БРИНЕЙРА

Состав

Действующее вещество: сerliponase alfa;

1 мл раствора для инфузий содержит 30 мг церлипоназы альфа;

1 флакон содержит 150 мг церлипоназы альфа;

Другие составляющие: натрия гидрофосфат, гептагидрат; натрия дигидрофосфат, моногидрат; натрия хлорид; калия хлорид; магния хлорид, гексагидрат; кальция хлорид, дигидрат; вода для инъекций.

Флакон из 5 мл промывочного раствора содержит: натрия гидрофосфат, гептагидрат; натрия дигидрофосфат, моногидрат; натрия хлорид; калия хлорид; магния хлорид, гексагидрат; кальция хлорид, дигидрат; воду для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной до слегка опалесцирующей, от бесцветной до бледно желтого цвета, практически свободная от частиц, может содержать эндогенные белковые частицы, наблюдаемые в виде полупрозрачных или непрозрачных волокон;

Промывочный раствор: прозрачная бесцветная жидкость, практически свободная от частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, влияющие на функцию пищеварительной системы и обмен веществ. Ферменты. Код АТХ А16А В17.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Церлипоназа альфа – это рекомбинантная форма человеческой трипептидилпептидазы-1 (rhTPP1), производимая в клетках яичников китайских хомяков.

Церлипоназа альфа представляет собой протеолитический неактивный профермент (зимоген), активируемый в лизосомах. Церлипоназа альфа захватывается клетками-мишенями и перемещается в лизосомы через катионнезависимый манозо-6-фосфатный рецептор (CI-MPR, также известный как рецептор M6P/IGF2). Профиль гликозилирования церлипоназы альфа обеспечивает стабильное поглощение клетками и попадание в лизосомы для активации.

Активированный протеолитический фермент (rhTPP1) отщепляет трипептиды от N-конца белка-мишени с неизвестной специфичностью субстрата. Недостаточные уровни TPP1 вызывают нейрональный цероидный липофусциноз 2 типа (CLN2), что приводит у больных нейродегенерацией, потерей неврологических функций и смерти в детстве.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность препарата Бринейра оценивали в открытом клиническом исследовании с повышением дозы (190-201) и в длительном расширенном исследовании (190-202), продолжающемся, с участием больных CLN2 по сравнению с нелеченными больными CLN2, данные по которым брали с больными базы данных природного течения заболевания (контрольная группа с естественным течением). Чтобы оценить прогрессирование заболевания, в этих исследованиях использовали совокупность двигательных и речевых доменов болезнеспецифической шкалы клинической оценки (см. таблицу 1). Каждый домен предполагает отметки от 3 (в общем нормально) до 0 (выраженное нарушение) с общей возможной оценкой 6; уменьшение оценки соответствует важным явлениям потери ранее достигнутых функций способности передвигаться и разговаривать.

Таблица 1. Шкала клинической оценки при CLN2

Домен	Баллы	Оценка
Двигательная функция	3	В общем, нормальная походка. Выраженная атаксия и патологические падения отсутствуют.
	2	Самостоятельная походка, определяемая по способности пройти без помощи 10 шагов. Наблюдается явная нестабильность, иногда возможны падения.
	1	Нуждается в посторонней помощи при ходьбе или может только ползать.
	Больше не может ходить или ползать.
Язык	3	Видим нормальный язык. Разборчивая и в целом соответствующая возрасту. Отклонений пока не наблюдается.
	2	Язык становится заметно нарушенным: некоторые слова неразборчивы, пациент может формировать краткие предложения для описания явлений, вопросов или потребностей. Эта оценка означает снижение по сравнению с предыдущим уровнем способности (от максимального индивидуального достигнутого ребёнком уровня).
	1	Трудная для понимания. Отдельные разборчивые слова.
	Отсутствие разборчивых слов или возгласов.

Всего 24 пациента в возрасте от 3 до 8 лет получали лечение препаратом Бринейра в дозе 300 мг через неделю. В исследовании 190-201 23 пациента получали лечение в течение 48 недель (1 пациент выбыл после первой недели из-за неспособности продолжать исследовательские процедуры). Средняя начальная оценка CLN2 составляла 3,5 (стандартное отклонение (СВ) 1,20) с диапазоном от 1 до 6; пациенты с прогрессированием распространенного заболевания не участвовали в исследовании (критерии включения – легкое или умеренной тяжести прогрессирования CLN2). Все 23 пациента, которые завершили исследование 190-201 и продолжили участие в продолжающемся исследовании 190-202, получали лечение препаратом Бринейра в дозе 300 мг через неделю максимум в течение 124 недель.

Данные исследований 190-201 и 190-202 сравнивали с контрольной группой природного течения заболевания, включавшей пациентов, удовлетворявших критериям включения для исследований 190-201 и 190-202. Результаты в контрольной группе природного течения свидетельствуют, что CLN2 является быстро прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием с прогнозируемым снижением двигательной и речевой функций с рассчитанной средней скоростью снижения оценки CLN2 на 2 балла за 48 недель.

Эффект лечения пациентов, получавших препарат Бринейра, оценивали с помощью шкалы клинической оценки CLN2, а результаты сравнивали с прогнозируемым снижением на 2 балла за 48 недель в контрольной группе естественного течения. В исследовании 190-201 у 20 из 23 (87%) пациентов, получавших препарат Бринейра в течение 48 недель, не наблюдалось необратимого снижения на 2 балла, что наблюдалось у нелеченных пациентов (р=0,0002, предположение о биномиальном критерии р =0 ,50). Всего у 15 пациентов с 23 (65%) не наблюдалось снижение оценки CLN2 вообще независимо от начальной оценки, а у 2 из этих 15 пациентов оценка повысилась на один балл в течение периода лечения. У 5 пациентов оценка снизилась на 1 балл, а у 3 пациентов – на 2 балла.

В исследовании 190-201 средняя скорость снижения оценки заболевания (скорость ухудшения) пациентов, получавших лечение препаратом Бринейра в дозе 300 мг через неделю, составляла 0,40 балла за 48 недель. По сравнению с прогнозируемой скоростью ухудшения в случае естественного течения заболевания, результаты исследования статистически значимы (p CLN2 без лечения).

Таблица 2. Клиническая шкала оценки двигательной и речевой функций при заболевании CLN2 от 0 до 6 баллов: скорость ухудшения в течение 48 недель (популяция пациентов, которым назначали исследуемое лечение (ИТТ))

Скорость ухудшения (баллов/48 недель) а	Всего (n=23)	р-значение b
Среднее значение (СВ)	0,40 (0,809) c
Медиана	0,00
Мин., макс.	-0,88, 2,02
Пределы 95 % ДИ	0,05, 0,75

^a Скорость снижения оценки функций у пациента за 48 недель (начальная оценка CLN2 – последняя оценка CLN2) / (прошедшее время в отрезках 48-недельного периода).

^b p-значение на основе сравнения скорости понижения оценки со значением 2 с помощью 1-выборочного Т-критерия.

^c Положительный показатель указывает на клиническое ухудшение; отрицательный показатель указывает на клиническое улучшение.

В продолжающемся исследовании 190-202 (по состоянию на 3 июня 2016 года) скорость ухудшения у пациентов, получающих лечение препаратом Бринейра, по сравнению с контрольной группой естественного течения заболевания (N=42 пациента), продолжает свидетельствовать об устойчивом эффекте лечения (см. .рисунок 1).

Рисунок 1. Среднее изменение оценки CLN2 от исходного уровня (контрольная группа естественного течения заболевания по сравнению с пациентами, получающими лечение препаратом Бринейра в дозе 300 мг через неделю)

Вертикальные столбики на рис.1 соответствуют стандартной погрешности среднего значения.

Сплошная линия – клинические исследования 190-201 и 190-202.

Пунктирная линия – контрольная группа естественного течения заболевания 190-901.

Оценки зрения и суда вместе с оценкой CLN2 (двигательный и языковой домены) остаются стабильными. Показатели, определяемые с помощью МРТ-волюметрии, свидетельствуют о замедлении ухудшения.

Педиатрические пациенты

Важно начинать лечение детей как можно раньше, хотя пациентов до 3 лет не включали в базовое исследование.

Исследование 190-203 – это продолжающееся открытое клиническое исследование, в котором оценивают безопасность и эффективность препарата для лечения пациентов в возрасте от рождения до 18 лет. В основу дозировки положен анализ отличий показателей массы головного мозга у детей до 3 лет. Полученные результаты оценки безопасности у младших пациентов свидетельствуют о том, что профиль безопасности соответствует определенному у детей старшего возраста. На сегодняшний день клинический опыт применения препарата Бринейра детям до 2 лет отсутствует (см. раздел «Побочные реакции»).

Европейское агентство лекарственных средств временно освободило разработчика от обязательства представлять результаты исследований препарата Бринейра в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции с CLN2 (см. раздел «Способ применения и дозы», где приведена информация о применении детям).

Это лекарственное средство зарегистрировано на условиях применения при исключительных обстоятельствах. Это означает, что ввиду редкости заболевания невозможно получить полную информацию об этом лекарственном средстве.

Европейское агентство лекарственных средств будет ежегодно рассматривать любую новую информацию, которая может появиться и при необходимости обновлять эту инструкцию для медицинского применения.

Фармакокинетика

Фармакокинетику церлипоназы альфа оценивали у пациентов, больных CLN2, получавших интрацеребровентрикулярные инфузии по 300 мг в течение примерно 4,5 ч через неделю.

Все фармакокинетические показатели были одинаковыми после начальной инфузии в день 1 и после последующих инфузий на 5 и 13 неделе, что указывает на отсутствие явного накопления или зависимости от времени фармакокинетики церлипоназы альфа в спинно-мозговой жидкости (СМР) или плазме после введения в дозе мг спустя неделю. Фармакокинетические показатели в СМР были определены у 17 пациентов; сводный обзор представлен в таблице 3. Фармакокинетика церлипоназы альфа в плазме крови была оценена у 13 пациентов; медиана Tmax равнялась 12 часам (от начала инфузии), средняя Cmax – 1,39 мкг/мл, а средняя AUC0-t – 24,1 мкг-ч/мл. Явного влияния антител на лекарственное средство в сыворотке или СМР на фармакокинетику препарата в плазме крови или СМР не наблюдалось.

Таблица 3. Фармакокинетические показатели после первой интрацеребровентрикулярной инфузии (продолжительностью около 4 ч) 300 мг церлипоназы альфа в СМР

Показатель	СМР (N=17) Среднее значение (СВ)
Tmax*, год	4,50 [4,25, 5,75]
Cmax, мкг/мл	1490 (942)
AUC0-t, мкг-ч/мл	9510 (4130)
Vz, мл	435 (412)
CL, мл/ч	38,7 (19,8)
t1/2, год	7,35 (2,90)

*Tmax выражено как время от начала ~4-часовой инфузии и представлено как медиана [мин., макс.], соответствует первой временной точке взятия образцов после инфузии.

Распределение

Расчетный объем распределения церлипоназы альфа после интрацеребровентрикулярной инфузии 300 мг (Vz = 435 мл) превышает типичный объем СМР (100 мл), что свидетельствует о распределении других тканей, кроме СМР. Значительные отношения СМР/плазма по показателям Cmax и AUC0-t (приблизительно 1000 и 400 соответственно) свидетельствуют о том, что большинство введенной церлипоназы альфа локализуется в пределах ЦНС. Нет оснований ожидать, что интрацеребровентрикулярное введение церлипоназы альфа приведет к терапевтическим концентрациям в тканях глаза, учитывая ограниченный доступ из СМР в пораженные клетки сетчатки и наличие гематоретинального барьера.

Вывод

Церлипоназа альфа представляет собой белок, который, как ожидается, будет метаболически деградировать путем гидролиза пептидов. Соответственно, прогнозируется, что нарушение функции печени не будет влиять на фармакокинетику церлипоназы альфа.

Выведение церлипоназы альфа почками считается незначительным путём клиренса.

Доклинические данные по безопасности

Ограниченные доклинические данные по безопасности церлипоназы альфа получены в исследованиях токсичности после однократного введения на обезьянах и исследований токсичности после многократного введения на собаках-таксах, которые использовались для создания модели классического инфантильного нейронального лирофусциноза 2 типа. Эту модель заболевания использовали в первую очередь для изучения фармакодинамических и фармакокинетических свойств церлипоназы альфа, но также и для оценки токсичности вещества. Однако результаты этих исследований на таксах не позволяют достоверно прогнозировать безопасность препарата для человека, поскольку режим инфузий церлипоназы альфа был другим и значительно различался даже в пределах одного исследования из-за трудностей с установкой полостного катетера и выраженной реакции гиперчувствительности. Кроме того, эти исследования включали очень мало животных, в которых исследовали преимущественно одноразовое введение, и не предусматривали надлежащего контроля. Таким образом, доклинические исследования препарата не позволяют сделать окончательных выводов по клинической безопасности церлипоназы альфа. Исследования генотоксичности, канцерогенной и репродуктивной токсичности не проводились.

Показания

Препарат Бринейра показан для лечения нейронального липофусциноза цероидного типа 2 (CLN2), также известного как дефицит трипептидилпептидазы 1 (TPP1).

Противопоказания

Анафилактическая реакция, представляющая угрозу жизни, на действующее вещество или любое из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав», если проба с повторным введением препарата неуспешна (см. раздел «Особенности применения»).

Вентрикуло-перитонеальные шунты у больных CLN2.

Препарат Бринейра нельзя вводить до тех пор, пока имеются признаки сильного подтекания из устройства для интрацеребровентрикулярного доступа, неисправности устройства или связанной с устройством инфекции (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Исследования взаимодействия не проводились. Церлипоназа альфа – рекомбинантный человеческий белок, и его системная экспозиция ограничена через интрацеребровентрикулярный путь введения, поэтому взаимодействие между церлипоназой альфа и лекарственными средствами, метаболизируемыми с участием ферментов цитохрома Р450, маловероятно.

Особенности применения

Осложнения, связанные с устройством

Чтобы уменьшить риск инфекции, необходимо вводить препарат Бринейра, соблюдая правила асептики. У пациентов, леченных препаратом Бринейра, наблюдались случаи инфекций, связанных с применением устройства для интрацеребровентрикулярного доступа, в частности, субклинические инфекции и менингит. Менингит может проявляться следующими симптомами: лихорадка, головные боли, ригидность мышц шеи, чувствительность к свету, тошнота, рвота и изменение психического состояния. Необходимо регулярно посылать образцы спинномозговой жидкости для анализа для выявления субклинических инфекций, связанных с применением устройства. В клинических исследованиях назначали антибиотики, заменяли устройство для интрацеребровентрикулярного доступа и продолжали лечение препаратом Бринейра.

Медицинские работники должны проверять волосистую часть головы пациента по поводу целостности кожи перед каждой инфузией, чтобы убедиться в исправности устройства для интрацеребровентрикулярного доступа. К общим признакам подтекания устройства и его неисправности относятся отек, эритема кожи волосистой части головы, экстравазация жидкости или вздутие кожи волосистой части головы вокруг интрацеребровентрикулярного доступа или над ним. Однако эти признаки могут также возникать как симптомы, связанные с применением устройства инфекций.

Прежде чем начинать инфузию препаратом Бринейра, необходимо проверить место инфузии и проходимость устройства для интрацеребровентрикулярного доступа, чтобы выявить подтекание и/или неисправность (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Признаки и симптомы, связанные с применением устройства инфекций, могут быть неявными, поэтому необходимо регулярно посылать образцы спинномозговой жидкости на анализ для выявления субклинических инфекций, связанных с применением устройства. Чтобы подтвердить целостность устройства, может быть необходимым обратиться за консультацией к нейрохирургу. Лечение препаратом Бринейра следует прервать в случае неисправности устройства, перед последующей инфузией может потребоваться заменить устройство доступа.

После длительного использования резервуара устройства для интрацеребровентрикулярного доступа может произойти существенное ухудшение его состояния, что было подтверждено контрольными тестированиями и наблюдалось во время клинических исследований после примерно 4 лет использования резервуара. В двух клинических исследованиях устройство для интрацеребровентрикулярного доступа не имело признаков неисправности во время инфузии, однако после его удаления были видны признаки порчи устройства, которые согласовывались с данными контрольного тестирования устройства для интрацеребровентрикулярного доступа. Устройство доступа было заменено, а пациент возобновил лечение препаратом Бринейра.

Устройство интрацеребровентрикулярного доступа необходимо заменить до завершения 4-летнего периода регулярного введения Бринейры, однако следует всегда быть уверенным, что устройство для интрацеребровентрикулярного доступа применяется в соответствии с рекомендациями соответствующего производителя медицинского изделия.

В случае развития связанных с устройством интрацеребровентрикулярного доступа осложнений следует ознакомиться с дополнительными указаниями, приведенными в документации производителя.

В случае лечения пациентов, подверженных возникновению осложнений в связи с интрацеребровентрикулярным введением лекарственных средств, в том числе пациентов с обструктивной гидроцефалией, необходимо проявлять осторожность.

Клинический и лабораторный мониторинг

Основные жизненные показатели следует проверять в условиях медицинского учреждения до начала инфузии, периодически во время инфузии и после инфузии. После завершения инфузии следует провести клиническую оценку состояния пациента и обеспечить более длительное наблюдение при наличии клинических показаний, особенно в отношении пациентов в возрасте до 3 лет.

Электрокардиографический (ЭКГ) мониторинг во время инфузии следует проводить пациентам с брадикардией, нарушением проводимости или структуральными пороками сердца в анамнезе, поскольку у некоторых пациентов с CLN2 могут развиться нарушения проводимости или болезнь сердца. У пациентов со здоровым сердцем регулярное ЭКГ обследование в 12 отведениях следует проводить каждые 6 месяцев.

Образцы СМР следует отправлять на исследования в плановом порядке с целью выявления субклинических, связанных с устройством инфекций (см. «Способ применения и дозы»).

Педиатрические пациенты

В клинических исследованиях не участвовали пациенты с прогрессированием распространенного заболевания к моменту начала лечения. Также отсутствуют клинические данные относительно детей CLN2 и новорожденные могут иметь пониженную целостность гематоэнцефалического барьера. Влияние потенциально повышенной экспозиции лекарственного средства на периферические отделы организма неизвестно.

Анафилактические реакции

При применении препарата Бринейра сообщалось о случаях анафилактических реакций. В качестве меры предосторожности следует обеспечить средства оказания неотложной медицинской помощи при введении препарата Бринейра. При появлении анафилактических реакций немедленно прекратите инфузию препарата и начните необходимое медицинское лечение. Внимательно наблюдайте пациентов во время и после инфузии препарата.

Если наблюдается анафилаксия, следует проявлять осторожность при повторном введении препарата.

Содержание натрия

Это лекарственное средство содержит 17,4 мг натрия в одном флаконе препарата Бринейра и промывочного раствора, что эквивалентно 0,87% максимального ежедневного потребления 2 г натрия взрослыми, как рекомендовано ВОЗ.

Каждый флакон содержит менее 1 ммоль (39 мг) калия, то есть практически свободен от калия.

Отслеживаемость

С целью улучшения отслеживания биологических лекарственных средств название и номер серии вводимого продукта должны быть четко записаны.

Препарат Бринейра и промывочный раствор следует использовать сразу после размораживания. Препарат следует набирать из закрытого флакона перед использованием. Если невозможно использовать немедленно, закрытые флаконы препарата Бринейра или промывочного раствора следует хранить при температуре 2-8 °C и использовать в течение 24 часов.

Доказана химическая и физическая стабильность в процессе использования в течение 12 ч при комнатной температуре (19-25 °C). С микробиологической точки зрения открытые флаконы или набранный в шприц лекарственный препарат следует использовать сразу. Ответственность за время и условия хранения в процессе использования немедленно несущего препарата несет пользователь.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Данные по применению препарата Бринейра беременным женщинам отсутствуют. Исследования влияния препарата Бринейра на репродуктивную функцию животных не проводились. Неизвестно, может ли препарат Бринейра нанести вред плоду при введении препарата беременной женщине или влиять на репродуктивную функцию. Препарат Бринейра следует назначать беременным женщинам только в случае необходимости.

Кормление грудью

Данные о присутствии церлипоназы альфа в грудном молоке человека, влияния церлипоназы альфа на кормящего грудью младенца или на выработку грудного молока отсутствуют. Во время лечения препаратом Бринейра кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

Исследования влияния церлипоназы альфа на фертильность животных или человека не проводились.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследования влияния препарата Бринейра на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы

Препарат Бринейра должен вводить только специально подготовленный медицинский работник, владеющий методикой интрацеребровентрикулярного введения в условиях лечебного учреждения.

Дозировка

Рекомендуемая доза составляет 300 мг церлипоназы альфа, вводимой один раз каждые две недели (через неделю) путем интрацеребровентрикулярной инфузии.

Для пациентов младше 2 лет рекомендуются более низкие дозы (см. раздел «Педиатрические пациенты»).

За 30-60 минут до начала инфузии рекомендуется проведение премедикации антигистаминными средствами с антипиретиками или без.

Продолжение длительного лечения требует регулярной клинической оценки соотношения пользы и потенциальных рисков для конкретного пациента.

Коррекция дозировки

Если пациент не может переносить инфузию, следует рассмотреть возможность коррекции дозировки. Дозу можно снизить на 50% и/или снизить скорость инфузии.

Если инфузию пришлось прервать из-за реакции гиперчувствительности, ее следует восстановить со скоростью, примерно равной половине начальной скорости инфузии, на фоне которой развилась реакция гиперчувствительности.

Следует прервать инфузию и/или снизить ее скорость, если, по мнению врача, у пациента во время инфузии может повышаться внутричерепное давление, на что указывают такие симптомы, как головная боль, тошнота, рвота или ухудшение состояния сознания. Такие меры предосторожности имеют особое значение для пациентов в возрасте до 3 лет.

Педиатрические пациенты

Безопасность и эффективность применения препарата Бринейра детям до 3 лет на сегодня не установлены. Имеются ограниченные данные по детям от 2 лет, а клинические данные по детям до 2 лет отсутствуют (см. раздел «Фармакологические свойства»). Дозировка, предлагаемая для детей младше 2 лет, рассчитана на основе массы головного мозга.

В клинических исследованиях лечение препаратом Бринейра начинали у детей от 2 до 8 лет. Опыт применения препарата пациентам старше 8 лет ограничен. Решения по лечению принимают на основе соотношения между пользой и рисками по оценке врача.

Выбор дозировки для пациентов осуществляют в зависимости от возраста на момент лечения и соответственно корректируют (см. таблицу 4). У пациентов в возрасте до 3 лет рекомендованная доза соответствует дозе, применяемой в продолжающемся клиническом исследовании 190-203 см. См. раздел «Фармакологические свойства».

Таблица 4. Доза и объем препарата Бринейра

Возрастные группы	Общая доза, вводимая через неделю (мг)	Объем раствора препарата Бринейра (мл)
От рождения до	100	3,3
От 6 месяцев до	150	5
От 1 года до	200 (первые 4 дозы) 300 (дальнейшие дозы)	6,7 (первые 4 дозы) 10 (дальнейшие дозы)
2 года и старше	300	10

Способ применения и дозы

Интрацеребровентрикулярное применение.

Меры предосторожности, которые следует принять перед работой с этим лекарственным средством или его введением

При подготовке и введении препарата необходимо строго соблюдать правила асептики.

Препарат Бринейра и промывочный раствор можно вводить исключительно интрацеребровентрикулярным путем. Каждый флакон препарата Бринейра и промывочного раствора предназначен исключительно для одноразового использования.

Препарат Бринейра вводят в спинномозговую жидкость (СМР) путем инфузии через имплантированный хирургически резервуар и катетер (устройство для интрацеребровентрикулярного доступа). Перед первой инфузией необходимо имплантировать устройство для интрацеребровентрикулярного доступа. Имплантированное устройство для интрацеребровентрикулярного доступа должно подходить для доступа к желудочкам головного мозга для введения лекарственных средств.

После инфузии препарата Бринейра необходимо использовать рассчитанное количество промывочного раствора, чтобы промыть компоненты инфузионной системы, в том числе устройство для интрацеребровентрикулярного доступа, с целью полного введения препарата Бринейра и поддержания проходимости устройства для интрацеребровентрикулярного доступа. Перед введением следует разморозить флаконы с препаратом Бринейра и промывным раствором. Скорость инфузии Бринейра и раствора для промывания составляет 2,5 мл/час. Полное время инфузии, то есть введение препарата Бринейра и необходимого количества промывочного раствора, составляет примерно 2-4,5 часа в зависимости от дозы и введенного объема.

Интрацеребровентрикулярная инфузия препарата Бринейра

Следует вводить препарат Бринейра перед введением промывочного раствора.

1. Обозначить инфузионную систему как только для интрацеребровентрикулярной инфузии.

2. Подсоединить шприц с препаратом Бринейра к удлинительной трубке, если она используется, или к инфузионной системе. Инфузионная система должна быть оборудована встроенным фильтром диаметром пор 0,2 мкм (см. рисунок 2).

3. Заполнить компоненты инфузионной системы препаратом Бринейра.

4. Осмотреть волосистую часть головы относительно признаков подтекания из устройства для интрацеребровентрикулярного доступа или неисправности и возможных признаков инфекции. Не вводить препарат Бринейра, если имеются признаки сильного подтекания из устройства для интрацеребровентрикулярного доступа, неисправности устройства или симптомы связанной с устройством инфекции (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

5. Подготовить волосистую часть головы для интрацеребровентрикулярной инфузии, соблюдая правила асептики в соответствии со стандартами оказания помощи в медицинском учреждении.

6. Вставить иглу-порт в устройство для интрацеребровентрикулярного доступа.

7. Подсоединить отдельный пустой стерильный шприц (емкостью не более 3 мл) к игле-порту. Вытащить 0,5-1 мл СМР, чтобы проверить проходимость устройства для интрацеребровентрикулярного доступа.

Не возвращайте СМР обратно в устройство для интрацеребровентрикулярного доступа . Образцы СМР следует отправить в бактериологическую лабораторию в плановом порядке с целью мониторинга инфекций (см. раздел «Особенности применения»).

8. Подключить инфузионную систему к игле-порту (см. рисунок 2).

Зафиксировать компоненты согласно стандартам оказания помощи медицинскому учреждению.

9. Поместить шприц с препаратом Бринейра в насос шприца и запрограммировать насос для введения препарата со скоростью инфузии 2,5 мл в час.

Запрограммировать сигналы насоса звучать при малейшем отклонении от пределов давления, скорости и объема. Подробную информацию можно найти в инструкциях по эксплуатации, предоставленных изготовителем насоса. Не вводить препарат болюсно или вручную.

10. Приступить к инфузии препарата Бринейра со скоростью 2,5 мл в час.

11. Периодически проверять инфузионную систему во время инфузии относительно признаков течения или проблемы с доставкой препарата.

12. После завершения инфузии убедитесь, что шприц «Бринэйра» в насосе шприца пуст. Отсоедините и извлеките пустой шприц из насоса и отсоедините его от трубки. Утилизировать пустой шприц в соответствии с местными требованиями.

Рисунок 2. Настройка инфузионной системы

Интрацеребровентрикулярная инфузия промывочного раствора

Вводить предоставленный промывочный раствор после завершения инфузии препарата Бринейра.

1. Подсоединить шприц с рассчитанным объемом промывочного раствора к компонентам инфузионной системы.

2. Поместить шприц с промывным раствором в насос шприца и запрограммировать насос на ввод со скоростью инфузии 2,5 мл в час.

Запрограммировать сигналы насоса звучать при малейшем отклонении от пределов давления, скорости и объема. Подробную информацию можно найти в инструкциях по эксплуатации, предоставленных изготовителем насоса. Не вводить раствор болюсно или вручную.

3. Начать инфузию промывочного раствора со скоростью 2,5 мл в час.

4. Периодически проверять инфузионную систему во время инфузии относительно признаков течения или проблемы с доставкой препарата.

5. После завершения инфузии убедитесь, что шприц «Раствор для промывания» в насосе шприца пуст. Отсоедините и извлеките пустой шприц из насоса и отсоедините его от инфузионной системы.

6. Вытащить иглу-порт. Аккуратно прижать и наложить повязку на место инфузии согласно стандартам оказания помощи медицинскому учреждению.

7. Утилизировать компоненты инфузионной системы, иглы, неиспользованные растворы и другие отходы в соответствии с местными требованиями.

Подготовка препарата Бринейра и промывочного раствора к введению

Для введения препарата Бринейра следует использовать инфузионную систему, химическую и физическую совместимость которой с препаратом Бринейра и промывочного раствора доказана. Для введения препарата Бринейра следует использовать устройства для интрацеребровентрикулярного доступа и расходные компоненты, перечисленные ниже или эквивалентные, имеющие маркировку КЭ.

К устройствам для интрацеребровентрикулярного доступа, совместимость которых с препаратом Бринейра и раствором для промывания доведена и которые использовались в клинических исследованиях препарата Бринейра, относятся резервуары CodmanHOLTER RICKHAM и HOLTER SALMON-RICKHAM, вентрикулярный катетер Codman и Скандитерийный катетер Codman.

Бринейра совместима с расходными компонентами инфузионной системы, изготовленными из ПВХ, ПВХ (не-ДЕГФ) полиэтилена, полиэфирсульфона (ПЭС), полипропилена (ПП) и ПТФЭ. В клинических исследованиях препарата Бринейра использовали следующие расходные компоненты инфузионных систем с маркировкой КЭ:

Шприц: Braun и BD Luer-Lok; удлинительная трубка: линия Fresenius Injectomat^® , удлинительная инфузионная линия Alaris CC, удлинительная инфузионная линия Vygon Lectro-Cath; удлинительная трубка с фильтром 0,2 микрона: Impromediform GmbH; игла-порт: иглы Deltec GRIPPER.

Для правильной подготовки препарата Бринейра и промывочного раствора нужны такие компоненты, не включенные в комплект поставки (см. рисунок 2). Все компоненты инфузионной системы должны быть стерильными. Препарат Бринейра и промывочный раствор поставляются и хранятся в замороженном состоянии.

Программируемый насос шприца с соответствующим диапазоном доставки, точностью скорости ввода и сигналами при неправильном вводе или окклюзии системы. Насос должен быть программирован для введения лекарственного средства с постоянной скоростью 2,5 мл/час. Два одноразовых шприца, совместимых с насосным оборудованием. Рекомендуемый объем шприца от 10 до 20 мл. Две одноразовые иглы для шприца для подкожного введения (21 G, 25,4 мм). Один одноразовый инфузионный набор. При необходимости можно добавить удлинительную трубку. Рекомендуемая длина от 150 до 206 см (не более 400 см) и внутренний диаметр 0,1 см. Необходим проходной фильтр диаметром пор 0,2 мкм. Проходной фильтр может быть встроен в инфузионный набор. Проходной фильтр следует поместить как можно ближе к порту. Игла-порт, специально обработанная для снижения риска укупорки просвета, диаметром 22 или менее и рекомендуемой длиной 16 мм. Ознакомьтесь с рекомендациями производителя устройства для интрацеребровентрикулярного доступа по выбору иглы-порта. Один пустой стерильный одноразовый шприц (для забора СМР с целью проверки проходимости системы).

Размораживание препарата Бринейра и промывочного раствора

Оставить флаконы препарата Бринейра и промывочного раствора размораживаться при комнатной температуре примерно на 60 минут. Не растапливать и не нагревать флаконы иначе. Не стряхивать флаконы. В процессе размораживания происходит конденсация. Рекомендуется для размораживания извлечь флаконы из картонной коробки.

Бринейра и промывочный раствор должны полностью растать, после чего их следует сразу использовать.

НеЗамораживать флаконы повторно и не замораживать шприцы с препаратом Бринейра или промывным раствором.

Проверка флаконов с размороженным препаратом Бринейра и промывным раствором.

Проверьте флаконы, чтобы убедиться, что препараты полностью растаяли. Препарат Бринейра должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим и бесцветным или бледно-желтым. Иногда флаконы с препаратом Бринейра могут содержать прозрачные волокна или непрозрачные частицы. Эти образуемые естественным путем частицы являются церлипоназой альфа. Частицы задерживаются встроенным фильтром диаметром пор 0,2 мкм без существенного влияния на чистоту или активность препарата Бринейра.

Раствор для промывки может содержать частицы, растворяющиеся после полного размораживания флакона. Промывочный раствор должен быть прозрачным и бесцветным.

НеИспользовать препараты, если цвет растворов изменился или если в растворах присутствуют посторонние твердые частицы.

Набор препарата Бринейра

Отметить один неиспользованный стерильный шприц «Бринэйра» и подсоединить иглу. Снять зеленый съемный колпачок с обоих флаконов препарата Бринейра. Следуя правилам асептики, набрать раствор препарата Бринейра в объеме, соответствующем нужной дозе (см. таблицу 4) в стерильный шприц «Бринэйра». Не разводить препарат Бринейра. Не смешивать препарат Бринейра с какими-либо другими лекарственными средствами. Утилизировать иглу и пустые флаконы в соответствии с местными требованиями.

Набор промывочного раствора

Определить объем промывочного раствора, необходимый для обеспечения полного попадания препарата Бринейра в желудочки головного мозга. Рассчитать объем промывочного раствора, учитывая объем заполнения всех компонентов инфузионной системы, в том числе устройства для интрацеребровентрикулярного доступа.

Отметить один неиспользованный стерильный шприц «Раствор для промывания» и подсоединить иглу. Снять желтый съемный колпачок из флакона с промывным раствором. Соблюдая правила асептики, набрать нужное количество промывочного раствора из флакона в новый стерильный шприц «Раствор для промывки». Утилизировать иглу и флакон с остальным раствором в соответствии с местными требованиями.

Любое неиспользованное лекарственное средство или его отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Бринейра детям до 3 лет на сегодня не установлены. Имеются ограниченные данные по детям от 2 лет, а клинические данные по детям до 2 лет отсутствуют (см. раздел «Фармакологические свойства»). Дозировка, предлагаемая для детей младше 2 лет, рассчитана на основе массы головного мозга.

Передозировка

Информация отсутствует.

Побочные реакции

Краткий обзор профиля безопасности

Нежелательные реакции, описанные в данном разделе, оценивались у 24 пациентов с CLN2, которые получили по меньшей мере одну дозу Бринейра в клинических исследованиях продолжительностью до 141 недели или после пострегистрационного применения. Наиболее частыми (>20%) нежелательными реакциями, наблюдавшимися на фоне лечения препаратом Бринейра в клинических исследованиях, были гипертермия, низкое содержание белка в СМР, отклонение от нормы на ЭКГ, рвота, инфекции верхних дыхательных путей и гиперчувствительность. Ни один пациент не нуждался в прекращении лечения препаратом из-за нежелательных явлений.

Табличный список побочных реакций

Побочные реакции представлены по категориям система-орган-класс и частоте согласно критериям частоты Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA): очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и

Таблица 5. Частота побочных реакций, наблюдаемых на фоне лечения препаратом Бринейра

Система-орган-класс	Побочные реакции	Частота
Инфекции и инвазии	Инфекция верхних дыхательных путей Конъюнктивит Инфекция, связанная с устройством а Менингит	Очень часто Часто Часто Неизвестно
Со стороны иммунной системы	Гиперчувствительность Анафилактическая реакция	Очень часто Часто
Со стороны психики	Раздражительность	Очень часто
Со стороны сердца	Брадикардия	Часто
Со стороны нервной системы	Явления судорог b Головная боль Плеоцитоз в СМР Синдром свисания головы	Очень часто Очень часто Очень часто Часто
Со стороны пищеварительной системы	Рвота Боль в животе Образование волдырей на слизистой оболочке полости рта Образование пузырей на языке Желудочно-кишечное расстройство	Очень часто Часто Часто Часто Часто
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Сыпь Крапивница	Часто Часто
Общие расстройства и реакции в месте введения препарата	Гипертермия с Чувство беспокойства боль	Очень часто Часто Часто
Расстройства, обнаруженные по результатам обследования	Повышение уровня белка в СМР Отклонение от нормы на ЭКГ Снижение уровня белка в СМР	Очень часто Очень часто Очень часто
Проблемы с медицинской продукцией	Проблема с устройством: подтекание устройства окклюзия устройства d смещение устройства e проблемы с иглой f	Часто Часто Неизвестно Очень часто

^a Акне, вызванное пропионобактериями или эпидермальным стафилококком.

^b Атонические судороги, клонические судороги, внезапная потеря сознания, эпилепсия, генерализованные тонико-клонические судороги, миоклоническая эпилепсия, парциальные приступы, малый эпилептический припадок, судорожный приступ, кластерные судороги и эпилептический статус.

^c Гипертермия, объединяющая термины преимущественного использования "Гипертермия" и "Повышение температуры тела".

^d Закупорка катетера.

^e Смещения устройства в клинических исследованиях не наблюдалось.

^f Смещение инфузионной иглы.

Описание отдельных нежелательных реакций

Судороги

Судороги являются частым проявлением заболевания CLN2 и ожидаемо наблюдаются у таких пациентов. Всего у 23 (96%) пациентов, принимавших церлипоназу альфа, развилось явление, отвечающее критериям судорог стандартизированного запроса MedDRA. Наиболее частыми явлениями судорог были судорожный приступ, эпилепсия и генерализованные тонико-клонические судороги. Всего явления судорог с временной связью с введением церлипоназы альфа составляли 17% и были легкими или умеренной тяжести (1-2 степени тяжести). Всего 6% всех случаев судорог рассматривались как связанные с церлипоназой альфа; их тяжесть колебалась от легких до тяжелых (1-4 степени в соответствии с общими терминологическими критериями для нежелательных явлений (СТСАЭ)). Судороги удавалось с помощью стандартных противосудорожных лекарственных средств, и они не привели к необходимости прекращения лечения препаратом Бринейра.

Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности наблюдались у 14 из 24 пациентов (58%), получавших лечение препаратом Бринейра. Тяжелые (3 степени согласно Общим терминологическим критериям для нежелательных явлений (СТСАЭ)) реакции гиперчувствительности развились у трех пациентов; ни один из пациентов не прекратил лечение препаратом. Наиболее частыми проявлениями были гипертермия с рвотой, плеоцитоз или раздражительность, не характерные для классической иммунной реакции гиперчувствительности. Эти побочные реакции наблюдались во время или в течение 24 ч после окончания инфузии препарата Бринейра и не влияли на лечение. Симптомы проходили со временем или после введения жаропонижающих, антигистаминных средств и/или глюкокортикостероидов.

Иммуногенность

Антитела к лекарственному средству были обнаружены в сыворотке крови и СМР соответственно у 79% и 21% пациентов, получавших лечение церлипоназой альфа в течение периода до 107 недель. В СМР не было обнаружено нейтрализующих антител, специфичных к лекарственному средству, способных ингибировать рецепторопосредованное захват клетками церлипоназы альфа. Никакой зависимости между титрами антител к лекарственному средству в сыворотке или СМР и частотой или тяжестью гиперчувствительности не было установлено. Пациентов, у которых развились нежелательные явления гиперчувствительности умеренной тяжести, обследовали наличие специфического IgE к лекарственному средству и получили отрицательные результаты анализа. Взаимосвязи между повышенными титрами антител к лекарственному средству и снижением показателей эффективности обнаружено не было. Видимого влияния антител на лекарственное средство в сыворотке или СМР на фармакокинетику препарата в плазме крови или СМР не наблюдалось.

Педиатрические пациенты

Продолжающееся исследование обеспечило опыт лечения двух пациентов двухлетнего возраста, получавших препарат Бринейра в дозе 300 мг через неделю (см. раздел «Фармакологические свойства»). Оба пациента получили по 8 инфузий, и общий профиль безопасности препарата Бринейра у этих пациентов помладше в целом соответствует профилю безопасности у детей старшего возраста. На сегодняшний день клинический опыт применения препарата Бринейра детям до 2 лет отсутствует.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить длительный мониторинг отношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в вертикальном положении в морозильнике (от -25 °C до -15 °C).

Транспортировать и выдавать в замороженном состоянии (от -85 до -15 °C).

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Поскольку исследования совместимости не проводились, это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

5 мл раствора для инфузий в прозрачном стеклянном флаконе (стекло I типа), закупоренном пробкой (бутилкаучук) и обжатом алюминиевой крышкой типа flip-off seal с пластиковым колпачком зеленого цвета.

5 мл промывочного раствора в прозрачном стеклянном флаконе (стекло I типа), закупоренном пробкой (бутилкаучук) и обжатом алюминиевой крышкой типа flip-off seal с пластиковым колпачком желтого цвета.

По 2 флакона с инфузионным раствором в комплекте с 1 флаконом с раствором для промывания в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

БиоМарин Интернешнл Лимитед.

Адрес

Шанбалли, Рингаскиди, Ко. Корк, Ирландия.

Дата последнего просмотра.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины