ИНСУФОР

Состав

Действующее вещество: метформин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит гидрохлорида метформина 500 мг, 850 мг или 1000 мг;

Другие составляющие: повидон, крахмал прежелатинизированный, кросповидон, магния стеарат, ^Opadry® II White 85F18422 (поливиниловый спирт, частично гидролизованный; титана диоксид (Е 171); макрогол 4000; тальк).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 500 мг, 850 мг : белые круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой;

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 1000 мг : белые овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с распределительной чертой с обеих сторон.

Фармакотерапевтическая группа

Пероральные гипогликемические средства, за исключением инсулинов. Бигуаниды. Код АТХ А10В А02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Метформин – бигуанид с антигипергликемическим эффектом. Снижает уровень глюкозы в плазме крови как натощак, так и после еды. Не стимулирует секрецию инсулина и не производит гипогликемического эффекта, опосредованного этим механизмом.

Метформин действует тремя путями:

приводит к снижению производства глюкозы в печени за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза; улучшает чувствительность к инсулину в мышцах, что приводит к улучшению периферического захвата и утилизации глюкозы; задерживает всасывание глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу. Увеличивает способность транспортировки всех известных типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT).

Независимо от своего действия на гликемию, метформин оказывает положительный эффект на метаболизм липидов. Этот эффект был доказан при применении терапевтических дозировок в контролируемых средне- или длительных клинических исследованиях: метформин снижает содержание общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.

В процессе клинических исследований при применении метформина масса тела пациентов оставалась стабильной или умеренно снижалась.

Клиническая эффективность и безопасность

В процессе проспективного рандомизированного исследования (UKPDS) была установлена длительная польза регулярного контроля уровня глюкозы в крови у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Анализ данных, полученных у пациентов с избыточной массой тела, которым гидрохлорид метформина был назначен после того, как диетотерапия для них оказалась неэффективной, показал:

статистически значимое уменьшение абсолютного риска развития диабетических осложнений у пациентов, применявших метформина гидрохлорид (29,8 случая/1000 пациенто-лет) по сравнению с отдельно взятой диетотерапией (43,3 случая/1000 пациенто-лет), р = 0,0023, и по сравнению с суммарными показателями пациентов, применявших монотерапию производными сульфонилмочевины и инсулином (40,1 случая/1000 пациенто-лет), р = 0,0034; статистически значимое уменьшение абсолютного риска летальности, связанной с сахарным диабетом: метформина гидрохлорид – 7,5 случая/1000 пациенто-лет; только диетотерапия – 12,7 случая/1000 пациенто-лет (р = 0,017); статистически значимое уменьшение абсолютного риска летальности по всем причинам: у пациентов, применявших метформина гидрохлорид – 13,5 случая/1000 пациенто-лет по сравнению с отдельно взятой диетотерапией – 20,6 случая/1000 пациенто-лет (р = 0,011), и с суммарными показателями пациентов, применявших монотерапию производными сульфонилмочевины и инсулином – 18,9 случая/1000 пациенто-лет (р = 0,021); статистически значимое уменьшение абсолютного риска развития инфаркта миокарда: метформина гидрохлорид – 11 случаев/1000 пациенто-лет; только диетотерапия – 18 случаев/1000 пациенто-лет (р = 0,01).

Преимущество метформина, применяемого как препарат второго выбора в комбинации с производным сульфонилмочевины, с точки зрения клинического результата не подтверждено.

У некоторых пациентов с сахарным диабетом 1 типа метформина гидрохлорид применяли в комбинации с инсулином, однако клиническое преимущество такой комбинированной терапии официально не установлено.

Дети

По данным контролируемых клинических испытаний, в процессе которых метформин в течение 1 года применяли небольшое количество детей и подростков в возрасте от 10 до 16 лет, его эффективность по контролю уровня сахара крови была примерно такой же, как и у взрослых.

Фармакокинетика

Абсорбция

После приема перорального метформина время достижения максимальной концентрации (Тmax) составляет примерно 2,5 часа. Абсолютная биодоступность составляет около 50-60% у здоровых добровольцев. После перорального применения фракция, которая не всосалась и выводится кишечником, составляет 20-30%.

После перорального применения абсорбция метформина насыщается и неполной.

Предполагается, что фармакокинетика абсорбции метформина нелинейна. При применении рекомендуемых доз метформина и режимов дозирования стабильные концентрации в плазме крови достигаются в течение 24–48 ч и составляют менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях максимальный уровень метформина в плазме крови (Сmах) не превышал 5 мкг/мл даже при применении максимальных доз.

При одновременном употреблении пищи абсорбция метформина снижается и слегка замедляется.

После перорального применения дозы 850 мг наблюдалось снижение Сmах на 40%, уменьшение AUC (площадь под кинетической кривой «концентрация – время») на 25% и увеличение Тmax на 35 минут. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин проникает в эритроциты. Максимальная концентрация в крови ниже, чем максимальная концентрация в плазме крови, и достигается примерно через одно и то же время. Эритроциты, вероятно, представляют вторую камеру распределения. Средний объем распределения колеблется в диапазоне 63–276 л.

Метаболизм

Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболитов у человека не обнаружено.

Вывод

Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин. Это указывает на то, что метформин выводится за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема период полувыведения составляет около 6,5 часа. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, поэтому период полувыведения увеличивается, что приводит к увеличению уровня метформина в плазме крови.

Пациенты с почечной недостаточностью

Нет достаточных данных относительно пациентов с умеренной почечной недостаточностью, поэтому оценка системного воздействия метформина в этой подгруппе по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией не может быть достоверной. Следовательно, коррекцию дозы следует проводить с учетом клинической эффективности/переносимости.

Дети

Испытания с разовыми дозами: у детей и подростков, которым однократно применяли метформин в дозе 500 мг, фармакокинетические параметры были схожи с таковыми у здоровых взрослых добровольцев.

Испытания с многократным применением: данные ограничены только одним испытанием. После применения метформина детям и подросткам повторно в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней наблюдалось сокращение Cmax и AUC0-t примерно на 33% и 40% соответственно по сравнению со взрослыми пациентами с диабетом, которые применяли метформин повторно в дозе 500 мг. 2 раза в день в течение 14 дней. Поскольку доза метформина подбирается индивидуально на основании содержания глюкозы в крови, клиническая значимость данных ограничена.

Показания

Сахарный диабет 2 типа при неэффективности диетотерапии и режима физических нагрузок, особенно у больных с избыточной массой тела:

· как монотерапия или комбинированная терапия совместно с другими пероральными гипогликемическими лекарственными средствами или совместно с инсулином для лечения взрослых;

· как монотерапия или комбинированная терапия с инсулином для лечения детей от 10 лет и подростков.

Для уменьшения осложнений диабета у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа и избыточной массой тела в качестве препарата первой линии после неэффективной диетотерапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Любой тип острого метаболического ацидоза (например, лактоацидоз, диабетический кетоацидоз). Диабетическая прекома. Почечная недостаточность тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) мл/мин). Острые состояния, которые протекают с риском развития нарушений функции почек, обезвоживание организма, тяжелые инфекционные заболевания, шок. Заболевания, приводящие к развитию гипоксии тканей (особенно острые заболевания или обострение хронической болезни): декомпенсированная сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок. Печеночная недостаточность, острое отравление алкоголем, алкоголизм.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Метформин не рекомендуется применять одновременно со следующими средствами:

Алкоголь

Алкогольная интоксикация ассоциируется с повышенным риском лактоацидоза, особенно при голодании, недоедании или печеночной недостаточности.

Йодосодержащие рентгеноконтрастные вещества

Такие средства могут вызвать развитие лактоацидоза у больных сахарным диабетом на фоне функциональной почечной недостаточности. Пациентам применения метформина следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять раньше, чем через 48 часов после исследования, только после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Метформин следует с осторожностью применять одновременно со следующими средствами :

Нефротоксические лекарственные средства (например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II, диуретики, особенно петлевые)

Такие лекарственные средства могут оказать негативное влияние на функцию почек, что может увеличить риск возникновения лактоацидоза. При одновременном применении с метформином следует осуществлять тщательный контроль функции почек.

Лекарственные средства, оказывающие гипергликемическое действие (глюкокортикостероиды системного и местного действия, симпатомиметики)

При одновременном применении с метформином следует чаще контролировать уровень глюкозы в плазме крови, особенно в начале лечения. Во время и после прекращения совместимой терапии необходимо корректировать дозу метформина.

Транспортеры органических катионов (OCT)

Метформин является субстратом обоих транспортеров – OCT1 и OCT2.

Одновременное применение метформина из:

Ингибиторами OCT1 (такими как верапамил) может снизить эффективность метформина;

Индукторами OCT1 (такими как рифампицин) может увеличить желудочно-кишечное всасывание и эффективность метформина;

Ингибиторами OCT2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изовуконазол) может снизить почечный вывод метформина с последующим увеличением концентрации метформина в плазме крови;

Ингибиторами обоих OCT1 и OCT2 (такими как кризотиниб, олапариб) может повлиять на эффективность и почечный вывод метформина.

При одновременном применении с мерформином рекомендуется проявлять особую осторожность, особенно пациентам с нарушениями функции почек, поскольку концентрация метформина в плазме крови может возрасти. При необходимости следует учесть возможность корректировки дозы метформина, поскольку ингибиторы/индукторы OCT могут повлиять на эффективность метформина.

Особенности применения

Риск лактоацидоза

Лактоацидоз является очень редким, но тяжелым метаболическим осложнением, чаще всего возникающим при остром нарушении функции почек, сердечно-легочном заболевании или сепсисе. При остром нарушении функции почек происходит кумуляция метформина, что увеличивает риск развития лактоацидоза.

В случае обезвоживания (сильной диареи или рвоты, лихорадки или уменьшения потребления жидкости) рекомендуется временно прекратить применение лекарственного средства и обратиться за помощью.

При применении метформина следует с осторожностью приступать к применению лекарственных средств, которые могут остро ухудшить функцию почек (например, гипотензивными, мочегонными препаратами и НПВС). Другие факторы риска лактоацидоза включают чрезмерное потребление алкоголя, печеночную недостаточность, недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут привести к лактоацидозу (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты и/или лица, осуществляющие за ними уход, должны быть проинформированы о риске развития лактоацидоза. Характерными признаками лактоацидоза являются ацидотическая одышка, боли в животе, мышечные судороги, астения и гипотермия, в дальнейшем возможно развитие комы.

Диагностические результаты лабораторных исследований – снижение уровня pH крови (7,35), повышение концентрации лактата в плазме крови (>5 ммоль/л) и повышение анионного интервала и повышение соотношения лактата/пирувата.

При появлении любого симптома возникновения лактоацидоза следует прекратить применение лекарственного средства и немедленно обратиться к врачу.

Воздействие на функцию почек

До начала применения лекарственного средства и регулярно после его завершения (см. раздел «Способ применения и дозы») следует оценивать СКФ. Лекарственное средство противопоказано пациентам с СКФ.

Воздействие на функцию сердца

Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам со стабильной хронической сердечной недостаточностью можно применять при регулярном мониторинге сердечной и почечной функции. Лекарственное средство противопоказано пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение с йодсодержащими рентгеноконтрастными средствами. Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может вызвать контраст-индуцированную нефропатию, что приводит к накоплению метформина и увеличению риска развития лактоацидоза. Следует прекратить применение лекарственного средства до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 часов после исследования, только после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Хирургические вмешательства

Следует прекратить применение лекарственного средства во время хирургического вмешательства, проводимого под общей, спинальной или эпидуральной анестезией, и не возобновлять ранее чем через 48 часов после проведения операции или восстановления перорального питания, только после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек.

Применение детям

До начала применения лекарственного средства должен быть подтвержден диагноз сахарного диабета 2 типа. По результатам годовых контролируемых клинических исследований не выявлено влияния метформина на рост и половое созревание у детей. Однако нет данных о воздействии метформина на рост и половое созревание при более длительном применении метформина, поэтому рекомендуется внимательное наблюдение за этими параметрами у детей, которые лечатся метформином, особенно в период полового созревания.

По результатам контролируемых клинических исследований 15 детей от 10 до 12 лет эффективность и безопасность применения метформина у данной группы пациентов не отличались от таковой у детей старшего возраста и подростков.

Лекарственное средство следует применять с особой осторожностью детям от 10 до 12 лет.

Другие меры предосторожности

При применении лекарственного средства пациентам следует соблюдать диету, равномерный прием углеводов в течение суток. Пациентам с избыточной массой тела следует продолжать соблюдать низкокалорийную диету. Следует регулярно контролировать показатели углеводного обмена пациентов.

Монотерапия метформином не приводит к гипогликемии, однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении лекарственного средства с инсулином или другими пероральными гипогликемическими препаратами (например, производными сульфонилмочевины или меглитинидами).

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Неконтролируемый диабет в период беременности (гестационный или постоянный) увеличивает риск развития врожденных аномалий и перинатальной летальности. Есть ограниченные данные по применению метформина беременным женщинам, не указывающим на повышенный риск врожденных аномалий. Доклинические исследования не оказали негативного влияния на беременность, развитие эмбриона или плода, роды и послеродовое развитие. В случае планирования беременности, а также при наступлении беременности для лечения диабета рекомендуется применять не метформин, а инсулин для поддержания уровня глюкозы крови максимально приближенным к нормальному, для уменьшения риска развития пороков плода.

Период кормления грудью

Метформин проникает в грудное молоко, но у новорожденных/младенцев, находившихся на грудном кормлении, побочные эффекты не наблюдались. Однако, поскольку недостаточно данных по безопасности применения мерформина, не рекомендуется грудное вскармливание во время применения лекарственного средства. Решение о прекращении грудного вскармливания следует принимать с учетом преимуществ грудного кормления и потенциального риска побочных эффектов для ребенка.

Фертильность

Метформин не влиял на фертильность животных при применении в дозах 600 мг/кг/сут, что почти в 3 раза превышали максимальную рекомендованную суточную дозу для человека в расчете на площадь поверхности тела.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Монотерапия метформином не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами, поскольку он не влечет гипогликемию. Однако лекарственное средство следует с осторожностью применять одновременно с другими гипогликемическими средствами (производные сульфонилмочевины, инсулин или меглитиниды) из-за риска развития гипогликемии.

Способ применения и дозы

Монотерапия или комбинированная терапия одновременно с другими пероральными гипогликемическими средствами

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек (СКФ ≥ 90 мл/мин)

Обычно начальная доза метформина составляет 500 мг или 850 мг 2–3 раза в сутки во время или после еды.

Через 10–15 дней дозу метформина следует откорректировать в соответствии с результатами измерений уровня глюкозы в плазме крови.

Медленное увеличение дозы способствует снижению побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта.

При лечении высокими дозами (2000–3000 мг/сут) мерформина возможно замещение каждые 2 таблетки по 500 мг, на 1 таблетку по 1000 мг.

Максимальная рекомендуемая суточная доза метформина составляет 3000 мг/сут, распределенная на 3 приема.

В случае перехода с другого противодиабетического лекарственного средства необходимо прекратить прием этого средства и применять метформин, как указано выше.

Комбинированная терапия одновременно с инсулином

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек (СКФ ≥ 90 мл/мин)

Для достижения лучшего контроля глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычно начальная доза метформина составляет 500 мг или 850 мг 2–3 раза в сутки, в то время как дозу инсулина следует подбирать в соответствии с результатами измерения уровня глюкозы в плазме крови.

Пациенты пожилого возраста

У таких пациентов возможно снижение функции почек, поэтому дозу метформина следует подбирать на основе оценки функции почек, которую необходимо проводить регулярно (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью

При применении лекарственного средства таким пациентам следует оценивать СКФ до начала лечения метформином и после начала лечения, по крайней мере, ежегодно. Пациентам с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и пожилым пациентам следует проводить тщательный мониторинг функции почек как можно чаще, например каждые 3–6 месяцев.

СКФ (мл/мин)	Общая максимальная суточная доза (должна быть разделена на 2-3 суточные дозы)	Дополнительная информация
60–89	3000 мг	При снижении функции почек рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы.
45–59	2000 мг	Перед началом применения метформина следует рассмотреть факторы, которые могут увеличить риск развития лактоацидоза (см. раздел «Особенности применения»). Начальная дозировка составляет не более половины максимальной дозы.
30–44	1000 мг
–	Применение метформина противопоказано.

Дети от 10 лет

Обычно начальная доза метформина составляет 500 мг или 850 мг 1 раз в сутки во время или после еды.

Через 10–15 дней дозу следует откорректировать в соответствии с результатами измерений уровня глюкозы в плазме крови.

Медленное увеличение дозы способствует снижению побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта.

Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 2000 мг, распределенная на 2–3 приема.

Дети.

Лекарственное средство применять детям от 10 лет.

Передозировка

При применении метформина в дозе 85 г развития гипогликемии не наблюдалось. Однако в этом случае наблюдалось развитие лактоацидоза. Значительное превышение дозы метформина или сопутствующие факторы риска могут вызвать лактоацидоз. Лактоацидоз является неотложным состоянием и следует лечить в стационаре. Наиболее эффективной мерой для выведения из организма лактата и метформина является гемодиализ.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями в начале применения метформина являются тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита. Эти симптомы в большинстве случаев проходят самостоятельно. Для предупреждения возникновения побочных реакций рекомендуется медленное увеличение дозирования и применение суточной дозы в 2–3 приема.

Побочные реакции по частоте возникновения классифицируют по следующим категориям: очень часто (> 1/10), часто ( > 1/100 и > 1/1000 и > 1/10000 и каждом системно-органном классе побочные реакции указаны в порядке снижения их клинического значения.

Со стороны обмена веществ :

Очень редко – лактоацидоз (см. раздел «Особенности применения»).

При продолжительном применении метформина может снижаться всасывание витамина В12, что сопровождается снижением его уровня в плазме крови. Рекомендуется учитывать такую возможную причину гиповитаминоза В12, если у пациента имеется мегалобластная анемия.

Со стороны нервной системы:

Часто – нарушение вкуса.

Со стороны пищеварительного тракта:

Очень часто – расстройства со стороны пищеварительной системы, такие как тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита. Чаще эти побочные явления возникают в начале применения метформина и в большинстве случаев спонтанно исчезают. Для предупреждения возникновения побочных явлений со стороны пищеварительного тракта рекомендуется медленное увеличение дозировки и применение суточной дозы в 2–3 приема во время или после еды.

Со стороны гепатобилиарной системы :

Очень редко – нарушение показателей функции печени или гепатиты, полностью исчезающих после прекращения применения метформина.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень редко – кожные реакции, включающие сыпь, эритему, зуд, крапивницу.

Дети

Согласно опубликованным данным, опыту послерегистрационного применения и результатам контролируемых клинических исследований, в процессе которых метформин в течение 1 года применяли ограниченное количество детей и подростков в возрасте 10–16 лет, побочные реакции у этой группы по характеру и степени тяжести были подобны тем, что наблюдались у взрослых.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, очень важны. Это позволяет постоянно наблюдать за балансом польза/риск лекарственного средства. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 500 мг и 850 мг : 15 таблеток в блистере; по 2, 4 или 6 блистеров в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 1000 мг : 10 таблеток в блистере; по 3, 6 или 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

УОРЛД МЕДИЦИН ИЛАЧ САН. ВЕ ТИДЖ. A.Ш., Турция/

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. AS, Turkey.

Адрес

15 Теммуз Махаллеши Джами Йолу Джаддеси №50 Гюнешли Багджилар/Стамбул, Турция/ 15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

Заявитель

УОРЛД МЕДИЦИН ИЛАЧ САН. ВЕ ТИДЖ. A.Ш., Турция/

WORLD MEDICINE ILAС SAN. VE TIC. AS, Turkey.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины