Упаковка / 30 шт.
пластина / 15 шт.
| Торговое название | Сиофор |
| Действующие вещества | Метформин |
| Количество действующего вещества: | 1000 мг |
| Форма выпуска: | таблетки для внутреннего применения |
| Количество в упаковке: | 30 таблеток (2 блистера по 15 шт.) |
| Первичная упаковка: | блистер |
| Способ применения: | Оральные |
| Взаимодействие с едой: | Не имеет значения |
| Температура хранения: | от 5°C до 30°C |
| Чувствительность к свету: | Не чувствительный |
| Признак: | Импортный |
| Происхождение: | Химический |
| Производитель: | МЕНАРИНИ-ФОН ХЕЙДЕН ГМБХ |
| Страна производства: | Германия |
| Заявитель: | Berlin-Chemie Menarini |
| Условия отпуска: | По рецепту |
|
Код АТС A Препараты влияющие на пищеварительную систему и обмен веществ A10 Средства для лечения сахарного диабета A10B Гипогликемизирующие препараты, за исключением инсулинов A10BA Бигуаниды A10BA02 Метформин |
|
Фармакодинамика
Механизм действия. Действие метформина обусловлено тремя механизмами:
Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена за счет воздействия на гликогенсинтетазу. Метформин повышает функциональную активность всех известных в настоящее время видов транспортеров глюкозы (GLUT).
Метформин относится к группе бигуанидов, обладающих гипогликемизирующими свойствами и способствующих снижению уровня глюкозы в крови как натощак, так и после еды. Препарат не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не обусловливает гипергликемию.
Метформин оказывает благоприятное действие на обмен жиров, а именно: его применение в терапевтических дозах снижает уровень общего ХС, ЛПНП и ТГ.
В ходе клинических исследований при применении метоформина масса тела пациентов оставалась стабильной или умеренно снижалась.
Клиническая эффективность и безопасность. В ходе проспективного рандомизированного исследования (UKPDS) установлена длительная польза регулярного контроля уровня глюкозы в крови у взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа.
Анализ данных, полученных у пациентов с избыточной массой тела, которым метформина гидрохлорид был назначен после установления неэффективности диетотерапии, показал:
Преимущество метформина гидрохлорида, применяемого как препарат второго выбора в комбинации с производным сульфонилмочевины, с точки зрения клинического результата не подтверждено.
У некоторых пациентов с сахарным диабетом I типа метформина гидрохлорид применяли в комбинации с инсулином, однако клиническое преимущество такой комбинированной терапии официально не установлено.
Дети и подростки. По данным контролируемых клинических испытаний, в ходе которых препарат в течение 1 года применяли у ограниченного количества детей и подростков в возрасте 10–16 лет, эффективность препарата по контролю уровня глюкозы в крови была примерно такой же, как и у взрослых.
Фармакокинетика
Всасывание. После перорального приема метформина его Cmax в плазме крови достигается через 2,5 ч, абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида в форме таблеток по 500 мг и 850 мг составляет 50–60%. После перорального применения неабсорбировавшаяся фракция, выделяемая с калом, составляет 20–30%.
Всасывание метформина неполное и имеет характер насыщения; считается, что метформин имеет нелинейную фармакокинетику. При применении препарата в обычной дозе и с обычными интервалами состояние равновесной концентрации в плазме крови достигается через 24–48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. В проведенных исследованиях Cmax в плазме крови не превышала 4 мкг/мл даже при применении в максимальных дозах. Пища снижает степень и скорость всасывания метформина.
После приема таблетки метформина гидрохлорида 850 мг Cmax в плазме крови снижалась на 40%, AUC уменьшалась на 25%, а время достижения Cmax в плазме крови увеличивалось на 35 мин. Клиническое значение подобных эффектов не установлено.
Распределение. Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформина гидрохлорид проникает в эритроциты. Cmax препарата в крови ниже его Cmax в плазме крови, однако достигается в то же время.
Вероятно, эритроциты представляют собой II фазу распределения.
Средний объем распределения (Vd) варьирует от 63 до 276 л.
Биотрансформация. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Его метаболиты в организме человека не выявлены.
Экскреция. Почечный клиренс метформина составляет 400 мл/мин, что свидетельствует о его выведении за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема внутрь T½ составляет приблизительно 6,5 ч.
При нарушении функции почек почечный клиренс сокращается пропорционально клиренсу креатинина, что увеличивает его T½ и, соответственно, приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.
Дети и подростки. Испытания с разовыми дозами: у детей и подростков, у которых однократно применяли метформина гидрохлорид в дозе 500 мг фармакокинетические параметры были сходны с таковыми у здоровых взрослых.
Испытания с многократным применением: данные ограничены только одним испытанием. После применения метформина гидрохлорида у детей и подростков повторно в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней отмечали сокращение Cmax в плазме крови и снижение общего воздействия AUC0-T примерно на 33 и 40% соответственно по сравнению со взрослыми больными диабетом, получавшими препарат повторно в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. Поскольку доза подбирается индивидуально на основании содержания глюкозы в крови, клиническая значимость приведенных данных ограничена.
Лечение сахарного диабета ii типа у взрослых и детей в возрасте старше 10 лет, особенно у лиц с избыточной массой тела, при неэффективности диетотерапии и физической нагрузки. у детей в возрасте старше 10 лет сиофор 500, 850, 1000 можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с инсулином.
Взрослые
Монотерапия и комбинация с другими пероральными противодиабетическими средствами. Начальная доза составляет обычно 500 или 850 мг метформина гидрохлорида 2–3 раза в сутки во время или после приема пищи. Через 10–15 сут дозу необходимо корректировать в зависимости от показателей уровня глюкозы в крови. Постепенное повышение дозы положительно влияет на переносимость препарата со стороны ЖКТ. Максимальная суточная доза метформина гидрохлорида составляет 3 г, которую применяют в 3 приема. При переведении с другого перорального противодиабетического средства на метформина гидрохлорид необходимо отменить предыдущее средство, а затем начать терапию в вышеупомянутых дозах. Для достижения лучшего контроля уровня глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии.
Комбинация с инсулином. Метформина гидрохлорид применяют в стандартной начальной дозе 500–850 мг 2–3 раза в сутки, а дозу инсулина определяют на основании концентрации глюкозы в крови.
Пациенты пожилого возраста. Ввиду возможного нарушения функции почек у пациентов пожилого возраста дозу препарата определяют на основании контроля функции почек. Необходим регулярный контроль функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дети в возрасте старше 10 лет
Монотерапия и комбинированная терапия с инсулином. Стандартная начальная доза составляет 500 или 850 мг метформина гидрохлорида 1 раз в сутки, которую принимают во время или после приема пищи. Через 10–15 сут дозу необходимо корректировать на основании данных об уровне глюкозы в крови. Постепенное повышение дозы улучшает переносимость препарата со стороны ЖКТ. Максимальная суточная доза метформина гидрохлорида составляет 2 г, которую применяют в 2–3 приема.
Пациенты с почечной недостаточностью. Метформин можно применять у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, стадия ІІІа (клиренс креатинина 45–59 мл/мин или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 45–59 мл/мин/1,73 м2) только в случае отсутствия других условий, которые могут повысить риск развития лактоацидоза, с последующей коррекцией дозы: начальная доза составляет 500 или 850 мг метформина гидрохлорида 1 раз в сутки. Максимальная доза составляет 1000 мг/сут и должна быть разделена на 2 приема. Следует проводить тщательный мониторинг функции почек (каждые 3–6 мес).
Если клиренс креатинина или СКФ снижается до 45 мл/мин или 45 мл/мин/1,73 м2 соответственно, необходимо немедленно прекратить применение метформина.
Инструкция по применению. Таблетку, покрытую оболочкой, можно разделить пополам двумя руками или положив ее на плоскую поверхность широким клиновидным углублением вниз и нажав большим пальцем.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата. диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома; почечная недостаточность умеренной (стадия іііb) и тяжелой степени или нарушение функции почек (клиренс креатинина 45 мл/мин или скф 45 мл/мин/1,73 м2). острые состояния, способные негативно повлиять на функцию почек, например дегидратация, тяжелое инфекционное заболевание, шок.
Острые или хронические заболевания, которые могут повлечь гипоксию тканей, например декомпенсированная сердечная недостаточность или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок.
Печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм.
При анализе побочных эффектов за основу приняты такие значения частоты возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до 1/10), иногда (≥1/1000 до 1/100), редко (≥1/10 000 до 1/1000), очень редко (1/10 000), неизвестно (доступная информация не позволяет оценить данный эффект).
Со стороны нервной системы: часто — нарушение вкуса.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе, потеря аппетита. Эти явления возникают в начале лечения и в большинстве случаев проходят самостоятельно. С целью их профилактики дозу метформина необходимо распределять на 2–3 приема и применять во время или после еды. Медленное повышение дозы улучшает переносимость препарата со стороны ЖКТ.
Со стороны кожи и подкожно-жировой ткани: очень редко — кожные реакции, например гиперемия, зуд, крапивница.
Со стороны обмена веществ: очень редко — уменьшение всасывания витамина В12 и снижение его уровня в плазме крови при продолжительном применении метформина гидрохлорида. У пациентов с мегалобластной анемией это следует рассматривать как возможную причину нарушений со стороны обмена веществ. Лактоацидоз.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — нарушение функции печени или гепатит, которые имеют обратимый характер после прекращения применения метформина гидрохлорида.
Дети и подростки. Согласно опубликованным данным, опыту послерегистрационного применения и результатам контролируемых клинических исследований, в ходе которых препарат в течение 1 года применяли у ограниченного количества детей и подростков в возрасте 10–16 лет, побочные действия у этой группы по характеру и степени тяжести были подобны отмечаемым у взрослых.
Сообщение о возможных побочных реакциях. Сообщение о возможных побочных действиях после регистрации лекарственного средства играет важную роль. Это позволяет вести наблюдение за соотношением «польза/риск» по применению данного лекарственного средства.
Лактоацидоз. лактоацидоз — это редкое, но опасное (с высокой смертностью без своевременного лечения) нарушение обмена веществ, причиной которого может быть кумуляция метформина. сообщения о случаях лактоацидоза, отмечавшихся у пациентов, получавших метформин, касались в первую очередь больных сахарным диабетом, пациентов с почечной недостаточностью или резким ухудшением функции почек. необходимо проявлять осторожность в тех случаях, когда может нарушаться функция почек, например, в случае обезвоживания (сильная диарея или рвота), или в начале лечения гипотензивными средствами, диуретиками и в начале терапии нпвп. в случае возникновения указанных обострений необходимо временно прекратить применение метформина.
Диагноз. Лактоацидоз может проявляться в виде мышечных судорог, нарушения пищеварения, боли в животе и тяжелой астении. Пациентам следует немедленно сообщить врачу о возникновении таких реакций, особенно, если раньше хорошо переносили применение метформина. В таких случаях необходимо временно прекратить применение метформина до выяснения ситуации. Терапию метформином следует возобновлять после оценки соотношения польза/риск в индивидуальных случаях и оценки функции почек.
Лактоацидоз характеризуется ацидозной одышкой, болью в желудке и гипотермией, которые переходят в кому. Диагноз подтверждается изменениями лабораторных показателей, такими как уменьшение pH крови, повышение содержания лактата в плазме крови до уровня 5 ммоль/л, увеличение содержания анионного интервала и соотношения лактата и пирувата. При подозрении на метаболический ацидоз прием метформина следует остановить, а пациента немедленно госпитализировать.
Врачи должны предупредить пациентов о риске развития лактоацидоза и его симптомах.
Следует учитывать другие факторы риска во избежание развития лактоацидоза: плохо контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность или любое состояние, связанное с гипоксией (некомпенсированная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Функция почек. Поскольку метформин выводится почками, следует определить уровень сывороточного креатинина (его можно рассчитать, исходя из уровня креатинина в сыворотке крови по формуле Кокрофта — Голта) или СКФ перед началом лечения и в дальнейшем регулярно его контролировать, а именно:
В случае, если клиренс креатинина 45 мл/мин (СКФ 45 мл/мин/1,73 м2), применять метформин противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Применение метформина у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 45–60 мл/мин/1,73 м2) должно сопровождаться строгим контролем.
Нарушение функции почек у пациентов пожилого возраста развивается часто и протекает бессимптомно. Следует быть особенно осторожным в случаях, когда возникает риск нарушения функции почек, например, при применении антигипертензивных или мочегонных средств и в начале применения НПВП. В таких случаях также рекомендуется контролировать функцию почек перед началом лечения метформином.
Сердечная функция. Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. У пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью метформин можно применять при регулярном мониторинге сердечной и почечной функции. Метформин противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Введение йодосодержащих контрастных веществ. В/в применение рентгеноконтрастных средств для радиологических исследований может привести к почечной недостаточности и, как следствие, кумуляции метформина, а также повышению риска развития лактоацидоза. Пациентам с СКФ 60 мл/мин/1,73 м2 прием метформина следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 ч после исследования и только после повторной оценки функции почек и подтверждения отсутствия дальнейшего ухудшения состояния почек (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Пациентам с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 45–60 мл/мин/1,73 м2) применение метформина следует прекратить за 48 ч до введения йодосодержащих рентгеноконтрастных веществ и не возобновлять ранее чем через 48 ч после проведения исследования и только после повторной оценки функции почек и подтверждения отсутствия дальнейшего ухудшения состояния почек (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ).
Хирургические вмешательства. Применение метформина гидрохлорида следует прекратить за 48 ч до плановой операции под общим наркозом или со спинальной или эпидуральной анестезией. Продолжить терапию следует не ранее чем через 48 ч после хирургического вмешательства или после восстановления перорального питания и при условии подтверждения нормальной функции почек.
Другие предупредительные меры. Всем пациентам следует придерживаться диетического питания с равномерным распределением углеводов в течение суток. Пациентам с избыточной массой тела необходимо соблюдать низкокалорийную диету. Стандартные для пациентов с сахарным диабетом лабораторные исследования следует проводить регулярно. Монотерапия метформина гидрохлоридом не вызывает гипогликемии, однако рекомендуется соблюдать осторожность при комбинированном применении с инсулином и другими гипогликемическими препаратами для приема внутрь (например препаратами сульфонилмочевины или меглитидина).
Педиатрическая популяция. Перед применением метформина гидрохлорида следует подтвердить диагноз сахарного диабета II типа. Метформина гидрохлорид не заменяет диету и ежедневные физические упражнения, которые нужно выполнять в соответствии с рекомендациями. Во время однолетних контролируемых клинических исследований влияния метформина на рост и развитие, а также на половое созревание не отмечено, но данные по этим показателям при длительном применении отсутствуют, из-за чего рекомендуется их тщательный контроль у детей, получающих метформина гидрохлорид, особенно в пубертатный период.
В контролируемых клинических исследованиях с участием детей было всего 15 пациентов в возрасте 10–12 лет. Несмотря на то что применение метформина гидрохлорида у детей не отличалось по эффективности и безопасности от применения у лиц старшего возраста, назначать метформина гидрохлорид детям в возрате 10–12 лет следует с особой осторожностью.
Период беременности и кормления грудью
Беременность. Неконтролируемый сахарный диабет во время беременности (гестационный или постоянный) повышает риск развития врожденных аномалий и перинатальной летальности. Есть ограниченные данные применения метформина у беременных, что свидетельствуют о повышенном риске врожденных аномалий. В исследованиях на животных не выявлено негативного влияния на беременность, эмбриональное развитие, роды и послеродовое развитие. В случае планирования беременности, а также ее наступления следует отменить терапию метформином, сообщить врачу и начать применять инсулинотерапию для поддержания уровня глюкозы в крови как можно ближе к нормальному, насколько это возможно, чтобы снизить риск пороков развития плода.
Период кормления грудью. Метформин проникает в грудное молоко. У новорожденных/детей, находящихся на грудном вскармливании, матери которых применяют препарат, никаких эффектов метформина не выявлено.
Однако, поскольку данных по применению препарата в подобных случаях недостаточно, женщинам, которые применяют метформин, не рекомендуется кормить грудью. Решение о целесообразности отказа от грудного вскармливания следует принимать, учитывая как пользу грудного вскармливания, так и потенциальный риск нежелательного воздействия препарата на ребенка.
Фертильность. Метформин не влиял на фертильность животных при применении в дозах 600 мг/кг/сут, что почти в 3 раза превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека из расчета на площадь поверхности тела.
Дети. Метформина гидрохлорид применяют для лечения детей в возрасте старше 10 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Монотерапия метформина гидрохлоридом не вызывает гипогликемии, поэтому не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Но больной должен быть информирован о том, что состояния гипогликемии могут возникать при комбинированном применении метформина гидрохлорида с другими противодиабетическими средствами (инсулин, препараты сульфонилмочевины, меглитидин).
Одновременное применение не рекомендуют
Этанол. В случае острой алкогольной интоксикации повышается риск лактоацидоза, особенно в случае:
Употребления алкоголя и применения этанолсодержащих лекарственных средств следует избегать.
Йодосодержащие контрастные вещества. В/в применение йодосодержащих рентгеноконтрастных веществ может вызвать почечную недостаточность и, как следствие, аккумуляцию метформина и повышение риска развития лактоацидоза. Пациентам с СКФ 60 мл/мин/1,73 м2 применение метформина следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 ч после исследования и только после повторной оценки функции почек и подтверждения отсутствия дальнейшего ухудшения состояния почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Пациентам с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 45–60 мл/мин/1,73 м2) применение метформина следует прекратить за 48 ч до введения йодосодержащих рентгеноконтрастных веществ и не возобновлять ранее чем через 48 ч после проведения исследования и только после повторной оценки функции почек и подтверждения отсутствия дальнейшего ухудшения состояния почек.
Одновременное применение, требующее особой предосторожности
Лекарственные средства, которые могут повлечь гипергликемию (например ГКС для системного и местного применения и симпатомиметики). Может возникнуть необходимость в частом контроле уровня глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости дозу противодиабетического средства следует откорректировать на период применения и после отмены этих препаратов.
Диуретики, особенно петлевые диуретики, могут повышать риск развития лактоацидоза в связи со своей потенциальной способностью снижать функцию почек.
Лекарственные средства, которые переносятся транспортером органических катионов 2, например ранолазин или циметидин. При сочетанном назначении ранолазина в дозе 500 мг и 1000 мг 2 раза в сутки у пациентов с сахарным диабетом II типа концентрация метформина (1000 мг 2 раза в сутки) в плазме крови повышалась соответственно в 1,4 и 1,8 раза.
С участием 7 здоровых добровольцев провели исследование, в котором показано, что при приеме 400 мг циметидина 2 раза в сутки системная экспозиция метформина (AUC) увеличилась на 50% и Cmax — на 81%.
Поэтому необходим тщательный контроль гликемии, коррекции дозы в пределах рекомендуемых доз, а также следует учесть возможные изменения лечения при сахарном диабете при одновременном применении катионных лекарственных средств, которые выводятся путем канальцевой секреции.
При дозе 85 г метформина гипогликемия не развивалась, даже если в этих же условиях возникал лактоацидоз, который также может быть вызван передозировкой метформина гидрохлорида или сопутствующими факторами риска. пациентам с признаками лактоацидоза требуется немедленная медицинская помощь в стационарных условиях. наиболее эффективным методом для выведения лактата и метформина является гемодиализ.
Не требует специальных условий хранения.
Описание лекарственного средства/медицинского изделия Сиофор 1000 табл. п/о 1000мг №30 на этой странице подготовлено на основании инструкции о его применении и предоставляется исключительно для выполнения требований Закона Украины «О защите прав потребителей». Перед применением лекарственного средства/медицинского изделия следует ознакомиться с инструкцией по его применению и проконсультироваться с врачом. Помните, самолечение может быть вредным для Вашего здоровья.
Полными аналогами Сиофор 1000 табл. п/о 1000мг №30 являются:
Упаковка / 30 шт.
Склад:
діюча речовина: метформіну гідрохлорид;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить метформіну гідрохлориду 1000 мг, що відповідає метформіну 780 мг;
допоміжні речовини: гіпромелоза (15000 мПа·с та 5 мПа·с), повідон (К 25), магнію стеарат, поліетиленгліколь 6000, титану діоксид (Е 171).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: білого кольору довгасті таблетки, вкриті плівковою оболонкою, що мають клиновидне заглиблення «snap-tab» з одного боку та риску для розподілу – з іншого.
Фармакотерапевтична група. Протидіабетичні засоби. Гіпоглікемізуючі препарати за винятком інсулінів. Бігуаніди. Код АТX А10В А02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Метформін — це бігуанід з антигіперглікемічною дією як на базальну, так і на постпрандіальну гіперглікемію. Він не стимулює секрецію інсуліну, і тому не викликає гіпоглікемії.
Метформін знижує базальну гіперінсулінемію, а в комбінації з інсуліном знижує потребу в інсуліні.
Антигіперглікемічну дію метформін чинить за допомогою декількох механізмів.
Метформін зменшує продукування глюкози у печінці.
Метформін полегшує периферичне поглинання та утилізацію глюкози, частково за рахунок посилення дії інсуліну. Метформін змінює обіг глюкози в кишечнику: поглинання з кровообігу збільшується, а всмоктування з їжі зменшується. Серед додаткових механізмів, пов’язаних із кишечником, — збільшення вивільнення глюкагоноподібного пептиду 1 (ГПП-1) та зменшення резорбції жовчних кислот. Метформін змінює мікробіом кишечнику.
Метформін може покращувати ліпідний профіль у осіб з гіперліпідемією.
У клінічних дослідженнях застосування метформіну асоціювалося або зі стабільною масою тіла, або з помірною втратою ваги.
Метформін активує аденозинмонофосфат-протеїнкіназу (AMPK) і збільшує транспортну здатність усіх відомих на сьогодні типів мембранних транспортерів глюкози (GLUT).
Клінічна ефективність та безпека
У ході проспективного рандомізованого дослідження (UKPDS) була встановлена тривала користь регулярного контролю рівня глюкози в крові у дорослих пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу.
Аналіз даних, отриманих у пацієнтів з надмірною масою тіла, яким метформіну гідрохлорид був призначений після того, як дієтотерапія для них виявилася неефективною, показав:
- статистично значуще зменшення абсолютного ризику розвитку діабетичних ускладнень у пацієнтів, які застосовували метформіну гідрохлорид (29,8 випадку/1000 пацієнто-років) порівнянно з окремо взятою дієтотерапією (43,3 випадку/1000 пацієнто-років), р = 0,0023, і порівнянно з сумарними показниками пацієнтів, які застосовували монотерапію похідними сульфонілсечовини та інсуліном (40,1 випадку/1000 пацієнто-років), р = 0,0034;
- статистично значуще зменшення абсолютного ризику летальності, пов'язаної з цукровим діабетом: метформіну гідрохлорид ̶ 7,5 випадку/1000 пацієнто-років; тільки дієтотерапія ̶
12,7 випадку/1000 пацієнто-років (р = 0,017);
- статистично значуще зменшення абсолютного ризику летальності з усіх причин: у пацієнтів, які застосовували метформіну гідрохлорид ̶ 13,5 випадку/1000 пацієнто-років порівняно з окремо взятою дієтотерапією ̶ 20,6 випадку/1000 пацієнто-років (р = 0,011), і порівняно з сумарними показниками пацієнтів, які застосовували монотерапію похідними сульфонілсечовини та інсуліном ̶ 18,9 випадку/1000 пацієнто-років (р = 0,021);
- статистично значуще зменшення абсолютного ризику розвитку інфаркту міокарда: метформіну гідрохлорид ̶ 11 випадку/1000 пацієнто-років; тільки дієтотерапія ̶
18 випадків/1000 пацієнто-років (р = 0,01).
Перевагу метформіну гідрохлориду, застосовуваного як препарат другого вибору в комбінації з похідним сульфонілсечовини, з точки зору клінічного результату не підтвердженa.
У деяких пацієнтів з цукровим діабетом І типу метформіну гідрохлорид застосовували у комбінації з інсуліном, однак клінічна перевага такої комбінованої терапії офіційно не встановлена.
Діти та підлітки
За даними контрольованих клінічних випробувань, у ході яких препарат протягом 1 року застосовували невеликій кількості дітей і підлітків віком від 10 до 16 років, ефективність препарату щодо контролю рівня цукру крові була приблизно такою ж, як і у дорослих.
Фармакокінетика.
Всмоктування
Після перорального застосування метформіну гідрохлориду Тмах (максимальна концентрація препарату) у плазмі крові досягається через 2,5 години. Абсолютна біодоступність метформіну гідрохлориду у лікарській формі таблетки по 500 мг та 850 мг у здорових добровольців становить 50–60 %. Після перорального застосування неабсорбована фракція, що виділяється з фекаліями, становить 20–30 %.
Після перорального застосування всмоктування метформіну гідрохлориду має насичуваний та неповний характер. Припускається, що фармакокінетика його всмоктування нелінійна.
При рекомендованих дозах та схемах застосування метформіну гідрохлориду рівноважна концентрація у плазмі крові досягається протягом 24–48 годин та, як правило, не перевищує
1 мкг/мл. У проведених дослідженнях Смах (середнє значення максимальної концентрації) у плазмі крові не перевищувало 4 мкг/мл навіть при застосуванні максимальних доз. Їжа скорочує ступінь та дещо – швидкість всмоктування метформіну. Після перорального прийому таблетки метформіну гідрохлориду 850 мг пікова концентрація у плазмі крові зменшувалась на 40 %, площа під фармакокінетичною кривою (AUC) зменшувалася на 25 %, а час досягнення пікової концентрації у плазмі крові збільшувався на 35 хвилин. Клінічне значення подібних ефектів не встановлено.
Розподіл
Зв’язування метформіну з білками плазми крові незначне.
Метформін гідрохлорид проникає в еритроцити. Максимальна концентрація препарату в крові нижча від його максимальної концентрації у плазмі крові, проте досягається приблизно у той самий час.
Імовірно, еритроцити представляють собою другу фазу розподілу.
Середній об’єм розподілу (Vd) варіює від 63 до 276 л.
Біотрасформація
Метформін виводиться у незміненому стані з сечею. Його метаболіти в організмі людини не виявлені.
Виведення
Нирковий кліренс метформіну становить ˃ 400 мл/хв, що свідчить про його виведення за рахунок клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального застосування період напіввиведення становить приблизно 6,5 години.
При порушенні функції нирок нирковий кліренс скорочується пропорційно до кліренсу креатиніну, що збільшує період його напіввиведення та відповідно призводить до підвищення рівня метформіну у плазмі крові.
Діти та підлітки
Випробування з разовими дозами: у дітей та підлітків, яким одноразово застосовували метформіну гідрохлорид у дозі 500 мг, фармакокінетичні параметри були схожі з такими у здорових дорослих.
Випробування з багаторазовим застосуванням: дані обмежені тільки одним випробуванням. Після застосування метформіну гідрохлориду дітям і підліткам повторно у дозі 500 мг 2 рази на добу протягом 7 днів спостерігалося скорочення максимальної концентрації у плазмі крові (Cmax) і загального впливу (AUC0-t) приблизно на 33 % і 40 % відповідно порівняно з дорослими пацієнтами, хворими на діабет, які застосовували препарат повторно в дозі 500 мг
2 рази на добу протягом 14 днів. Оскільки доза препарату підбирається індивідуально на підставі вмісту глюкози в крові, клінічна значущість наведених даних обмежена.
Клінічні характеристики.
Показання.
Цукровий діабет ІІ типу при неефективності дієтотерапії та режиму фізичних навантажень, особливо у пацієнтів з надлишковою масою тіла;
- як монотерапія або комбінована терапія сумісно з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами, або сумісно з інсуліном для лікування дорослих;
- як монотерапія або комбінована терапія з інсуліном для лікування дітей віком від 10 років та підлітків.
Для зменшення ускладнень діабету у дорослих пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу і надлишковою масою тіла як препарат першої лінії після неефективної дієтотерапії.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.
Будь-який тип гострого метаболічного ацидозу (лактацидоз, діабетичний кетоацидоз), діабетична прекома.
Ниркова недостатність тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) 30 мл/хв).
Гострі стани, здатні негативно вплинути на функцію нирок, наприклад, дегідратація, тяжке інфекційне захворювання, шок.
Захворювання, що можуть призводити до розвитку гіпоксії тканин (особливо гострі захворювання або загострення хронічної хвороби): декомпенсована серцева недостатність, дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок.
Печінкова недостатність, гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Одночасне застосування не рекомендується.
Етанол.
У разі гострої алкогольної інтоксикації підвищується ризик лактоацидозу, особливо у випадку голодування, недостатнього харчування або печінкової недостатності.
Вживання алкоголю та застосування етанолвмісних лікарських засобів слід уникати.
Йодовмісні контрастні речовини.
Застосування метформіну необхідно припинити на час процедури або до її проведення, і відновити не раніше ніж через 48 годин після завершення процедури за умови, що був проведений контроль функції нирок, у результаті якого встановлено, що функція нирок стабільна (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).
Внутрішньовенне застосування йодовмісних рентгеноконтрастних речовин може спричинити ниркову недостатність, і, як наслідок, акумуляцію метформіну та підвищення ризику розвитку лактоацидозу.
Одночасне застосування, що вимагає особливої перестороги.
Деякі лікарські засоби можуть здійснювати негативний вплив на функцію нирок, що може підвищити ризик виникнення лактатацидозу, наприклад, НПЗЗ, включаючи селективні інгібітори циклооксигенази (ЦОГ-2), інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ і діуретики, особливо петльові діуретики. На початку, а також у процесі лікування такими препаратами у комбінації з метформіном необхідний ретельний моніторинг функції нирок.
Лікарські засоби, здатні спричинити гіперглікемію (наприклад, глюкокортикоїди (системне та місцеве застосування) і симпатоміметики. Може виникнути необхідність у частішому контролю рівня глюкози у крові, особливо на початку лікування. При необхідності дозу протидіабетичного засобу слід відкоригувати на період застосування та після відміни цих препаратів.
Транспортери органічних катіонів (OCT)
Метформін є субстратом обох транспортерів OCT1 і OCT2.
Супутнє застосування метформіну з:
- інгібіторами OCT1 (такими як верапаміл) може зменшити ефективність метформіну;
- індукторами OCT1 (такими як рифампіцин) може збільшити шлунково-кишкове всмоктування та ефективність метформіну;
- інгібіторами OCT2 (такими як циметидин, долутегравір, ранолазин, триметоприм, вандетаніб, ізавуконазол) може зменшити ниркове виведення метформіну з наступним збільшенням концентрації метформіну у плазмі крові;
- інгібіторами обох OCT1 і OCT2 (такими як кризотиніб, олапариб) може вплинути на ефективність та ниркове виведення метформіну.
Тому рекомендується проявляти особливу обережність при супутньому застосуванні цих препаратів з метформіном, особливо для пацієнтів з порушенням функції нирок, оскільки концентрації метформіну у плазмі крові можуть зрости. У разі необхідності слід зважити можливість коригування дози метформіну, оскільки інгібітори/індуктори OCT можуть вплинути на ефективність метформіну.
Особливості застосування.
Лактоацидоз
Лактоацидоз – рідкісне, але серйозне порушення обміну речовин, що найчастіше виникає на тлі гострого погіршення функції нирок, кардіо-пульмонарної патології або сепсиса. Накопичення метформіну виникає на тлі гострого порушення функції нирок і збільшує ризик виникнення лактоацидозу.
У випадку зневоднення (сильна діарея або блювання, пропасниця або обмежене вживання рідини) лікування метформіном слід тимчасово припинити, і рекомендується звернутися до лікаря.
Лікування пацієнтів, які застосовують метформін, препаратами, здатними різко погіршувати функцію нирок (наприклад гіпотензивні препарати, діуретики або НПЗЗ), слід розпочинати з обережністю. Іншими факторами ризику виникнення лактоацидозу є зловживання алкоголем, печінкова недостатність, недостатній контроль діабету, кетоз, тривале голодування та будь-які стани, пов’язані з гіпоксією, а також сумісне застосування препаратів, що можуть спричиняти лактоацидоз (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Діагноз
Пацієнти та/або особи, які здійснюють нагляд за пацієнтами, повинні бути проінформовані про ризик виникнення лактоацидозу. Лактоацидоз характеризується ацидотичною одишкою, болями в шлунку, м’язовими спазмами, астенією та гіпотермією, що переходить у кому. У випадку виникнення підозрюваних симптомів пацієнту необхідно припинити застосування метформіну та негайно звернутися за медичною допомогою. Підставою для підтвердження діагнозу є такі зміни лабораторних показників як зменшення рН крові (), підвищення вмісту лактату у плазмі крові (> 5 ммоль/л), збільшення аніонного інтервалу і співвідношення лактат/піруват.
Лікарі повинні попередити пацієнтів про ризик розвитку і про симптоми лактоацидозу.
Функція нирок
Оскільки метформін виводиться нирками, слід визначити ШКФ перед початком лікування, а також проводити регулярний контроль даного показника після початку лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»):
– не рідше 1 разу на рік пацієнтам із нормальною функцією нирок,
– не рідше 2–4 разів на рік пацієнтам із кліренсом креатиніну на нижній межі норми, а також пацієнтам літнього віку.
Метформін протипоказаний пацієнтам із ШКФ 30 мл/хв, лікування препаратом слід тимчасово припинити у випадку наявності станів, що можуть здійснювати вплив на функцію нирок (див. розділ «Протипоказання»).
Порушення функції нирок у пацієнтів літнього віку розвивається часто та перебігає безсимптомно. Слід бути особливо обережним у випадках, коли виникає ризик порушення функції нирок, наприклад, при застосуванні антигіпертензивних або сечогінних засобів та на початку застосування нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ). У таких випадках також рекомендується перевіряти функцію нирок перед початком лікування метформіном.
Серцева функція
Пацієнти із серцевою недостатністю мають більш високий ризик розвитку гіпоксії та ниркової недостатності. Пацієнтам зі стабільною хронічною серцевою недостатністю метформін можна застосовувати при регулярному моніторингу серцевої та ниркової функції. Метформін протипоказаний пацієнтам із гострою та нестабільною серцевою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).
Введення йодовмісних контрастних речовин.
Внутрішньовенне застосування ренгеноконтрастних засобів може призвести до нефропатії, спричиненої контрастною речовиною, у результаті чого в організмі накопичується метформін і підвищується ризик розвитку лактоацидозу. Застосування метформіну необхідно припинити на час процедури або до її проведення, і відновити не раніше ніж через 48 годин після завершення процедури за умови, що був проведений контроль функції нирок, у результаті якого встановлено, що функція нирок стабільна (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Хірургічні втручання
Застосування метформіну гідрохлориду слід припинити на період проведення операції під загальним наркозом чи зі спінальною або епідуральною анестезією. Продовжити терапію слід не раніше ніж через 48 годин після хірургічного втручання і за умови, що був проведений контроль функції нирок, у результаті якого встановлено, що функція нирок стабільна.
Інші запобіжні заходи
Усім пацієнтам слід дотримуватися дієтичного харчування з рівномірним розподілом вуглеводів протягом доби. Пацієнтам із надлишковою масою тіла необхідно дотримуватися низькокалорійної дієти. Стандартні для пацієнтів на цукровий діабет лабораторні дослідження слід проводити регулярно. Монотерапія метформіну гідрохлоридом не спричиняє гіпоглікемію, однак рекомендується бути обережним при комбінованому застосуванні препарату з інсуліном та іншими пероральними протидіабетичними препаратами (наприклад, препаратами сульфонілсечовини або меглітинідами).
Метформін може знижувати рівень вітаміну В12 у сироватці крові. Ризик низького рівня вітаміну В12 зростає зі збільшенням дози метформіну, тривалості лікування та/або у пацієнтів із факторами ризику, які, як відомо, спричиняють дефіцит вітаміну В12. У разі підозри на дефіцит вітаміну В12 (наприклад, анемія або нейропатія) слід контролювати рівень вітаміну В12 у сироватці крові. Пацієнтам із факторами ризику дефіциту вітаміну В12 може бути необхідний періодичний моніторинг вітаміну В12. Терапію метформіном слід продовжувати до тих пір, поки він переноситься і немає протипоказань, а відповідне корекційне лікування дефіциту вітаміну В12 слід проводити відповідно до поточних клінічних рекомендацій.
Педіатрична популяція
Перед застосуванням метформіну гідрохлориду слід підтвердити діагноз цукрового діабету
ІІ типу. Метформіну гідрохлорид не замінює дієту та щоденні фізичні вправи, які треба виконувати відповідно до рекомендацій. Під час однорічних контрольованих клінічних досліджень впливу метформіну на ріст та розвиток, а також на статеве дозрівання не спостерігалося, але дані за цими показниками при тривалішому застосуванні відсутні, через що рекомендується їх ретельний контроль у дітей, які отримують метформіну гідрохлорид, особливо у пубертатний період.
Діти віком від 10 до 12 років
У контрольованих клінічних дослідженнях з участю дітей було всього 15 дітей віком
10-12 років. Незважаючи на те, що застосування метформіну гідрохлориду цим дітям не відрізнялося за ефективністю та безпекою від застосування особам старшого віку, призначати метформіну гідрохлорид дітям від 10 до 12 років слід з особливою обережністю.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Неконтрольований цукровий діабет у період вагітності (гестаційний або постійний) збільшує ризик розвитку вроджених аномалій і перинатальної летальності. Є обмежені дані застосування метформіну вагітним жінкам, що не вказують на підвищений ризик вроджених аномалій. Дослідження на тваринах не виявили негативного впливу на вагітність, ембріональний розвиток, пологи та післяпологовий розвиток. У разі планування вагітності, а також у випадку настання вагітності слід відмінити терапію метформіном, повідомити лікаря та призначити інсулінотерапію для підтримання рівня глюкози у крові якомога ближче до норми, наскільки це можливо, щоб зменшити ризик вад розвитку плода.
Період годування груддю
Метформін проникає у грудне молоко. У новонароджених/малюків, які перебувають на грудному годуванні, матері яких застосовують препарат, побічні ефекти не спостерігались. Однак оскільки даних щодо застосування препарату в подібних випадках недостатньо, жінкам, які застосовують метформін, не рекомендується годувати груддю. Рішення за доцільність відмови від грудного годовування слід приймати, беручи до уваги як корисність грудного годовування, так і потенційний ризик небажаної дії препарату на дитину.
Фертильніть
Метформін не впливав на фертильність тварин при застосуванні у дозах 600 мг/кг/добу, що майже у 3 рази перевищували максимальну рекомендовану добову дозу для людини з розрахунку на площу поверхні тіла.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Монотерапія метформіну гідрохлоридом не спричиняє гіпоглікемії, тому не впливає на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Однак пацієнт має бути поінформований про те, що стани гіпоглікемії можуть виникати при комбінованому застосуванні метформіну гідрохлориду з іншими протидіабетичними засобами (інсулін, препарати сульфонілсечовини, меглітиніди).
Спосіб застосування та дози.
Дорослі з нормальною функцією нирок (ШКФ≥90 мл/хв).
Монотерапія та комбінація з іншими пероральними протидіабетичними засобами.
Початкова доза становить 1 таблетку, вкриту плівковою оболонкою, 500 мг або 850 мг метформіну гідрохлориду 2–3 рази на добу, яку слід приймати під час або після їди. Через
10–15 діб дозу слід відкоригувати залежно від показників рівня цукру крові. Поступове підвищення дози позитивно впливає на переносимість препарату травним трактом. Пацієнтам, які застосовують високі дози метформіну гідрохлориду (2 або 3 г на добу), можливо замінити застосування 2 таблеток, вкритих плівковою оболонкою по 500 мг метформіну гідрохлориду, на 1 таблетку, вкриту плівковою оболонкою Сіофор®1000.
Максимальна рекомендована доза метформіну гідрохлориду становить 3 г, розподілена на
3 прийоми. При переведенні з іншого перорального протидіабетичного засобу на метформіну гідрохлорид слід відмінити попередній засіб, а потім розпочати терапію у вищезазначених дозах.
Комбінація з інсуліном.
Для досягнення кращого контролю рівня глюкози у крові метформін та інсулін можна застосовувати у вигляді комбінованої терапії. Зазвичай початкова доза становить 500 мг або 850 мг метформіну гідрохлориду 2–3 рази на добу, у той час як дозу інсуліну слід підбирати відповідно до результатів вимірювання рівня глюкози у крові.
Пацієнти літнього віку.
Через можливе порушення функції нирок у пацієнтів літнього віку дозу препарату визначають на основі ниркових проб. Необхідний регулярний контроль функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).
Ниркова недостатність
Слід визначити швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) перед початком лікування препаратами, що містять метформін, а також не рідше одного разу на рік після початку лікування. У пацієнтів із підвищеним ризиком подальшого ускладнення ниркової недостатності, а також у пацієнтів літнього віку функцію нирок слід перевіряти частіше, а саме – кожні 3–6 місяців.
| ШКФ мл/хв | Загальна максимальна добова доза (повинна бути розділена на 2–3 добові дози) | Примітки |
| 60–89 | 3000 мг | Допустиме зменшення дози у зв’язку зі зниженням функції нирок. |
| 45–59 | 2000 мг | Перед початком лікування метформіном слід переглянути фактори, котрі можуть збільшувати ризик розвитку лактоацидозу (див. розділ «Особливості застосування»). Початкова доза повинна становити не більше половини максимальної дози. |
| 30–44 | 1000 мг | |
| ̶ | Метформін протипоказаний. |
Діти
Монотерапія або комбінована терапія сумісно з інсуліном.
Препарат Сіофор® 1000 можна застосовувати дітям віком від 10 років.
Звичайна початкова добова доза становить 500 мг або 850 мг метформіну гідрохлориду 1 раз на добу під час або після їди. Через 10–15 діб дозу слід відкоригувати на основі даних про вміст глюкози в крові. Поступове підвищення дози покращує переносимість препарату з боку травного тракту. Максимальна рекомендована доза метформіну гідрохлориду становить 2 г на добу, розподілена на 2–3 прийоми.
Інструкція щодо застосування. Таблетку, вкриту плівковою оболонкою, можна розподілити навпіл двома руками або поклавши її на плоску поверхню широким клиновидним заглибленням вниз та нажати великим пальцем.
Діти.
Метформіну гідрохлорид можна застосовувати для лікування дітей віком від 10 років.
Передозування.
При застосуванні метформіну гідрохлориду у дозах до 85 г гіпоглікемії не спостерігалося, але розвивався лактоацидоз. Пацієнти з ознаками лактацидозу вимагають негайної медичної допомоги у стаціонарних умовах. Найдієвішим засобом для виведення лактату та метформіну є гемодіаліз.
Побічні реакції.
При аналізі небажаних ефектів за основу прийняті такі значення частоти виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до
З боку обміну речовин.
Часто: Зниження рівня / дефіцит вітаміну B12 (див. розділ «Особливості застосування»).
Дуже рідко: лактоацидоз (див. розділ «Особливості застосування»).
З боку нервової системи.
Часто: порушення смаку.
З боку травного тракту.
Дуже часто: нудота, блювання, діарея, біль у животі, втрата апетиту. Ці явища виникають на початку лікування та у більшості випадків минають самовільно. З метою їх профілактики дозу метформіну слід розподіляти на 2–3 прийоми і застосовувати під час або після їди. Повільне збільшення дози покращує переносимість препарату з боку травного тракту.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів.
Дуже рідко: порушення показників функції печінки або гепатити, що мають оборотний характер після припинення застосування метформіну гідрохлориду.
З боку шкіри та підшкірно-жирової тканини.
Дуже рідко: шкірні реакції, наприклад, почервоніння, свербіж, кропив’янка.
Діти та підлітки
Згідно з опублікованими даними, досвідом післяреєстраційного застосування і результатами контрольованих клінічних досліджень, у ході яких препарат протягом 1 року застосовували обмеженій кількості дітей і підлітків у віці 10–16 років, побічні дії у цієї групи за характером і ступенем тяжкості були подібні до тих, що спостерігалися у дорослих.
Повідомлення про можливі небажані реакції
Повідомлення про можливі побічні дії після реєстрації лікарського засобу відіграє важливу роль. Це дозволяє продовжувати спостереження за співвідношенням «користь/ризик» щодо застосування даного лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про всі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням https://aisf.dec.gov.ua або через веб-сайт компанії https://www.berlin-chemie.ua.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання. Спеціальних умов зберігання не вимагається. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка. 15 таблеток, вкритих плівковою оболонкою у блістері; 2 або 4 блістери у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Берлін-Хемі АГ/Менаріні-Фон Хейден ГмбХ.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Глінікер Вег 125, 12489 Берлін, Німеччина/Лейпцігер штрасе 7-13, 01097 Дрезден, Німеччина.
Заявник.
Лабораторі Гідотті С.п.А.
Місцезнаходження заявника та/або представника заявника.
Віа Ліворнезе, 897, 56122 Ла Веттола (Піза), Італія.
Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины
Рейтинг популярности основан на фактическом количестве заказов клиентами сайта за последние 30 дней. Чем больше заказов, тем выше рейтинг.
ВНИМАНИЕ! Цены актуальны только при оформлении заказа в электронной медицинской информационной системе Аптека 9-1-1. Цены на товары при покупке непосредственно в аптечных заведениях-партнерах могут отличаться от указанных на сайте!
Добавление отзыва
{{docMaster.documentName}}
{{docVisa.documentName}}
