ЭНСПРИНГ®

Состав

Действующее вещество: satralizumab;

1 предварительно наполненный шприц содержит 120 мг сатрализумаба;

Другие составляющие: L-гистидин, L-кислота аспарагиновая, L-аргинин, полоксамер 188, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветная или светло-желтая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммуносупрессанты. Ингибиторы интерлейкина. Сатрализумаб.

Код АТХ L04АC19.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Сатрализумаб – гуманизированное IgG2 моноклональное антитело, связывающее растворимый и связанный с мембраной рецептор IЛ-6 человека (IЛ-6Р), препятствуя нисходящей передаче сигнала ИЛ-6 через эти рецепторы.

IЛ-6 является цитокином с плейотропными эффектами, вырабатываемым различными типами клеток и вовлеченным в различные воспалительные процессы, включая активацию B-клеток, дифференциацию B-клеток к плазмобластам и выработку аутоантител, активацию и дифференцировку Th17-клеток, угнетение T-регуляторных клеток и изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера Уровень IЛ-6 повышен в спинномозговой жидкости и сыворотке крови пациентов с оптиконевромиелитом (ОНМ) и болезнями спектра оптиконевромиелита (ХСОНМ) во время периодов активности заболевания. Некоторые функции ИЛ-6 вовлечены в патогенез ОНМ и ХСОНМ, в том числе выработку патологических аутоантител к аквапорину-4 (AQP4), белку водных каналов, который в основном экспрессируется астроцитами в ЦНС.

В клинических исследованиях применения препарата ^{Энспринг} при ОНМ и ХСОНМ наблюдалось снижение уровня С-реактивного белка (CРБ), фибриногена и комплемента (C3, C4 и CH50).

Фармакокинетика

Фармакокинетика препарата ^{Eнспринг} изучалась у здоровых добровольцев японского происхождения и здоровых добровольцев европеоидной расы, а также у пациентов с ОНМ и ХСОНМ. Фармакокинетика (ФК) у пациентов с ОНМ и ХСОНМ при применении препарата в рекомендованных дозах была охарактеризована с помощью популяционного фармакокинетического анализа.

Динамику показателя концентрация – время препарата ^{Энспринг} у пациентов с ОНМ и ХСОНМ можно описать с помощью двухкамерной популяционной ФK модели с параллельной линейной и мишень-опосредованной (Михаэлис – Ментен) элиминацией и подкожным всасыванием первого порядка. Показатели клиренса и объема препарата ^{Eнспринг} алометрически масштабированы по массе тела (через функцию мощности с фиксированным коэффициентом мощности 0,75 и 1 для показателей клиренса и объема соответственно). Было показано, что масса тела является значимой ковариатой, при этом клиренс и Vc у пациентов с массой тела 123 кг (97,5 процентиль распределения массы тела) увеличивались на 71,3 % и 105 % соответственно по сравнению с пациентом с массой тела 60 кг.

Фармакокинетика в равновесном состоянии была достигнута после погрузочного периода (8 недель) для Cmin, Cmax и AUC следующим образом (среднее [±СВ]): Cmin – 28,5 (10,2) мкг/мл, Cmax – 42,7 (11 ,9) мкг/мл и AUC – 1020 (313) мкг. мл/сут. На фармакокинетику не влияла фоновая иммунотерапия (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Абсорбция

Константа скорости всасывания препарата ^{Eнспринг} составила 0,251 при применении 1/сут (95% ДИ: 0,216–0,285), что равнялось периоду полуабсорбции приблизительно 3 дня при введении в рекомендуемой дозе (см. «Способ применения и дозы»). Биодоступность была высокой (85,4%, 95% ДИ: 79,5–95,3%).

Распределение

Препарат Eнспринг^® подвергается двухфазному распределению. Центральный объем распределения составлял 3,46 л (95% ДИ: 3,21–3,97), периферический объем распределения составил 2,07 л (95% ДИ: 1,78–2,59). Межкомпартментный клиренс составил 0,336 л/сутки (95% ДИ: 0,261–0,443).

Метаболизм

Метаболизм препарата ^{Энспринг} непосредственно не изучался. Предполагается, что препарат ^{Энспринг} элиминируется путем катаболизма.

Элиминация

Клиренс препарата ^{Энспринг} зависит от концентрации. По оценкам, линейный клиренс составляет 0,0601 л/сутки (95% ДИ: 0,0524–0,0695) и составляет примерно половину общего клиренса в равновесном состоянии при применении препарата в рекомендуемой дозе при ОНМ и ХСОНМ. Ассоциированный терминальный период полувыведения (t1/2) составляет около 30 дней (диапазон 22–37 дней) на основе объединенных данных исследований III фазы.

Особые группы пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых пациентов с ОНМ и ХСОНМ показал, что возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику сатрализумаба. Хотя масса тела влияет на фармакокинетику сатрализумаба, коррекция дозы не рекомендуется при какой-либо из этих демографических характеристик.

Нарушение функции печени

Формальное исследование влияния нарушения функции печени на ФK сатрализумаба не проводилось.

Нарушение функции почек

Формальное исследование влияния нарушения функции почек на ФК сатрализумаба не проводилось, однако 22 пациента с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина

Пациенты пожилого возраста

Специальные исследования ФК сатрализумаба у пациентов старше 65 лет не проводились, однако пациенты с ОНМ и ХСОНМ в возрасте от 65 до 74 лет были включены в клинические исследования BN40898 и BN40900.

Популяционный анализ ФК на основе данных, полученных у этих пациентов, показал, что возраст не влияет на ФК сатрализумаба.

Дети

Данные, полученные у 8 детей (13–17 лет), получавших режим дозирования для взрослых, показали, что популяционные ФK параметры сатрализумаба существенно не отличаются от таковых во взрослой популяции. Поэтому коррекция дозы не требуется.

Показания

Препарат ^{Eнспринг} показан как монотерапия или в комбинации с иммуносупрессивной терапией для лечения болезней спектра оптиконевромиелита у взрослых и детей в возрасте от 12 лет, у которых обнаружены антитела класса IgG к аквапорину-4 (т. е. у AQP4 IgG-серопозитивных пациентов).

Противопоказания

Препарат ^{Eнспринг} противопоказан пациентам с:

Установленной гиперчувствительностью к сатрализумабу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства; активным гепатитом В (см. раздел «Особенности применения»); активным или нелеченным латентным туберкулезом (см. «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Формальные исследования взаимодействия других лекарственных средств с препаратом ^{Энспринг} не проводились.

Фармакокинетические взаимодействия

Экспрессия печеночных ферментов CYP450 ингибируется цитокинами, такими как IЛ-6, стимулирующий хроническое воспаление. Поэтому экспрессия CYP450 может изменяться при подавлении цитокина препаратом ^{Энспринг} .

Из этих соображений в начале и в конце терапии препаратом ^{Энспринг} необходимо наблюдать за пациентами, получающими в индивидуально скорректированных дозах лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (например, aторвастатин, блокаторы кальциевых каналов, теофилбендинозиноз ), и при необходимости следует корректировать дозу этих препаратов. Учитывая длительный период полувыведения, влияние препарата ^{Энспринг} на активность ферментов CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после завершения лечения.

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил какого-либо влияния азатиоприна, кортикостероидов или мофетила микофенолата на клиренс препарата ^{Энспринг} .

Особенности применения

Инфекции

У пациентов, получавших лечение антагонистами рецептора IЛ-6, в том числе препаратом ^{Энспринг} , наблюдался повышенный риск инфекций, включая серьезные и потенциально летальные инфекции.

Необходимо отложить введение препарата ^{Энспринг} пациентам с активной инфекцией, в том числе с локализованной инфекцией, до ее устранения (см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы. Отложенное или пропущенное введение»). Кроме того, следует начать соответствующую терапию с дополнительным мониторингом в случае серьезных или оппортунистических инфекций. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с рецидивирующими инфекциями или с основными заболеваниями, повышающими склонность к инфекциям (например, дивертикулит, сахарный диабет и интерстициальная болезнь легких).

Иммуносупрессия

Юморальный иммунный ответ может нарушаться на фоне лечения препаратом ^{Энспринг} .

Реактивация гепатита В

О реактивации гепатита B сообщалось в связи с применением других иммуносупрессивных лекарственных средств. Пациенты с положительным результатом на гепатит не включались в клинические исследования препарата ^{Энспринг} . Перед началом терапии необходимо выполнять скрининг на ВХС у всех пациентов в соответствии с локальными рекомендациями. Пациенты с активным гепатитом (т. е. с активной инфекцией, подтвержденной положительными результатами анализов на HBsAg и антитела к гепатиту В) не следует лечить препаратом ^{Энспринг} (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам с положительными результатами серологического анализа (т. е. отрицательный результат на HBsAg и положительный результат на антитела к ядерному антигену ВГВ [HBcAb+] и положительный результат на носительство ВГВ [положительный результат на поверхностный антиген, HBsAg+]) необходимо проконсультировать у гепатолога до начала лечения и монитора лечить в соответствии с локальными медицинскими стандартами для предупреждения реактивации гепатита B.

Туберкулез

Туберкулез возникал у пациентов, получавших лечение другими антагонистами рецептора IЛ-6. Как рекомендуется для других иммуномодулирующих лекарственных средств, перед началом лечения препаратом ^{Энспринг} всех пациентов необходимо обследовать наличие факторов риска относительно туберкулеза и наличие латентного туберкулеза. При консультации с инфекционистом перед началом лечения препаратом ^{Энспринг} пациентов с латентным туберкулезом необходимо пролечить с помощью стандартной антимикобактериальной терапии. Даже в случае исходного отрицательного результата анализа на туберкулез состояние пациентов необходимо контролировать по признакам и симптомам туберкулеза в течение лечения препаратом ^{Энспринг} .

Вакцинация

Живые или живые ослабленные вакцины не следует применять одновременно с препаратом ^{Eнспринг} , поскольку клиническая безопасность не установлена. Интервал между вакцинацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом ^{Энспринг} должен соответствовать современным руководствам по вакцинации при применении иммуномодулирующих/иммуносупрессивных препаратов.

Отсутствуют данные об эффекте вакцинации у пациентов, получающих препарат ^{Энспринг} .

Перед началом терапии препаратом ^{Энспринг} рекомендуется информировать всех пациентов о всех прививках в соответствии с современными руководствами по иммунизации.

Печеночные ферменты

Во время лечения препаратом ^{Энспринг} наблюдалось повышение уровня трансаминаз легкой и умеренной степени. В большинстве случаев повышение уровня трансаминаз составляло менее 5×ВМН, не ограничивало лечение и проходило во время лечения препаратом ^{Энспринг} .

Уровень AЛT и AСТ необходимо контролировать каждые 4 недели в течение первых 3 месяцев лечения, затем каждые 3 месяца в течение 1 года и в дальнейшем – по клиническим показаниям. Рекомендации по прекращению лечения. в разделе «Способ применения и дозы. Коррекция дозы после появления нежелательных эффектов».

Число нейтрофилов

В результате лечения препаратом ^{Энспринг} наблюдалось уменьшение числа нейтрофилов. Уменьшение числа нейтрофилов 3 и 4 степени возникло у 9,6% пациентов на фоне применения препарата ^{Энспринг} и у 5,4% пациентов на фоне приема плацебо (см. раздел «Побочные реакции»).

Число нейтрофилов следует контролировать через 4–8 недель после начала лечения и в дальнейшем в зависимости от клинической ситуации. Рекомендации по прерыванию терапии см. в разделе «Способ применения и дозы».

Злоупотребление лекарственными средствами и зависимость

Исследования злоупотребления лекарственными средствами и зависимости не проводились. Однако отсутствуют доказательства, что лечение препаратом ^{Энспринг} приводит к зависимости.

Необходимо соблюдать осторожность при переводе пациента на другую лекарственную форму и/или другое лекарственное средство с тем же действующим веществом, а также осуществлять надлежащее наблюдение за пациентом.

Злокачественные новообразования

Иммуномодулирующие лекарственные средства могут увеличивать риск злокачественных новообразований.

Влияние лечения препаратом ^{Энспринг} на развитие злокачественных новообразований неизвестно.

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности могут возникать у пациентов, получающих лечение биологическими лекарственными средствами. Перед началом лечения пациентов необходимо проинформировать о возможных симптомах реакции гиперчувствительности.

Первую инъекцию необходимо выполнить под наблюдением квалифицированного медицинского специалиста.

При возникновении реакций гиперчувствительности пациенту нужно немедленно проинформировать врача и, если необходимо, обратиться за неотложной медицинской помощью.

Явления со стороны сердечно-сосудистой системы

Ингибиторы рецепторов IЛ-6 могут увеличивать риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. В частности, необходимо проводить регулярный мониторинг (ЭКГ, измерение АД) состояния пациентов с факторами риска, такими как артериальная гипертензия, дислипидемия и сахарный диабет.

Показатели липидного обмена

Повышение уровня триглицеридов и холестерина (показатели липидного обмена) наблюдалось у пациентов, получавших лечение препаратом ^{Энспринг} (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов с повышенным уровнем показателей липидного обмена необходимо лечить в соответствии с действующими клиническими рекомендациями по лечению гиперлипидемии.

Активация системы комплемента

Лечение ингибиторами рецепторов ИЛ-6 может привести к активации системы комплемента. Учитывая предварительные клинические результаты, такой эффект не наблюдался при применении препарата ^{Энспринг} . Однако из-за ограниченных имеющихся данных такой риск при применении препарата ^{Энспринг} не может быть полностью исключен.

Демиелинизирующие заболевания ЦНС

При лечении ингибиторами рецепторов IЛ-6 наблюдалось возникновение других воспалительных заболеваний ЦНС. Следует обратить внимание на симптомы, указывающие на новое демиелинизующее заболевание ЦНС. Из-за ограниченных имеющихся данных такой риск при применении препарата ^{Eнспринг} не может быть полностью исключен.

Дивертикул/перфорация кишечника

При лечении ингибиторами рецепторов IЛ-6 пациентов с ревматоидным артритом наблюдалось возникновение дивертикула и перфорации кишечника. Пациенты с дивертикулитом в анамнезе были исключены из основных исследований препарата ^{Энспринг} . Повышенный риск дивертикула/перфорации кишечника, наблюдаемый при применении других ингибиторов рецепторов ИЛ-6, не может быть исключен при лечении препаратом ^{Энспринг} . Препарат ^{Eнспринг} необходимо применять с осторожностью пациентам с язвой кишечника или дивертикулитом в анамнезе. При возникновении острой боли в животе следует немедленно осмотреть пациентов с целью раннего выявления перфорации желудочно-кишечного тракта.

Иммуногенность

В исследовании ІІІ фазы BN40898 (в комбинации с иммуносупрессивной терапией, ICT) и в исследовании ІІІ фазы ^BN40900 (монотерапия) антитела к лекарственному средству (ADA) наблюдались соответственно у 41% и 71% пациентов, получавших препарат ENS. Способность этих ADA нейтрализовать связывание препарата ^{Энспринг} неизвестна.

Экспозиция была меньше у ADA-положительных пациентов, однако не наблюдалось влияния ADA на безопасность, а также четкого влияния на эффективность и фармакодинамические маркеры, указывающие на связывание с мишенью.

Лечение сатрализубаба приводило к подобному снижению риска возникновения подтвержденного рецидива у пациентов в исследованиях III фазы, несмотря на разную частоту ADA в этих исследованиях. У пациентов с большей массой тела и меньшей экспозицией была выше вероятность образования ADA (независимо от фоновой терапии ИСТ), однако лечебный эффект был сопоставим во всех группах по массе тела при применении либо в комбинации с IСТ, либо в качестве монотерапии. Рекомендуемая доза приемлема для всех пациентов, и пациентам, у которых образовались ADA, прерывание или модификация дозировки не требуются.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Применение во время беременности

Нет данных о применении препарата ^{Энспринг} беременным женщинам.

Исследования на обезьянах не показали какого-либо прямого токсического воздействия на беременность, развитие плода и постнатальное развитие. Сатрализумаб проникает через плацентарный барьер у животных. Некоторые данные у потомства животных, получавших сатрализумаб, возможно ассоциировались с фармакологическим влиянием на IЛ-6. Клинический эффект этого неизвестен.

Препарат ^{Eнспринг} не следует применять во время беременности, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода.

Поскольку сатрализумаб пересекает плацентарный барьер, у детей, матери которых получали ^{Энспринг} , может быть повышен риск инфекции; следует соблюдать осторожность при применении живых вакцин таким детям.

Необходимо рассмотреть вопрос о применении соответствующего способа контрацепции женщинами репродуктивного возраста во время лечения и в период до 5 месяцев после введения последней дозы препарата ^{Eнспринг} .

Применение во время лактации

Неизвестно, экскретируется ли препарат ^{Энспринг} в грудное молоко человека и всасывается ли в системный кровоток после перорального приема. Однако, поскольку IgG экскретируется в грудное молоко человека и существуют доклинические данные по экскреции в грудное молоко, женщинам, получающим лечение препаратом ^{Энспринг} , не следует кормить грудью. В таком случае необходимо сопоставить пользу кормления грудью для ребенка и пользу лечения матери.

Фертильность

Отсутствуют клинические данные о влиянии препарата ^{Энспринг} на фертильность человека. Исследования на животных показали отсутствие влияния на фертильность самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились. Однако на сегодняшний день отсутствуют доказательства того, что лечение препаратом ^{Энспринг} влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Общие рекомендации

С целью обеспечения отслеживания биологических лекарственных средств в медицинской документации пациента необходимо указать торговое название и номер серии вводимого препарата.

Дозировка

Препарат ^{Энспринг} следует вводить в виде подкожной (п/ш) инъекции.

Перед началом лечения препаратом ^{Энспринг} необходимо выполнить следующие обследования и анализы: анализы на хронические инфекции, включая скрининговое обследование на вирус гепатита B (ВГВ) и туберкулез, определение уровня печеночных трансаминаз и билирубина в сыворотке крови и обновление статуса вакцинации. Относительно пациентов, получающих лечение препаратом ^{Энспринг} , рекомендуется бдительность для своевременного выявления и диагностики инфекции. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости раннего обращения за медицинской помощью при признаках и симптомах инфекций с целью своевременной диагностики инфекций (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). Пациентам необходимо предоставить для пациента памятку.

Начало лечения/погрузочная доза

Рекомендуемая погрузочная доза составляет 120 мг в виде п/ш инъекции каждые 2 недели (первая доза – в неделю 0, вторая доза – на 2 недели и третья доза – на 4 недели) для первых трех введений.

Поддерживающая терапия

Рекомендуемая поддерживающая дозировка составляет 120 мг в виде п/ш инъекции каждые 4 недели (начиная с 8 недели).

Продолжительность лечения

Препарат ^{Eнспринг} предназначен для длительного лечения.

Коррекция дозы после возникновения нежелательных эффектов/взаимодействий (см. «Особенности применения»)

Отклонение уровня печеночных ферментов

Если повышение уровня аланинаминотрансферазы (AЛT) или аспартатаминотрансферазы (AСT) составляет > 5× верхнего предела нормы (ВМН) и сопровождается повышением уровня билирубина, лечение препаратом ^{Энспринг} необходимо отменить и повторное лечение не рекомендуется.

Если повышение уровня AЛT или AСТ составляет > 5×ВМН и не сопровождается каким-либо повышением уровня билирубина, лечение препаратом ^{Энспринг} необходимо прекратить; его можно восстановить (120 мг в виде п/ш инъекции каждые 4 недели) после нормализации уровня AЛT и AСТ и с учетом оценки соотношения польза/риск лечения для отдельного пациента. Если принято решение о возобновлении лечения, необходимо проводить тщательный мониторинг параметров функции печени, а при любом дальнейшем повышении уровня АЛТ/АСТ и/или билирубина лечение препаратом ^{Энспринг} необходимо отменить и повторное лечение не рекомендуется.

Таблица 1

Рекомендуемая доза для восстановления лечения после повышения уровня печеночных трансаминаз

Время от введения последней дозы	Рекомендуемая доза для восстановления лечения
Восстановить лечение в дозе 120 мг (подкожная инъекция) каждые 4 недели.
≥ 12 недель	Восстановить лечение в дозе 120 мг (подкожная инъекция) в неделю 0*, 2 и 4 с последующим введением по 120 мг каждые 4 недели.

* 0 неделя – время первого введения после пропущенной дозы.

Нейтропения

Если число нейтрофилов составляет менее 1× ¹⁰⁹ /л и это подтверждено при повторных анализах, лечение препаратом ^{Энспринг} необходимо прервать до достижения числа нейтрофилов >1× ¹⁰⁹ /л.

Комбинированная терапия

Препарат ^{Eнспринг} можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с любым из указанных лекарственных средств: пероральные кортикостероиды, aзатиоприн или микофенолата мофетил. См. также. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Специальные инструкции по дозировке

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность применения ^{Энспринг} пациентам с нарушением функции печени не изучались (см. раздел «Фармакокинетика. Особые группы пациентов»).

Пациенты с нарушением функции почек

Безопасность и эффективность применения препарата ^{Энспринг} пациентам с нарушением функции почек формально не изучались, однако, учитывая, что препарат ^{Энпспринг} является моноклональным антителом и его клиренс происходит путем катаболизма (а не путем почечной экскреции), не ожидается, что необходима коррекция дозы. пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Фармакокинетика. Особые группы пациентов»). Пациенты с нарушением функции почек легкой степени были включены в клинические исследования, фармакокинетика сатрализумаба у этих пациентов оставалась неизмененной (см. раздел «Фармакокинетика. Особые группы пациентов») .

Пациенты пожилого возраста

Изучалась безопасность и эффективность применения препарата ^{Энспринг} пожилым пациентам в возрасте до 74 лет. Коррекция дозы не требуется пациентам старше 65 лет (см. раздел «Фармакокинетика. Особые группы пациентов») .

Безопасность и эффективность применения ^{Энспринг} пожилым пациентам в возрасте > 74 лет не изучались (см. раздел «Способ применения и дозы. Специальные инструкции по дозировке») .

Дети

Изучались безопасность и эффективность применения препарата ^{Энспринг} ограниченному числу (N = 4) детей в возрасте ≥ 12 лет. Результаты фармакокинетики, эффективности и безопасности сравнивались с таковыми у взрослых (см. раздел «Фармакокинетика. Особые группы пациентов»).

Безопасность и эффективность препарата ^{Энспринг} при применении детям в возрасте

Отложенный или пропущенный ввод

Если инъекция пропущена по какой-либо причине, кроме повышения уровня печеночных ферментов, ее следует выполнить в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 2.

Таблица 2

Рекомендуемая доза для отложенного или пропущенного введения

Время от введения последней дозы	Рекомендуемая доза для отложенной или пропущенной дозы
Выполнить подкожную инъекцию дозы 120 мг как можно скорее и ждать следующего запланированного введения. Период поддерживающего лечения После введения отложенной или пропущенной дозы необходимо продолжить введение препарата с частотой каждые 4 недели. Период введения погрузочной дозы Если вторая нагрузочная доза отложена или пропущена, ее следует ввести как можно скорее. Третью и последнюю погрузочную дозу необходимо ввести через 2 недели. Если третья нагрузочная доза отложена или пропущена, ее следует ввести как можно скорее. Первую поддерживающую дозу следует ввести через 4 недели.
от 8 недель до ≤ 12 недель	Подкожная инъекция дозы 120 мг в неделю 0 и неделю 2 с последующим введением по 120 мг каждые 4 недели.
12 недель или дольше	Подкожная инъекция дозы 120 мг в неделю 0*, 2 и 4 нед с последующим введением по 120 мг каждые 4 нед.

* 0 неделя – время первого введения после пропущенной дозы.

Режим ввода

Первую инъекцию необходимо выполнить под наблюдением квалифицированного медицинского специалиста. Взрослый пациент / лицо, ухаживающее за пациентом, могут осуществлять следующие инъекции препарата ^{Энспринг} дома при условии, что лечащий врач сочтет это возможным и что взрослый пациент / лицо, ухаживающее за пациентом, могут выполнить инъекцию.

Пациенту/уходящему за пациентом следует немедленно обратиться за медицинской помощью, если у пациента появятся симптомы серьезных аллергических реакций, и проконсультироваться со своим врачом, чтобы подтвердить возможность продолжения лечения препаратом ^{Энспринг} .

Способ применения и дозы

Препарат ^{Eнспринг} необходимо вводить в виде подкожной инъекции. Рекомендуемыми участками для выполнения инъекции являются живот и бедро. Места инъекций следует изменять, а инъекции никогда нельзя выполнять в родинке, рубце или уязвимых участках, участках с гематомами, с признаками покраснения, уплотнения или повреждения.

Инструкции по обращению

1 предварительно наполненный шприц препарата ^{Eнспринг} предназначен только для однократного использования.

Перед использованием держите предварительно наполненный шприц вне картонной упаковки при комнатной температуре в течение 30 минут.

Не производите инъекцию препарата, если жидкость непрозрачна, изменила цвет или содержит частицы.

Проверьте предварительно наполненный шприц и защитное устройство для иглы относительно повреждения. Не используйте препарат, если предварительно наполненный шприц и защитное устройство для иглы треснули или сломаны.

Предварительно наполненный шприц с препаратом Eнспринг^®

Перед использованием:

Цилиндр защитное устройство активации (не прикасаться)

Защитное устройство дата завершения поршень

Для иглы срока годности

Рисунок А

После использования:

Колпачок иглы

(удлиненный и заблокированный)

Рисунок В

Шприц имеет защитное устройство для иглы, которое автоматически закрывает иглу, когда инъекция окончена.

Подготовка к применению препарата Eнспринг^®

1. Извлеките картонную упаковку со шприцем из холодильника и положите на чистую ровную рабочую поверхность (например, стол).

2. Проверьте срок годности на обратной стороне упаковки (рисунок C ). Не применяйте препарат, если срок годности, указанный на упаковке, истек.

3. Убедитесь, что пломба (голографическая лента для контроля открытия упаковки) на передней части картонной упаковки все еще целая (рисунок C ). Не применяйте препарат, если повреждена пломба.

Не применяйте препарат, если срок годности истек или повреждена пломба. В этом случае необходимо действовать согласно рекомендациям, изложенным в подразделе «Утилизация препарата ^{Eнспринг} », и связаться с врачом.

Рисунок С	• Проверьте срок службы (на обратной стороне картонной упаковки). • Убедитесь, что картонная коробка содержит пломбу.
Рисунок D	Откройте запломбированную картонную упаковку.
Рисунок Е	Осторожно удерживая шприц за цилиндр, извлеките его из картонной упаковки. • Не переворачивайте коробку вверх дном, чтобы достать шприц. • Не прикасайтесь к защитному устройству активации. Это может повредить шприц. • Не держите шприц за поршень или защитное устройство для иглы.
Рисунок F	Обзор шприца Проверьте срок годности на шприце. Не используйте шприц, если срок годности истек. Проверьте шприц относительно повреждения. Не используйте шприц, если есть трещины или дефекты. Проверьте в смотровом окне, является ли жидкость прозрачной и бесцветной или желтоватой. Не производите инъекцию, если жидкость помутнела, изменила цвет или в ней содержатся частицы. Шприц может содержать небольшое количество мелких пузырьков воздуха. Это нормально. Не пытайтесь удалить эти пузырьки воздуха. Проверьте срок годности (на обратной стороне) Осмотрите жидкость Осмотрите шприц относительно повреждения Не применяйте препарат, если срок годности истек, шприц поврежден или если жидкость помутнела, изменила цвет или в ней содержатся частицы. В этом случае необходимо действовать согласно рекомендациям, изложенным в подразделе «Утилизация препарата Eнспринг », и связаться с врачом.
Позвольте шприцу прогреться 9. Проверив шприц, положите его на чистую ровную рабочую поверхность (например, стол) на 30 минут , чтобы он достиг комнатной температуры. Важно, чтобы шприц слегка прогрелся, поскольку введение холодного препарата создает дискомфорт и затрудняет нажатие на поршень. Пожалуйста, обратите внимание: Не делайте ничего для ускорения процесса нагрева, например, не используйте микроволновку и не помещайте шприц в теплую воду. Не снимайте иголочный колпачок, пока шприц достигает комнатной температуры.
Помойте руки водой с мылом.
Рисунок G	Выберите место инъекции: либо в нижней части живота (живот), либо на передней и боковой стороне бедер (рисунок G) . Не используйте для инъекции 5-сантиметровый участок вокруг пупка. Инъекции нельзя выполнять в родинке, рубце или уязвимых участках, участках с гематомами, с признаками покраснения, уплотненных или поврежденных участках кожи. Выбирайте другое место для каждой новой инъекции. Новое место инъекции должно находиться на расстоянии не менее 2,5 см от места, куда вы вводили препарат в последний раз.
Протрите место инъекции спиртовой салфеткой и дайте ему высохнуть на воздухе. Пожалуйста, обратите внимание: • Не обдувайте и не дуйте на чистящий участок. • Не прикасайтесь к месту инъекции, прежде чем делать инъекцию.
Рисунок H	Инъекция препарата Энспринг® Держите цилиндр шприца между большим и указательным пальцами. Другой рукой снимите колпачок иглы прямо. На конце иглы вы можете увидеть каплю жидкости, это нормально и не повлияет на вашу дозу (рисунок H) .
Используйте шприц в течение 5 минут после снятия колпачка, в противном случае игла может заблокироваться. Пожалуйста, обратите внимание: • Не снимайте иголочный колпачок, пока не будете готовы ввести препарат Eнспринг . • Не надевайте колпачок иглы после снятия, так как это может повредить иглу. • Не касайтесь иглы и не позволяйте контактировать с другими поверхностями после снятия колпачка иглы. Немедленно утилизируйте колпачок иглы в устойчивый к проколам контейнер для острых предметов. См. раздел подраздел «Утилизация препарата Энспринг ».
Рисунок I	Держите цилиндр шприца большим и указательным пальцами. Другой рукой сделайте складку из участка кожи, которую вы очистили (рисунок I ). Быстрым движением введите иглу под углом от 45° до 90° (рисунок I). Пожалуйста, обратите внимание: • Не вводите иглу через одежду. • Не изменяйте угол инъекции. • Не вводите иглу снова. После введения иглы отпустите складку кожи.
Рисунок J	Медленно введите весь препарат, осторожно толкая поршень вниз, пока он не коснется защитного устройства активации (рисунок J).
Рисунок К	Осторожно отпустите поршень и дайте игле выйти из кожи под тем же углом, под которым она была введена (рисунок К).

Теперь игла покрыта колпачком иглы. Если игла не покрыта, осторожно поместите шприц в устойчивый к проколам контейнер для острых предметов во избежание травмирования, см. подраздел «Утилизация препарата ^{Энспринг} ».

Уход за местом инъекции

В месте инъекции может быть небольшое кровотечение. На место инъекции можно нажать ватным диском или марлевой салфеткой, но не растирать его. При необходимости на место инъекции можно наклеить маленький пластырь. Если препарат попал на кожу, промойте водой.

Утилизация препарата Eнспринг^®

Не пытайтесь повторно закрыть шприц. Положите использованный шприц в контейнер для утилизации острых предметов сразу после использования. Не выбрасывайте (не утилизируйте) шприц с бытовыми отходами и не перерабатывайте его.

При использовании и утилизации предварительно наполненных шприцев и защитных устройств для иглы следует строго соблюдать следующие рекомендации:

Предварительно наполненный шприц никогда не следует использовать повторно, положите использованный шприц в контейнер для утилизации острых предметов сразу после использования, выбросьте (утилизируйте) предварительно наполненный шприц и защитное устройство для иглы в соответствии с местными требованиями или согласно указанию врача, храните предварительно наполненный шприц, защитный устройство иглы и все лекарственные средства в недоступном для детей месте.

Утилизация неиспользованного препарата/препарата со истекшим сроком действия

Высвобождение лекарственных средств в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать лекарственные средства через сточные воды, а также следует избегать утилизации с бытовыми отходами. Используйте установленные системы сбора, если они доступны.

Дети

Безопасность и эффективность препарата ^{Энспринг} при применении детям в возрасте

Передозировка

О случаях передозировки у пациентов с ОНМ или ХСОНМ не сообщалось. Отсутствует опыт передозировки пациентов с ОНМ или ХСОНМ.

Признаки и симптомы

Препарат ^{Энспринг} в разовой дозе до 240 мг вводили подкожно здоровым взрослым добровольцам в исследовании I фазы, и серьезные или тяжелые нежелательные явления не наблюдались в этом исследовании.

Лечение

При передозировке следует тщательно наблюдать пациента и при необходимости назначить симптоматическое лечение и вспомогательные мероприятия.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Безопасность препарата ^{Энспринг} как монотерапии или в комбинации с ICT изучалась на основе данных, полученных в двух рандомизированных многоцентровых двойно слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы (^BN40900 и BN40898) с участием 63 пациентов, получавших препарат Е4. пациента, получавших препарат ^{Энспринг} в комбинации с IСТ. В течение двойного слепого контролируемого периода средняя экспозиция сатрализумаба у пациентов составляла около 2 лет в каждом из исследований BN40900 и BN40898. Средняя экспозиция плацебо составила около 1 года.

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось, были головная боль, артралгия, лейкопения и реакции, связанные с инъекцией.

Имеющиеся данные по безопасности ограничены количеством пациентов, получавших препарат ^{Энспринг} , а также длительностью экспозиции. Потенциально редкие и, возможно, серьезные побочные реакции могут быть обнаружены в программе исследований. Нельзя исключить возможные эффекты ингибиторов рецепторов ИЛ-6 как класса, такие как перфорации кишечника, оппортунистические инфекции, включая туберкулез, реактивацию гепатита B, повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, активация системы комплемента, демиелинизирующие заболевания и злокачественные новообразования (см. применение»).

В таблице ниже обобщены побочные реакции, о которых сообщалось в связи с применением препарата ^{Энспринг} как монотерапии или в комбинации с IСТ в клинических исследованиях. У пациентов в группах применения препарата ^{Энспринг} в обоих клинических исследованиях период лечения был дольше, чем в группах плацебо (или плацебо в комбинации с ICT). Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях (см. таблицу), указаны по классам системы органов MedDRA. Подходящая категория частоты каждой побочной реакции определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 –

Краткая характеристика побочных реакций, возникавших у пациентов, получавших препарат ^{Энспринг} как монотерапию или в комбинации с иммуносупрессивной терапией в клинических исследованиях

Побочные реакции (MedDRA)	Количество пациентов (%)		Категория частоты для препарата Энспринг
	Энспринг® n=104	Платебо 1 n=74
Инфекции и инвазии
Инфекции мочевыводящих путей	18 (17,3 %)	15 (20,3%)	очень часто
Инфекции верхних дыхательных путей	20 (19,2%)	12 (16,2 %)	очень часто
Назофарингит	19 (18,3 %)	8 (10,8%)	очень часто
Грипп	5 (4,8%)	6 (8,1%)	часто
Со стороны нервной системы
Головная боль	20 (19,2%)	8 (10,8%)	очень часто
Мигрень	4 (3,8%)	часто
Травмы, отравления и усложнение процедур
Реакции, связанные с инъекцией	13 (12,5%)	7 (9,5%)	очень часто
Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани
Артралгия	14 (13,5%)	1 (1,4%)	очень часто
Костно-мышечная скованность	5 (4,8%)	часто
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сыпь	9 (8,7%)	3 (4,1%)	часто
Зуд	6 (5,8%)	1 (1,4%)	часто
Психические расстройства
Бессонница	6 (5,8%)	1 (1,4%)	часто
Общие расстройства и состояния в месте введения
Периферический отек	5 (4,8%)	часто
Со стороны крови и лимфатической системы
Гипофибриногенемия	3 (2,9%)	часто
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Аллергический ринит	4 (3,8%)	часто
Расстройства обмена веществ и питания
Гиперлипидемия	14 (13,5%)	9 (12,2%)	очень часто
Со стороны крови и лимфатической системы
Гипофибриногенемия	3 (2,9%)	часто
исследование
Уменьшение числа лейкоцитов	14 (13,5%)	4 (5,4%)	очень часто
Повышение уровня билирубина в крови	2 (1,9%)	часто
Увеличение массы тела	5 (4,8%)	2 (2,7%)	часто
Уменьшение числа тромбоцитов	4 (3,8%)	2 (2,7%)	часто
Повышение уровня трансаминаз	7 (6,7 %)	6 (8,1%)	часто

¹ Плацебо или плацебо в сочетании с ICT.

Описание отдельных нежелательных эффектов

Реакции, связанные с инъекцией

Реакции, связанные с инъекцией, у пациентов, получавших препарат ^{Энспринг} как монотерапию или в комбинации с IСТ, преимущественно были легкой или средней степени тяжести, большинство возникало в течение 24 часов после инъекций. Наиболее частыми системными симптомами, о которых сообщалось, были диарея и головные боли. Наиболее частыми реакциями в месте инъекции, о которых сообщалось, были ощущение жара, эритема, зуд, сыпь и боль.

Ни одна из реакций, связанных с инъекцией, не нуждалась в прерывании или прекращении введения препарата.

Инфекции

С целью корректировки в связи с более длительной продолжительностью лечения в группе сатрализумаба, чем в группе плацебо, данные по инфекциям приведены в случаях на 100 пациенток (случаи, которые возникали у 100 пациентов через один год лечения) дополнительно к процентам.

В исследовании монотерапии препаратом Энспринг^® частота инфекций у пациентов, получавших препарат Энспринг^® , составляла 99,8 случая/100 пациенток (95 % ДI: 82,4–119,8) или 34/63 пациентов [54 % (95 % ДI) : 40,94 % – 66,61 %)] по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [162,6 случая/100 пациенто-лет (95 % ДИ: 125,8–206,9)] или 14/32 пациентов [ 43,8 % (95 % ДИ: 26,36 % – 62,34 %)]. Частота серьезных инфекций составила 5,2 случая/100 пациенток (95% ДИ: 1,9–11,3) или 6/63 пациентов [9,5% (95% ДИ: 3,58% – 19,59%)] у пациентов, получавших препарат ^{Энспринг} , по сравнению с 9,9 случая/100 пациенток (95% ДИ: 2,7–25,2) или 3/32 пациентов [9,4% (95% ДИ: 1,98) % – 25,02 %)] у пациентов, получавших плацебо.

У пациентов, получавших препарат ^{Eнспринг} в комбинации с ICT, частота инфекций составляла 132,5 случая/100 пациенток (95% ДИ: 108,2–160,5) или 28/41 пациентов [68,3% (95% ДИ) : 51,91 % – 81,92 %)] по сравнению со 149,6 случая/100 пациенток (95 % ДИ: 120,1–184,1) или 26/42 пациентов [61,9 % (95 % ДИ: 45,64% - 76,43%)] у пациентов, получавших плацебо в комбинации с ICT; частота серьезных инфекций составила 2,6 случая/100 пациенток (95% ДИ: 0,3–9,2) или 2/41 пациентов [4,9% (95% ДИ: 0,60% – 16,53%)] по сравнению с 5,0 случая/100 пациенток (95% ДИ: 1,0–14,7) или 3/42 пациентов [7,1% (95% ДИ: 1,50% – 19,48%)] у пациентов, получавших плацебо в комбинации с ICT.

Увеличение массы тела

В двойной слепой период лечения увеличение массы тела ≥ 7% от исходного уровня наблюдалось у 26% пациентов, получавших лечение препаратом ^{Энспринг} (монотерапия или комбинация с ICT), по сравнению с 6,8% пациентов, получавших плацебо (или плюс ICT ).

Увеличение массы тела ≥ 15% от исходного уровня наблюдалось у 3,8% пациентов, получавших лечение препаратом ^{Энспринг} (монотерапия или комбинация с ICT), по сравнению с 2,7% пациентов, получавших плацебо (или плюс ICT).

Отклонение лабораторных показателей

Нейтрофилы

В двойной слепой период лечения уменьшение числа нейтрофилов наблюдалось у 31,7% пациентов, получавших лечение препаратом ^{Eнспринг} (монотерапия или комбинация с ICT), по сравнению с 21,6% пациентов, получавших плацебо (или плюс ICT). В большинстве случаев уменьшение числа нейтрофилов было транзиторным или периодическим.

У 9,6% пациентов в группе препарата ^{Энспринг} уровень нейтрофилов составил менее 1×10 ⁹ /л по сравнению с 5,4% пациентов в группе плацебо или плацебо плюс IСТ, что не было ассоциировано по времени с какими-либо серьезными инфекциями.

Тромбоциты

В двойной слепой период лечения уменьшение числа тромбоцитов наблюдалось у 24% пациентов, получавших лечение препаратом ^{Eнспринг} (монотерапия или комбинация с ICT), по сравнению с 9,5% пациентов, получавших плацебо или плацебо плюс ICT. Уменьшение числа тромбоцитов не ассоциировалось с кровотечениями.

В большинстве случаев уменьшение числа тромбоцитов было транзиторным и не ниже 75×10 ⁹ /л. Ни у одного пациента не наблюдалось уменьшение числа тромбоцитов до ≤ 50 × 10 ⁹ /л.

Печеночные ферменты

В двойной слепой период лечения повышение уровня AЛT или AСТ наблюдалось у 27,9% и 18,3% пациентов, получавших лечение препаратом ^{Eнспринг} (монотерапия или в комбинации с ИСТ, соответственно), по сравнению с 12,2% и 13, 5% пациентов, получавших плацебо или плацебо плюс ICT. В большинстве случаев повышение уровня составляло менее 3×ВМН, было транзиторным и исчезало без прерывания лечения препаратом ^{Энспринг} .

Повышение уровня AЛT или AСТ > 3×ВМН наблюдалось у 2,9% и 1,9% пациентов, получавших лечение препаратом ^{Eнспринг} (монотерапия или в комбинации с ИСТ соответственно), что не сопровождалось повышением уровня общего билирубина. Повышение уровня АЛТ свыше 5×ВМН наблюдалось через 4 недели после начала лечения у одного пациента, получавшего препарат ^{Eнспринг} в комбинации с ICT, и уровень АЛТ нормализовался после отмены препарата ^{Энсприн} .

Параметры липидного обмена

В двойной слепой период лечения у 10,6% пациентов, получавших препарат ^{Энспринг} (монотерапия или комбинация с ICT), наблюдалось повышение уровня общего холестерина до более 7,75 ммоль/л по сравнению с 1,4% пациентов, получавших плацебо или плацебо плюс ICT; у 20,2% пациентов, получавших лечение препаратом ^{Eнспринг} , наблюдалось повышение уровня триглицеридов до более чем 3,42 ммоль/л по сравнению с 10,8% пациентов, получавших плацебо. Повышение уровня параметров липидного обмена не требовало прерывания введения препарата.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 ºС в оригинальной упаковке с целью защиты от света.

Не замораживать. Не стряхивать. Хранить в недоступном для детей месте. Неоткрытый препарат ^{Eнспринг} можно извлечь из холодильника и вернуть его в холодильник в случае необходимости. В случае хранения при комнатной температуре общее комбинированное с хранением вне холодильника время не должно превышать 8 дней при температуре не выше 30 ℃.

Упаковка

Предварительно наполненный шприц объемом 1 мл для осуществления подкожного введения, состоящий из шприца из бесцветного полимера, соответствующего Фарм. США/Евр. Фарм./Фарм. Японии, с неснимаемой иглой из нержавеющей стали, укомплектованной твердым защитным колпачком из хлорбутилкаучука и полипропилена, закупоренным ограничителем хода поршня из хлорбутилкаучука, ламинированного фторполимером. По 1 предварительно наполненному шприцу в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Адрес

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины