ФРОМИЛИД®

Состав

Действующее вещество: кларитромицин;

5 мл суспензии (1 шприц) содержит 250 мг кларитромицина;

Другие составляющие: карбомер, повидон, гипромелозы фталат (НР 55), тальк, масло касторовое очищенное, ксантановая камедь, ароматизатор апельсиновый, кислота лимонная, натрия сахарин, моноаммоний глициризинат, неогесперидина дигидровод1, сахароза, калия сорбат.

Лекарственная форма

Гранулы для приготовления суспензии для перорального применения.

Основные физико-химические свойства: маленькие неоднородные гранулы от белого до белого цвета с апельсиновым ароматом.

Фармакотерапевтическая группа

Противомикробные средства для системного применения. Макролиды, линкозамиды и стрептограммины. Кларитромицина.

Код ATX J01F A09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Кларитромицин – полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина определяется его связыванием с 5OS-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Препарат проявляет высокую эффективность in vitro по широкому спектру аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные угнетающие концентрации (МПК) кларитромицина обычно в два раза ниже, чем МПК эритромицина.

Кларитромицин высокоэффективен в отношении Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumonie. Действует бактерицидно против Helicobacter pylori , активность кларитромицина выше при нейтральном pH, чем при кислом pH. Кларитромицин эффективен против клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas , как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, нечувствительны к кларитромицину.

Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике по отношению к большинству штаммов таких микроорганизмов.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus , Streptococcus pneumoniae , Streptococcus pyogenes , Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae , Haemophilus parainfluenzae , Moraxella catarrhаlis , Neisseria gonorrhоeae , Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae , Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Микобактерии: Mycobacterium leprae , Mycobacterium kansasii , Mycobacterium chelonae , Mycobacterium fortuitum , Mycobacterium avium сomplex (MAC) , включающие Mycobacterium avium , Mycobacterium intracellulare .

Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.

Большинство метициллин (оксациллин)-резистентных штаммов стафилококков нечувствительны к кларитромицину.

Helicobacter: Helicobacter pylori .

Кларитромицин активен in vitro по большинству штаммов таких микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae , Streptococci (группы C , F , G) , Viridans group streptococci.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis , Pasteurella multocida .

Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis .

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens , Peptococcus niger , Propionibacterium acnes .

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus .

Спирохеты: Borrelia burgdorferi , Treponema pallidum .

Кампилобактерии: Campylobacter jejuni .

Кларитромицин оказывает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae , Streptococcus pneumoniae , Streptococcus pyogenes , Streptococcus agalactiae , Moraxella (Branhamella) catarrhalis , Neisseria .

Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 1-2 раза слабее начального вещества, за исключением H. influenzae , против которого эффективность метаболита в 2 раза выше. Первоначальное вещество и его основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект против Haemophilus influenzae в зависимости от штамма микроорганизма.

Фармакокинетика

Кларитромицин быстро и хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Микробиологически активный 14-ОН-кларитромицин образуется при первом прохождении через печень. Пища не влияет на биологическую доступность препарата. Хотя фармакокинетика кларитромицина нелинейна, стабильные концентрации устанавливаются в течение двух последовательных дней приема препарата.

Концентрации кларитромицина в тканях организма в несколько раз выше, чем в сыворотке крови. В тонзилярной и легочной тканях наблюдаются повышенные концентрации кларитромицина. Концентрации кларитромицина в жидкости среднего уха превышают концентрацию в сыворотке крови. Кларитромицин при применении в терапевтических дозах связывается с белками плазмы крови примерно на 80%. 14-ОН-кларитромицин является основным метаболитом, выводимым почками, и составляет примерно 10-15% принятой дозы. Большая часть остатка дозы выводится в основном с желчью. 5-10% исходного вещества выводится с калом.

Равновесные концентрации кларитромицина у пациентов с нарушениями функции печени и у здоровых добровольцев не отличаются, кроме низших концентраций 14-ОН-кларитромицина при печеночной дисфункции.

У пациентов с нарушениями функции почек, принимавших 500 мг кларитромицина, значение фармакокинетических параметров возрастало в соответствии со степенью тяжести почечной недостаточности.

Возраст пациентов не влияет на фармакокинетические параметры кларитромицина.

У ВИЧ-инфицированных детей при приеме кларитромицина в дозах 15-30 мг/кг/сут (доза распределена на два приема) были более высокие концентрации кларитромицина в плазме крови и более длительный период полувыведения.

Показания

Инфекции, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:

- инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония, первичная атипичная пневмония);

- инфекции верхних дыхательных путей (тонзиллит, фарингит) и инфекции придаточных пазух носа;

- острый отит среднего уха;

- инфекции кожи и ее придатков (фолликулит, импетиго, рожица, фурункулез, инфицированные раны);

- диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare . Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae , Mycobacterium fortuitum , Mycobacterium kansasii .

Противопоказания

· Повышенная чувствительность к кларитромицину или другим макролидным антибиотикам или к любым ингредиентам препарата.

Сопутствующее применение астемизола, цизаприда, пимозида, терфенадина (поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию, torsades de может привести к эрготоксичности), ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), в значительной степени метаболизирующихся CYP3A4 (ловастатина или симвастатина), из-за повышенного риска возникновения миопатии, включая рабдомиолиз (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и другие). , «Особенности применения»). Сопутствующее применение кларитромицина и перорального мидазолама (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Врожденное или установленное удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes ) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»). Гипокалиемия (риск удлинения интервала QT). Тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность. Сопутствующее применение кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»). Сопутствующее применение кларитромицина с тикагрелором или ранолазином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Применение нижеперечисленных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия.

Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин

Повышение уровней цизаприда в сыворотке крови наблюдалось при его совместном применении с кларитромицином, что может повлечь за собой удлинение интервала QT и появление аритмий, в том числе желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsades de pointes . Подобные эффекты отмечались и при совместном применении пимозида и кларитромицина (см. «Противопоказания»).

Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровней терфенадина в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с сердечными аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de point . В ходе исследования у 14 добровольцев при совместном применении терфенадина и кларитромицина наблюдалось повышение уровня кислотного метаболита терфенадина в 2-3 раза и удлинение интервала QT, что не приводило к какому-либо клинически видимому эффекту. Сходные эффекты отмечались и при совместном применении астемизола и других макролидов.

Эрготамин/дигидроэрготамин

Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что сопутствующее применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Сопутствующее применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пероральный мидазолам

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального применения мидазолама. Сопутствующее применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы Гмг-КоА-редуктазы (статины)

Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4, одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, со своей стороны, повышает риск возникновения. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечение кларитромицина невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить во время курса лечения.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно со статинами. В случае, когда сопутствующее применение кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую эффективную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина). Необходим мониторинг состояния пациентов по выявлению признаков и симптомов миопатии.

Воздействие других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя) могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может быть необходим контроль плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицина (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Сопутствующее применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровня рифабутина и снижению уровня кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита.

Известно или предполагается, что нижеупомянутые лекарственные средства влияли на концентрацию кларитромицина в крови, поэтому может потребоваться изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина – микро. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина различна в отношении различных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за совместного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Этравирин

Действие кларитромицина ослаблялось этравирином, однако концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает пониженной активностью в отношении MAC , общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть целесообразность применения альтернативных кларитромицина лекарственных средств.

Флуконазол

Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир

Зафиксировано, что применение 200 мг ритонавира каждые 8 часов и 500 мг кларитромицина каждые 12 часов приводило к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина повышалась на 31%, Cmin – на 182% и AUC – на 77%. Отмечалось полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического окна уменьшение дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: для пациентов с CLCR 30-60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50%. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLCR

Такую же корректировку дозы следует проводить пациентам с нарушениями функции почек при применении ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.

Влияние кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных средств

Антиаритмические средства

Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии, возникшей при сопутствующем применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного обнаружения удлинения QT-интервала. Во время терапии кларитромицина следует следить за концентрацией препаратов в сыворотке крови.

При постмаркетинговом применении были сообщения о гипогликемии при сопутствующем применении этих средств.

Циклоспорин, такролимус и сиролимус

Сопутствующее применение перорального кларитромицина и циклоспорина или такролимуса привело к более чем 2-кратному повышению уровня Cmin как циклоспорина, так и такролимуса. Подобные эффекты также ожидаются для сиролимуса. В начале лечения кларитромицином пациентам, уже принимавшим вышеупомянутые средства, необходимо тщательно контролировать плазменный уровень циклоспорина, такролимуса или сиролимуса и при необходимости уменьшать их дозы. При прекращении применения кларитромицина пациентам необходимо проводить повторный тщательный мониторинг уровня циклоспорина, такролимуса или сиролимуса в плазме для регулирования дозы.

Варфарин

Применение кларитромицина пациентов, применяющих варфарин, может привести к потенцированию эффектов варфарина. Таким пациентам следует постоянно контролировать протромбиновое время (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При совместном применении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать энзим СYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы.

CYP3A-связанные взаимодействия |

Совместное применение кларитромицина, известного как ингибитор фермента CYP3A, и препарата, главным образом метаболизирующего CYP3A, может повлечь за собой повышение концентрации последнего в плазме крови, что, со своей стороны, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций.

Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина пациентам, получающим терапию лекарственными средствами – субстратами CYP3A, особенно если CYP3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируется этим энзимом.

Может возникнуть необходимость в изменении дозы, и, при возможности, следует тщательно контролировать сывороточные концентрации лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A у пациентов, одновременно применяющих кларитромицин.

Такие лекарственные средства или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A-изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолма, оме, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не является полным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, метаболизирующихся другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Омепразол

Применение кларитромицина в комбинации с омепразолом у здоровых взрослых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола. При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 ч составляло 5,2, при совместном применении омепразола с кларитромицином – 5,7.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Существует вероятность увеличения плазменных концентраций ингибиторов фосфодиэстеразы, которые хотя бы частично метаболизируются CYP3А (силденафил, тадалафил и варденафил), поэтому при их совместном применении с кларитромицином, следует учитывать уменьшение дозы ингибиторов фосфодиэстеразы.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое (р0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином.

Толтеродин

Толтеродин в основном метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако у пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В этой популяции подавление CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов снижение дозы толтеродина может потребоваться при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (например альпразолам, мидазолам, триазолам)

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после введения и в 7 раз после перорального применения мидазолама. Следует избегать комбинированного применения перорального мидазолама и кларитромицина. При в/в применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный контроль состояния пациента для своевременной коррекции дозы.

Следует соблюдать такие же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолы и альпразолы. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Есть постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (таких как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать состояние пациента, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Другие виды взаимодействий

Колхицын

Колхицин является субстратом CYP3A и P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды могут ингибировать CYP3A и Pgp. При сопутствующем применении кларитромицина и колхицина угнетение Pgp и CYP3A кларитромицина может вызвать повышение экспозиции колхицина. Совместное применение кларитромицина с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Дигоксин

Дигоксин считается субстратом PGP. Известно, что кларитромицин может подавлять Pgp. При сопутствующем применении угнетение Pgp может привести к повышению экспозиции дигоксина. При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, применявших кларитромицин одновременно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови при его применении с кларитромицином.

Зидовудин

Сопутствующее применение таблеток кларитромицина немедленного высвобождения и зидовудина у ВиЛ-инфицированных пациентов может вызвать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Кларитромицин может препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приеме, но этого во многом можно избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксиназина детям не сообщали. Такое взаимодействие маловероятно при внутривенной инфузии кларитромицина. Фенитоин и вальпроат

Были спонтанны или опубликованы сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, не метаболизируемыми CYP3A (например, с фенитоином и вальпроатом). Рекомендуется определение уровней таких лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном применении их с кларитромицина. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови.

Другие ототоксические средства, особенно аминогликозиды

При сопутствующем применении кларитромицина с другими ототоксическими средствами, особенно с аминогликозидами, следует проводить мониторинг вестибулярной и слуховой функций во время и после лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Двустороннее влияние лекарственных средств

Атазанавир

Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), являющимися субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина. атазонавира на 28%. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости снижать дозу пациентам с нормальной почечной функцией. Дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50% для пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин и на 75% для пациентов с клиренсом креатинина.

Блокаторы кальциевых каналов

Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующихся CYP3A4 (например верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, поэтому кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. В случае применения итраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под наблюдением для выявления проявлений или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквиновир

Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг 3 раза в сутки), являющимися субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177% и Сmax на 18 применением только саквинавира. При этом AUC и Сmax кларитромицина увеличивались примерно на 40% по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в корректировке доз, если оба лекарства применяют одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеупомянутых дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при терапии саквинавиром/ритонавиром. При применении саквинавера вместе с ритонавиром необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см. раздел выше).

Верапамил

Сообщалось о развитии артериальной гипотензии, брадиаритмии и лактоацидоза при совместном применении кларитромицина и верапамила.

Особенности применения

Кларитромицин не следует назначать беременным без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместре беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется соблюдать осторожность (см. «Способ применения и дозы»).

Длительное или повторное применение антибиотиков может вызвать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение кларитромицина и начать соответствующую терапию.

Препарат в основном выводится печенью. Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с нарушениями функции печени и почек умеренной или тяжелой степени «способ применения и дозы».

Во время применения кларитромицина сообщали о печеночной недостаточности с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»), которая в основном была ассоциирована с серьезными основными болезнями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при возникновении таких проявлений и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боли в области живота.

О развитии диареи от легкой степени тяжести до псевдомембранозного колита с летальным исходом, вызванного Clostridium difficile (CDAD), сообщали при применении почти всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина. Лечение антибактериальными средствами изменяет нормальную флору толстой кишки, что может привести к чрезмерному росту Clostridium difficile . Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Необходима тщательная история болезни, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile , сообщали даже через 2 месяца после применения антибактериальных препаратов. В случае возникновения псевдомембранозного колита необходимо прекратить лечение кларитромицина независимо от показаний, по которым он был назначен. Необходимо провести микробиологическое исследование и приступить к необходимому лечению. Следует избегать препаратов, подавляющих перистальтику.

Колхицын

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно пациентам пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности. Сопутствующее применение кларитромицина с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, например триазолам, внутривенный мидазолам (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксическими средствами, особенно с аминогликозидами. Следует проводить мониторинг вестибулярной и слуховой функции при лечении.

Сердечно-сосудистые события

Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, что свидетельствует о риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes , наблюдали при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. раздел «Побочные реакции»). Учитывая, что нижеперечисленные ситуации могут привести к повышенному риску желудочковых аритмий (включая torsades de pointes ), кларитромицин следует с осторожностью применять нижеупомянутым группам пациентов.

· пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией.

· пациенты с нарушениями электролитного баланса, такими как гипомагниемия. Кларитромицин нельзя применять пациентам с гипокалиемией (см. «Противопоказания»).

· Пациенты, одновременно принимающие другие препараты, вызывающие удлинение интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующее применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Кларитромицин нельзя применять пациентам с врожденным или установленным удлинением интервала QT или с желудочковой аритмией в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

Результаты эпидемиологических исследований относительно риска неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий применения макролидов достаточно разные. Некоторые наблюдения выявили редкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и летального сердечно-сосудистого исхода, связанного с применением макролидов, включая кларитромицин. Рассмотрение этих результатов при применении кларитромицина должно быть сбалансированным относительно преимуществ лечения.

Пневмония

Поскольку возможно резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения негоспитальной пневмонии. При госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей от легкой до умеренной степени тяжести

Данные инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes , каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случае, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, в случае аллергии), в качестве препарата первого выбора можно применять другие антибиотики, например клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum (эритразма), acne vulgaris , рожистого воспаления, и в ситуациях, когда нельзя применять пенициллины.

В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные побочные реакции (например острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилом) Шенляйна-Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Ингибиторы Гмг-КоА-редуктазы (статины)

Сопутствующее применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и статинов. Необходим мониторинг состояния пациентов по выявлению признаков и симптомов миопатии. Если одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

Комбинированное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (таких как производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызвать выраженную гипогликемию. Рекомендуемый тщательный мониторинг уровня глюкозы (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Пероральные антикоагулянты

При совместном применении кларитромицина с варфарином существует риск серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МЧС (международное нормализованное соотношение) и протромбинового времени. Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать показатель МЧС и протромбиновое время.

Применение какой-либо антимикробной терапии, в т. ч. кларитромицина, для лечения инфекции Helicobacter pylori может привести к возникновению микробной резистентности.

Следует обратить внимание на возможную перекрестную резистентность между кларитромицина и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Пациентам с повышенной чувствительностью к линкомицину или клиндамицину следует с осторожностью назначать кларитромицин в связи с возможной повышенной чувствительностью к кларитромицину.

Кларитромицин следует с осторожностью применять одновременно с индукторами фермента цитохрома СYP3A4 (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Зафиксировано усиление симптомов миастении гравис (myasthenia gravis ) у пациентов, применявших кларитромицин.

Сахароза

Препарат содержит сахарозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости фруктозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции или недостаточностью сахараз-изомальтазы не должны применять этот препарат. Необходимо также учитывать содержание сахарозы, назначая препарат пациентам с сахарным диабетом.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Безопасность применения кларитромицина в период беременности и кормления грудью не установлена. Кларитромицин можно назначать только в исключительных случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода.

Кларитромицина приникает в грудное молоко. Женщинам, кормящим грудью, не следует назначать кларитромицин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Данные о влиянии отсутствуют. Однако следует учитывать возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация, что может повлиять на скорость психомоторных реакций.

Способ применения и дозы

Для лечения немикобактериальных инфекций рекомендованная доза препарата Фромилид для детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет составляет 7,5 мг/кг массы тела 2 раза в сутки, максимальная доза - 500 мг (10 мл) 2 раза в сутки (каждые 12 часов) . Продолжительность лечения обычно составляет 5-10 дней в зависимости от вида возбудителя и тяжести заболевания. Суспензию применять независимо от еды (можно принимать с молоком).

Таблица 1.

Дозировка препарата в зависимости от массы тела ребенка

Масса тела* ребенка (кг)	250 мг/5 мл (шприц)	Доза, мг
8-11	1,25 мл 2 раза в сутки (¼)	62,5 мг
12-19	2,5 мл 2 раза в сутки (½)	125 мг
20-29	3,75 мл 2 раза в сутки (¾)	187,5 мг
30-40	5 мл 2 раза в сутки (1)	250 мг

* Детям с массой тела до 8 кг дозу необходимо рассчитывать на килограмм массы тела (7,5 мг/кг 2 раза в сутки).

Дозировка при почечной недостаточности

Детям с клиренсом креатинина менее 0,5 мл/с (30 мл/мин) или у которых уровень креатинина в сыворотке крови составляет > 290 мкмоль/л (3,3 мг/100 мл), дозу следует снизить на 50% или удвоить интервал между приемами доз. Лечение должно длиться не больше 14 дней.

Микобактериальные инфекции

Для лечения микобактериальных инфекций рекомендованная для детей доза препарата Фромилид в форме суспензии составляет от 7,5 до 15 мг/кг массы тела 2 раза в сутки с учетом индивидуальной клинической оценки врачом состояния пациента и тяжести заболевания.

Лечение продолжать, пока наблюдается клиническая эффективность от применения препарата (может потребоваться добавление других антимикобактериальных препаратов).

Таблица 2.

Рекомендуемая дозировка для детей с микобактериальной инфекцией в зависимости от массы тела

Масса тела* ребенка (кг)	Количество суспензии препарата Фромилид 250 мг/5 мл (в сутки)
	7,5 мг/кг 2 раза в день	15 мг/кг 2 раза в день
8-11	1,25 мл	2,5 мл
12-19	2,5 мл	5 мл
20-29	3,75 мл	7,5 мл
30-40	5 мл	10 мл

* Детям с массой тела до 8 кг дозу необходимо рассчитывать на килограмм массы тела (7,5-15 мг/кг 2 раза в сутки).

Приготовление суспензии. Суспензия для перорального применения содержит гранулы маленьких размеров, которые не следует разжевывать, поскольку их содержание горькое по вкусу. Для отмеривания дозы предоставляется шприц для орального введения. В одном полном шприце содержится 5 мл суспензии (250 мг кларитромицина). После каждого применения шприц следует промыть водой.

Для приготовления 60 мл взвеси (250 мг/5 мл) требуется 42 мл очищенной или кипяченой охлажденной воды. Встряхнуть флакон, чтобы разъединить гранулы. Добавить примерно ½ объема необходимого количества воды и тщательно встряхнуть до перехода всех твердых частиц в форму суспензии. Добавить оставшуюся воду к отметке на флаконе и хорошо встряхнуть. Следует избегать интенсивного и/или длительного встряхивания. Перед каждым применением препарата следует встряхивать флакон для восстановления суспензии.

Дети.

Для применения детям от 6 месяцев до 12 лет.

Передозировка

Симптомы. Существующие сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицина может вызвать появление симптомов заболевания желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, принявшим 8 г кларитромицина, развились изменения умственного состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение. Не существует специфического антидота при передозировке. Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ оказывали существенное влияние на содержание кларитромицина в сыворотке крови. Побочные реакции, сопровождающие передозировку, следует лечить путем немедленного промывания желудка и применения симптоматической терапии.

Побочные реакции

Наиболее частыми и распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицина взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и искажение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительно выражены и согласуются с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков.

Инфекции и инвазии: целлюлит ¹ , кандидоз полости рта, гастроэнтерит ² , инфекция ³ , вагинальная инфекция, псевдомембранозный колит, рожистое воспаление, эритразма.

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения ⁴ , тромбоцитомия ³ , эозинофилия ⁴ , агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции ¹ , гиперчувствительность, анафилактические реакции.

Со стороны метаболизма и питания: анорексия, понижение аппетита, гипогликемия.

Со стороны психики: бессонница, тревожность, нервозность ³ , скрип ³ , психоз, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, ужасные сновидения, мания.

Со стороны центральной нервной системы: дизгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль, искажение вкуса, потеря сознания ¹ , дискинезия ¹ , головокружение, сонливость, тремор, судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, паносия.

Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах, потеря слуха.

Со стороны сердца: остановка сердца ¹ , фибрилляция предсердий ¹ , удлинение интервала QT, экстасистолы ¹ , сердцебиение, пируэтная желудочковая тахикардия (torsades de pointes ), желудочковая тахикардия.

Со стороны сосудов: вазодилатация ¹ , кровоизлияние.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: астма ¹ , носовое кровотечение ² , эмболия сосудов легких ¹ .

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе, эзофагит ¹ , гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь ² , гастрит, прокталгия ² , стоматит, глоссит, вздутие живота ⁴ , запор, сухость во рту, изменение цвета языка, изменение цвета зубов

Со стороны гепатобилиарной системы: отклонение от нормы функциональных тестов печени, холестаз ⁴ , гепатит ⁴ , повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ ⁴ , печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, гипергидроз, буллезный дерматит ¹ , зуд, крапивница, макуло-папулезная сыпь ³ , тяжелые кожные побочные реакции (например острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенмексо, акне, болезнь Шенляйна-Геноха.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: мышечные спазмы ³ , скелетно-мышечная ригидность ¹ , миалгия ² , рабдомиолиз ² (по некоторым сообщениям, рабдомиолиз возникал, когда кларитромицин применяли совместно с другими лекарственными средствами, что они ассоциируются с рабдомиолизом (такие как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол)), миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: повышение креатинина крови ¹ , повышение мочевины крови ¹ , почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и место введения: флебит в месте введения ¹ , боль, воспаление в месте введения ¹ , недомогание ⁴ , лихорадка ³ , астения, боль в груди ⁴ , озноб ⁴ , утомляемость ⁴ .

Лабораторные исследования: изменение соотношения альбумин-глобулин ¹ , повышение уровня щелочной фосфатазы в крови ⁴ , повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови ⁴ , повышение МЧС, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.

^1,2,3,4 О данных побочных реакций сообщали только при применении препарата в форме: 1 – лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инфузий, 2 – таблеток пролонгированного действия, 3 – суспензии, 4 – таблеток немедленного высвобождения.

Сообщалось о парестезии, артралгии, ангионевротическом отеке.

Были очень редкие сообщения об увеите, преимущественно у пациентов, одновременно принимавших рифабутин. Большинство случаев были обратимы.

Зафиксировано развитие колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пожилых пациентов, в том числе на фоне почечной недостаточности.

Частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей подобно таким же у взрослых.

Пациенты с нарушениями иммунной системы.

У больных СПИДом и другими пациентами с нарушениями иммунной системы, которые применяли высокие дозы кларитромицина дольше, чем рекомендовано, для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых больных, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, искажение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение уровня АЛТ и АСТ. Нечасто возникали диспноэ, бессонница и сухость во рту. Также сообщалось о значительном повышении уровня АЛТ и АСТ и аномальном снижении количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C.

Приготовленную суспензию следует использовать в течение 14 дней при хранении в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Гранулы для приготовления 60 мл (250 мг/5 мл) суспензии для орального применения в стеклянном флаконе; по 1 флакону в комплекте со шприцем для орального ввода в картонной коробке.

Категория отпуска . По рецепту.

Производитель

КРКА, д. д., Новое место, Словения/KRKA, dd, Ново mesto, Словения.

Адрес

Облако цеста 6, 8501 Новое место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Словения.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины