозина в рамках клинических исследований пациентам с III–IV классом сердечной недостаточности по классификации NYHA отсутствует.

Опыт применения саксаглиптина пациентам с III–IV классом сердечной недостаточности по классификации NYHA ограничен.

В исследовании SAVOR наблюдалось небольшое повышение частоты госпитализации по поводу сердечной недостаточности в группе лечения саксаглиптином по сравнению с группой плацебо, хотя причинно-следственная связь не была установлена (см. раздел «Фармакодинамика»). Дополнительный анализ не отметил разницу между классами сердечной недостаточности по классификации NYHA.

Следует соблюдать осторожность при применении комбинированного лекарственного средства с фиксированной дозой саксаглиптина/дапаглифлозина пациентам, имеющим факторы риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности, такие как сердечная недостаточность или нарушение функции почек средней или тяжелой степени в анамнезе. Пациентам следует рассказать о характерных симптомах сердечной недостаточности и попросить их немедленно сообщать о таких симптомах.

Артралгия

В послерегистрационный период при применении ингибиторов ДПП-4 сообщалось о случаях боли в суставах, иногда тяжелых (см. раздел «Побочные реакции»). После отмены лекарственного средства у пациентов наблюдалось облегчение симптомов, у некоторых пациентов развивался рецидив симптомов после возобновления лечения тем же препаратом или другим ингибитором ДПП-4. Развитие симптомов после начала терапии может наблюдаться сразу или после более продолжительных периодов лечения. Если у пациента возникает тяжелая боль в суставах, следует индивидуально решать вопрос о продолжении терапии.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Пациенты с ослабленным иммунитетом, например пациенты, перенесшие трансплантацию органов, или пациенты, у которых диагностирован синдром иммунодефицита, не принимали участия в исследованиях в рамках клинической программы применения саксаглиптина. Поэтому профиль эффективности и безопасности комбинированного лекарственного средства с фиксированной дозой саксаглиптина/дапаглифлозина у таких пациентов не установлен.

Ампутация нижних конечностей

В продолжающихся длительных клинических исследованиях другого ингибитора НЗКТГ2 наблюдалось увеличение частоты случаев ампутации нижних конечностей (преимущественно пальцев ступни). Неизвестно, характерен ли этот эффект для данного класса лекарственных средств. Как и всем больным сахарным диабетом, важно рекомендовать пациентам рутинный профилактический уход за нижними конечностями.

Применение с лекарственными средствами, способными вызывать гипогликемию

И саксаглиптин, и дапаглифлозин могут повышать риск гипогликемии при одновременном применении в комбинации со стимуляторами секреции инсулина. При применении этого лекарственного средства в комбинации со стимуляторами секреции инсулина (сульфонилмочевиной) может потребоваться уменьшить дозу сульфонилмочевины, чтобы свести к минимуму риск гипогликемии (см. раздел «Побочные реакции»).

Оценка лабораторных анализов мочи

Учитывая механизм действия дапаглифлозина, пациенты, получающие это лекарственное средство, будут иметь положительные результаты анализа на глюкозу в моче.

Применение с мощными индукторами CYP3A4

Применение таких индукторов CYP3A4, как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал, фенитоин и рифампицин может снижать эффективность этого лекарственного средства по снижению уровня глюкозы крови. При одновременном применении с мощным индуктором CYP3A4/5 следует контролировать уровень глюкозы крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лактоза

Таблетки содержат лактозу (1 таблетка содержит 40 мг). Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Натрий

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть можно считать, что оно не содержит натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Данных по применению саксаглиптина и дапаглифлозина беременным женщинам нет. Исследования саксаглиптина на животных выявили репродуктивную токсичность при применении высоких доз. Исследования дапаглифлозина на крысах выявили токсическое влияние препарата на почки в ходе их развития в период времени, что соответствует второму и третьему триместру беременности у человека. Поэтому не следует применять препарат Кутерн во время беременности. При установлении факта беременности лечение препаратом Кутерн следует прекратить.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли саксаглиптин и дапаглифлозин и/или метаболиты их в грудное молоко человека. Исследования на животных продемонстрировали экскрецию саксаглиптина и/или его метаболита в молоко. Имеющиеся данные, полученные в ходе фармакодинамических/токсикологических исследований на животных, продемонстрировали экскрецию дапаглифлозина/метаболитов в молоко, а также фармакологически-опосредованные эффекты у потомства во время грудного вскармливания. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Кутерн не следует применять при кормлении грудью.

Репродуктивная функция

Влияние саксаглиптина и дапаглифлозина на репродуктивную функцию у человека не изучалось. У самцов и самок крыс применение дапаглифлозина не влияло на фертильность при применении препарата в какой-либо исследуемой дозе. Влияние на репродуктивную функцию наблюдалось при применении саксаглиптина самцам и самкам крыс в высоких дозах, вызывавших явные признаки токсичности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Препарат Кутерн не влияет или не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать, что в ходе исследований комбинированного применения саксаглиптина и дапаглифлозина сообщалось об головокружении. Кроме того, пациентам следует предупредить о риске возникновения гипогликемии при применении препарата в комбинации с другими противодиабетическими лекарственными средствами, способными вызывать гипогликемию (например с сульфонилмочевиной).

Способ применения и дозы

Дозировка

Рекомендуемая доза – одна таблетка, содержащая 5 мг саксаглиптина/10 мг дапаглифлозина, один раз в сутки (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Не следует начинать терапию препаратом Кутерн пациентам с СКФ.

Функция почек не влияет на необходимость коррекции дозы.

Нарушение функции печени

Это лекарственное средство можно применять пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени. Пациенты с нарушением функции печени средней степени следует обследовать перед началом терапии и периодически обследовать во время лечения. Препарат не рекомендуется для пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Корректировка дозы, обусловленная возрастом пациента, не рекомендуется. Следует учитывать функцию почек и риск развития уменьшения объема межклеточной жидкости (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Дети

Профиль безопасности и эффективность применения этого лекарственного средства детям (в возрасте от 0 до 18 лет) пока не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения и дозы

Препарат Кутерн следует принимать внутрь один раз в сутки в любое время, независимо от приема пищи. Таблетку следует глотать целиком.

Если прием дозы пропустили, а до приема следующей дозы ≥ 12 ч, пропущенную дозу следует принимать. Если дозу пропустили, а до приема следующей дозы

Передозировка

Информация о передозировке комбинированного лекарственного средства с фиксированной дозой саксаглиптина/дапаглифлозина отсутствует. При передозировке следует начать соответствующее поддерживающее лечение, которое определяется клиническим состоянием пациента. Саксаглиптин и его основной метаболит выводятся с помощью гемодиализа (23% в течение четырех часов). Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности комбинации саксаглиптин + дапаглифлозин

Комбинацию саксаглиптина 5 мг и дапаглифлозина 10 мг оценивали у 1169 взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2Т) и недостаточным гликемическим контролем при применении метформина в ходе трех рандомизированных, двойных слепых, активных компонентов в параллельных группах в течение 52 недель (см. раздел «Фармакодинамика»). Объединенный анализ безопасности включал 3 группы лечения: саксаглиптин+дапаглифлозин+метформин (492 пациента), саксаглиптин+метформин (336 пациентов) и дапаглифлозин+метформин (341 пациент). Профиль безопасности применения комбинации саксаглиптин+дапаглифлозин+метформин был сравним с таковым при применении соответствующих компонентов в отдельности.

Табличный список побочных реакций

Побочные реакции представлены в таблице 4 и основываются на объединенных данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований комбинации саксаглиптин/дапаглифлозин. Побочные реакции классифицированы по системам органов и частоте. Категории частоты определялись по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до и неизвестно (частоту нельзя определить из доступных данных).

Таблица 5. Сводная таблица побочных реакций

Система органов	Очень часто	Часто А	Нечасто Б	Редко	Очень редко	Неизвестно
Инфекции и инвазии	Инфекции верхних дыхательных путей	Инфекции мочевыводящих путей 2 , вульвовагинит, баланит и Сопутствующие инфекции половых органов 3 , гастроэнтерит Г	Грибковая инфекция	Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье) В, Е,7
Со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности В	Анафилактические реакции, в том числе анафилактический шок В
Со стороны обмена веществ и питания	Гипогликемия Г (при применении с СС)	Дислипидемия 4	Уменьшение объема внеклеточной жидкости Е , жажда	Диабетический кетоаци-доз Е,Ж,7
Со стороны нервной системы	Головная боль, головокружение
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Боль в животе В , диарея, диспепсия Г , гастрит Г , тошнота В , рвота	Запор, сухость во рту, панкреатит В
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Дизурия Полиурия Г,5	Никтурия
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Сыпь 6	Дерматит В , зуд В , крапивница В	Ангионев-ротический отек В	Буллезный пемфи-гоид В,7
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Артралгия, боли в спине, миалгия Г
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Эректильная дисфункция, зуд в области половых органов, зуд в области вульвы и влагалища
Общие нарушения и реакции в месте введения	Повышенная утомляемость Г , периферические отеки Г
Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований	Снижен почечный клиренс креатинина в течение начального лечения Е , повышен гематокрит Д	Повышенный уровень креатинина в крови в течение начального лечения Е , повышенный уровень мочевины в крови, уменьшение массы тела.

^А Побочные реакции, которые наблюдались в ходе объединенного анализа безопасности у ≥ 2% пациентов, получавших комбинацию саксаглиптин + дапаглифлозин, или у ˂ 2% пациентов в ходе объединенного анализа безопасности и основывались на данных для отдельных компонентов.

^Б Частота всех нечасто наблюдаемых побочных реакций определена на основе данных для отдельных компонентов.

^{Побочная}Реакция, данные о которой получены в период послерегистрационного применения саксаглиптина или дапаглифлозина.

^{Побочные}Реакции, которые наблюдались у ≥ 2% пациентов при применении одного из компонентов препарата отдельно и чаще на ≥ 1%, чем в группе плацебо, но получены не в ходе объединенного анализа.

^{Значение}Гематокрита 55% наблюдалось у 1,3% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с 0,4% пациентов группы плацебо.

^{Частота}Основывается на событиях в клинической программе применения дапаглифлозина.

^{Сообщались}При исследованиях влияния дапаглифлозина на результаты сердечно-сосудистых событий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (DECLARE). Частота основывается на годовом показателе.

¹ К инфекциям верхних дыхательных путей относятся (по терминам преимущественного использования): назофарингит, грипп, инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, ринит, синусит, бактериальный фарингит, тонзиллит, острый тонзиллит, ларингит, вирусный фарингит и вирусные инфекции верхних дыхательных дыханий.

² К инфекциям мочевыводящих путей относятся (по срокам преимущественного использования): инфекция мочевыводящих путей, эшерихиозная инфекция мочевыводящих путей, пиелонефрит и простатит.

³ К вульвовагиниту, баланиту и сопутствующим инфекциям половых органов относятся (по срокам преимущественного использования): вульвовагинальная грибковая инфекция, баланопостит, грибковая инфекция половых органов, вагинальная инфекция и вульвовагинит.

⁴ К дислипидемии относятся (по терминам преимущественного использования): дислипидемия, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия и гиперглицеридемия.

⁵ К полиурии относятся (по срокам преимущественного использования): полиурия и поллакирия.

⁶ О сыпи сообщали при применении саксаглиптина и дапаглифлозина в послерегистрационный период. В ходе клинических исследований дапаглифлозину сообщали о (по частоте): сыпь, генерализованная сыпь, зудящая сыпь, макулезная сыпь, макулезно-папулезная сыпь, пустулезная сыпь, везикулярная сыпь и эритематозная сыпь.

⁷ См. См. раздел «Особенности применения».

СС – сульфонилмочевина

Описание отдельных побочных реакций

Вульвовагинит, баланит и сопутствующие инфекции половых органов

Комбинация саксаглиптин/дапаглифлозин. Такие побочные реакции, как вульвовагинит, баланит и сопутствующие инфекции половых органов, данные о которых были получены из объединенного анализа безопасности, отражали профиль безопасности дапаглифлозина. Побочные реакции в виде инфекций половых органов наблюдались у 3,0% пациентов группы применения комбинации саксаглиптина, дапаглифлозина и метформина, у 0,9% пациентов группы применения комбинации саксаглиптина и метформина и у 5,9% пациентов группы применения комбинации дапаглифлозина. Большинство случаев инфекций половых органов наблюдалось у женщин (84% пациентов с инфекцией половых органов), эти инфекции были легкой или средней степени тяжести, возникали однократно, и большинство пациентов продолжали терапию.

Гипогликемия

Во время объединенного анализа безопасности общая частота гипогликемии (все зарегистрированные события, включая случаи, сообщенные центральной лабораторией, глюкоза плазмы натощак (ОПН) ≤ 3,9 ммоль/л) составляла 2,0 % в группе пациентов, получавших саксаглиптин 5 мг+дапаглифлозин 10 мг+метформин (комбинированная терапия), 0,6% в группе применения саксаглиптин+метформин и 2,3% в группе применения дапаглифлозин+метформин.

В 24-недельном исследовании, в котором сравнивали лечение комбинацией саксаглиптин и дапаглифлозин + метформин с или без сульфонилмочевины (ССеч) и лечение инсулин + метформин с или без ССеч, общая частота случаев гипогликемии у пациентов без фонового лечения ССе комбинацией по сравнению с 33,1% при применении инсулина. Общая частота случаев гипогликемии в двух 52-недельных исследованиях, в которых сравнивали комбинированную терапию с глимепиридом (ССеч), составляла: в 1-м исследовании 4,2% при комбинированной терапии, 27,9% при применении глимепирид + метформин и 2 % при применении дапаглифлозин+метформин; во 2-м исследовании 18,5% при комбинированной терапии и 43,1% при применении глимепирида + метформина.

Уменьшение объема внеклеточной жидкости

Комбинация саксаглиптин/дапаглифлозин. Реакции, свидетельствовавшие об уменьшении объема внеклеточной жидкости (артериальная гипотензия, дегидратация и гиповолемия), наблюдались у двух пациентов (0,4%) из группы лечения комбинацией саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин (серьезное нежелательное событие [СНП] в виде синкоп нежелательное событие в виде снижения диуреза) и у трех пациентов (0,9%) из группы лечения комбинацией дапаглифлозин + метформин (2 нежелательных события в виде синкопе и 1 – в виде артериальной гипотензии).

События, связанные с пониженной функцией почек

Комбинация саксаглиптин/дапаглифлозин: В объединенном анализе безопасности частота нежелательных событий, связанных с пониженной функцией почек, составила 2,0% пациентов в группе саксаглиптин+дапаглифлозин+метформин, 1,8% пациентов в группе саксаглиптин+0 6% пациентов в группе дапаглифлозин+метформин. Пациенты, у которых наблюдались нежелательные события в виде нарушения функции почек, имели более низкие показатели средней рШКФ на начальном уровне – 61,8 мл/мин/1,73 м ² по сравнению с 93,6 мл/мин/1,73 ^{м 2} в общей популяции. Большинство событий считалось несерьезным, легким или средней степени по интенсивности и впоследствии проходило. Изменение средней рЖКФ от исходного уровня через 24 недели составляло -1,17 мл/мин/1,73м ² в группе саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин, -0,46 мл/мин/1,73м ² в группе саксаглиптин + метформин и 0, 81 мл/мин/ ^1,73м2 в группе дапаглифлозин + метформин.

Дапаглифлозин. О побочных реакциях, связанных с повышением уровня креатинина, сообщали при применении дапаглифлозина в качестве монокомпонента. Повышение уровня креатинина в большинстве случаев было транзиторным на фоне продолжения лечения препаратом или проходило после его отмены.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

О случаях гангрены Фурнье сообщали во время послерегистрационного периода у пациентов, принимавших ингибиторы НЗКТГ2, включая дапаглифлозин (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании влияния дапаглифлозина на развитие сердечно-сосудистых событий (DECLARE), проведенном с участием 17160 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и со средним временем экспозиции 48 месяцев, было зарегистрировано в общей сложности 6 случаев гангрены Фурнье: один в группе, получавшей лечение 5 в группе плацебо.

Диабетический кетоацидоз

В клиническом исследовании влияния дапаглифлозина на развитие сердечно-сосудистых событий (DECLARE) со средним временем экспозиции 48 месяцев эпизоды ДКА наблюдались у 27 пациентов группы применения дапаглифлозина в дозе 10 мг и 12 пациентов группы плацебо. Наблюдаемые эпизоды умеренно распределились в течение периода исследования. Из 27 пациентов с эпизодами ДКА в группе дапаглифлозина 22 получали сопутствующее лечение инсулином во время эпизода. Факторы, провоцирующие ГКА, были такими, как ожидалось, в популяции пациентов с сахарным диабетом 2 типа (см. «Особенности применения»).

Инфекции мочевыводящих путей

Комбинация саксаглиптин/дапаглифлозин. В ходе объединенного анализа безопасности инфекции мочевыводящих путей (ИСШ) наблюдались с одинаковой частотой в 3 группах лечения: у 5,7% пациентов из группы саксаглиптин+дапаглифлозин+метформин, у 7,4% пациентов из группы саксаглиптин+метформин и у 5 6% пациентов из группы дапаглифлозин + метформин. У одного пациента из группы саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин наблюдалась СНП в виде пиелонефрита и лечение было прекращено. В большинстве случаев инфекции мочевыводящих путей наблюдались у женщин (81% пациентов с ИСШ), были легкой или средней степени тяжести, возникали однократно и большинство пациентов продолжали терапию.

Лабораторные анализы

Снижение количества лимфоцитов

Саксаглиптин. Согласно объединенным данным 5 плацебо-контролируемых исследований, наблюдалось незначительное уменьшение абсолютного количества лимфоцитов, составлявшую примерно 100 клеток/мкл, относительно плацебо. Среднее абсолютное количество лимфоцитов оставалось стабильным при применении препарата каждый день в течение 102 недель. Такое понижение среднего абсолютного количества лимфоцитов не ассоциировалось с клинически значимыми побочными реакциями.

Липиды

Комбинация саксаглиптин/дапаглифлозин. Данные, полученные в группах лечения комбинацией саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин в 3 клинических исследованиях 3 фазы, продемонстрировали тенденцию к росту от исходного уровня среднего процентного показателя (округленного до ближайшего десятого) общего холестерина (в диапазоне от 0,4 до 3,8%). ), холестерина ЛПНП (липопротеиды низкой плотности) (в диапазоне от 2,1% до 6,9%) и холестерина ЛПВП (липопротеиды высокой плотности) (в диапазоне от 2,3% до 5,2%), а также снижение от исходного уровня среднего процентного показателя триглицеридов (в диапазоне от -3,0 до -10,8%).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Комбинация саксаглиптин/дапаглифлозин. В объединенных данных по безопасности, полученных в ходе 3 клинических исследований, среди 1169 пациентов 1007 пациентов (86,1%) были в возрасте 65 лет, 162 пациента (13,9%) были в возрасте 65 лет и 9 пациентов (0 ,8%) были в возрасте ≥ 75 лет. В общем, наиболее частые нежелательные события, наблюдавшиеся у пациентов в возрасте ≥ 65 лет, были подобными таковым у пациентов в возрасте 65 лет. Терапевтический опыт у пациентов в возрасте от 65 лет ограничен, а у пациентов в возрасте от 75 лет очень ограничен.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Данное лекарственное средство не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

1. АстроЗенеко ОБ.

2. АстраЗенека ЮК Лимитед.

Адрес

1. Гертуневеген, Содерталье, 15185, Швеция.

2. Силк Роад Бизнес Парк, Макклсфилд, SK10 2NA, Великобритания.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины