РОКСИПЕР

Состав

Действующие вещества: розувастатин (в виде кальция розувастатина), периндоприл терт-бутиламин и индапамид;

1 таблетка содержит 10 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина), 4 мг периндоприла терт-бутиламина и 1,25 мг индапамида или

20 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина), 4 мг периндоприла терт-бутиламина и 1,25 мг индапамида, или

10 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина), 8 мг периндоприла терт-бутиламина и 2,5 мг индапамида, или

20 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина), 8 мг периндоприла терт-бутиламина и 2,5 мг индапамида;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая (тип 112 и тип 200, низкой влажности), кросповидон (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

Пленочная оболочка: спирт поливиниловый, макрогол 3350, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172)*, железа оксид желтый (Е 172)*.

* Не содержится в таблетках по 10 мг/8 мг/2,5 мг.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

10 мг/4 мг/1,25 мг

Красновато-коричневые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями, с выгравированным знаком PIR1 с одной стороны.

20 мг/4 мг/1,25 мг

Почти розовые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями, с выгравированным знаком PIR2 с одной стороны.

10 мг/8 мг/2,5 мг

Светло-розовые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями, с выгравированным знаком PIR3 с одной стороны.

20 мг/8 мг/2,5 мг

Бледно-розовато-коричневые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями, с выгравированным знаком PIR4 с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемические комбинированные средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, другие композиции. Код ATX C10BX13.

Фармакологические свойства

Роксипер является комбинацией терт-бутиламиновой соли периндоприла – ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), индапамида – хлорсульфонового диуретика и розувастатина – селективного и конкурирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Фармакологические свойства обусловлены свойствами каждого из компонентов, применяемых отдельно, в дополнение к тем, которые связаны с аддитивным синергическим действием комбинации периндоприла и индапамида.

Фармакодинамика

Механизм действия

Периндоприл

Периндоприл является ингибитором АПФ, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II - вазоконстриктивное вещество, а также приводит к распаду вазодилататорного агента брадикинина с образованием неактивного гептапептида.

Ингибирование периндоприлом АПФ приводит к:

- понижение секреции альдостерона;

- повышение активности ренина в плазме крови, поскольку альдостерон больше не влечет отрицательной обратной реакции;

- снижение общей периферической резистентности с преимущественным действием на сосудистое русло в мышцах и почках, без сопутствующей солевой и водной задержки или рефлекторной тахикардии при хроническом лечении.

Периндоприл оказывает антигипертензивное действие также у пациентов с низкой или нормальной концентрацией ренина.

Периндоприл действует через активный метаболит, периндоприлат. Остальные метаболиты неактивны.

Периндоприл облегчает работу сердца:

– венодилататорным действием, вероятно, за счет изменений метаболизма простагландинов: уменьшение преднагрузки;

- снижая общее периферическое сосудистое сопротивление: снижение постнагрузки.

Исследования, проведенные с участием пациентов с сердечной недостаточностью, показали:

- снижение давления наполнения левого и правого желудочков;

- понижение общего периферического сосудистого сопротивления;

- рост сердечного выброса и улучшение сердечного индекса;

– увеличение регионарного кровообращения в мышцах.

Кроме того, значительно улучшаются показатели тестов с физической нагрузкой.

Индопамид

Индапамид является сульфонамидным производным с индоловым кольцом, родственный фармакологически с тиазидными диуретиками. Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте почек. Это повышает экскрецию натрия и хлоридов в мочу и в меньшей степени экскрецию калия и магния, повышая таким образом диурез. Этот механизм обеспечивает антигипертензивное действие.

Розувастатин

Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для понижения концентрации холестерина.

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПОНП) на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, и приводит к угнетению синтеза в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамические эффекты

Связанные с периндоприлом/индапамидом

Комбинация периндоприла/индапамида снижает систолическое и диастолическое артериальное давление у пациентов с артериальной гипертензией любого возраста, которые находятся как в положении лежа, так и стоя.

Этот антигипертензивный эффект длится 24 часа. Снижение АД достигается менее чем за месяц без тахифилаксии. Прекращение лечения не сопровождается эффектом отмены. В ходе клинических исследований доказано, что одновременное назначение периндоприла и индапамида оказывает синергическое антигипертензивное действие, являющееся результатом эффектов отдельных составляющих лекарственного средства.

В ходе мультицентрового, рандомизированного, двойно слепого открытого контролируемого исследования, PICXEL оценили действие комбинации периндоприла/индапамида на гипертрофию левого желудочка по сравнению с монотерапией эналаприлом с помощью ЭКГ.

Во время исследования проводили лечение комбинацией периндоприл/индапамид 2 мг/0,625 мг или эналаприл 10 мг 1 раз в сутки пациентов с гипертензией и гипертрофией левого желудочка (с определенным индексом массы левого желудочка (ИМЛЖ) > 120 г/м ² у мужчин г/м ² у женщин в течение 1 года. Дозу комбинации периндоприл/индапамид 8 мг/2,5 мг или эналаприл 40 мг 1 раз в сутки корректировали в соответствии с АД. 34% пациентов лечили комбинацией периндоприл/индапамид 2 мг/0,625 мг по сравнению с 20% пациентов, принимавших 10 мг эналаприла.

В конце лечения ИМЛЖ больше снизился в группе приема периндоприла/индапамида (-10,1 г/м²) – по сравнению с группой эналаприла (-1,1 г/м²) во всех рандомизированных подгруппах пациентов. Разница ИМЛЖ в группах составляла - 8,3 (доверительный интервал (ДИ) 95% (-11,5,-5,0), p

Наилучшее влияние на ИМЛП было достигнуто при применении комбинации периндоприл 8 мг/индапамид 2,5 мг.

Показано, что комбинация периндоприла/индапамида снижает систолическое и диастолическое давление у пациентов с артериальной гипертензией: -5,8 мм рт. ст. (95% ДИ (-7,9, -3,7), p

Связанные с периндоприлом

Периндоприл эффективно снижает АД при артериальной гипертензии любой степени: легкой, умеренной и тяжелой. Снижение систолического и диастолического АД наблюдается как в положении лежа, так и стоя. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 ч после приема однократной дозы и сохраняется больше суток. Периндоприл имеет высокий уровень окончательной блокировки ингибитора АПФ (примерно 80%) через 24 ч после применения.

У пациентов, реагировавших на лечение, нормализация АД происходит в течение месяца и сохраняется без возникновения тахифилаксии.

Прекращение терапии не сопровождается эффектом отмены.

Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами, восстанавливает эластичность больших артерий, корректирует гистоморфометрические изменения резистентности артерий и уменьшает гипертрофию левого желудочка. В случае добавления, при необходимости, тиазидного диуретика развивается дополнительный синергизм.

Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика снижает риск гипокалиемии, что может возникнуть при назначении диуретика в качестве монотерапии.

Данные клинических исследований при двойной блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Сопутствующее применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II было исследовано в двух широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy).

ONTARGET — исследование с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием в анамнезе или сахарным диабетом ІІ типа, сопровождающееся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D — исследование с участием пациентов с сахарным диабетом ІІ типа и диабетической нефропатией.

Исследования не выявили значимого благоприятного влияния на пациентов с заболеваниями почек и/или сердечно-сосудистой системы и на летальность от них, тогда как по сравнению с монотерапией отмечался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. Учитывая схожесть фармакодинамических свойств, эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Сопутствующее применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (исследование алискирена при диабете II типа с использованием конечных точек сердечно-сосудистого заболевания и заболевания почек) — исследование преимуществ лечения при добавлении алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецептора ангиотензина II пациентов с сахарным диабетом II типа и/или хроне сердечно-сосудистым заболеванием. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска нежелательных последствий. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, случаи возникновения инсульта, а также сообщения о нежелательных явлениях и серьезных осложнениях (гиперкалиемия, артериальная гипотензия или нарушения функции почек) были наиболее частыми в группе, принимавшей алискирен, по сравнению с группой плацебо.

Связанные с индапамидом

Антигипертензивное действие индапамида в качестве монотерапии длится 24 часа. Этот эффект проявляется в дозах, в которых диуретические свойства минимальны.

Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластичности и уменьшением резистентности артериол и общего периферического сопротивления сосудов.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

При превышении рекомендуемой дозы терапевтический эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков не увеличивается, в то время как количество нежелательных эффектов увеличивается. Если лечение недостаточно эффективно, не рекомендуется повышать дозу.

Кроме того, как показано в ходе исследований разной продолжительности с участием пациентов с артериальной гипертензией, индапамид:

– не влияет на метаболизм липидов: триглицеридов, ЛПНП и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП);

- не влияет на метаболизм углеводов, даже у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом.

Связанные с розувастатином

Розувастатин снижает повышенные концентрации холестерина (ХС) ЛПНП, общего холестерина (ЗХС) и триглицеридов и увеличивает концентрации ХС ЛПВП. Он также значительно снижает концентрацию аполипопротеина B, холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС ЛПНПП), ХС ЛПОНП, триглицеридов ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина А-И. Розувастатин также уменьшает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, ЗХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, а также аполипопротеина В/аполипопротеина А-И.

Терапевтический эффект достигается в течение 1 нед после начала лечения, а 90% максимального эффекта лечения достигается через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и поддерживается в течение лечения.

Розувастатин эффективен для взрослых с гиперхолестеролемией, гипертриглицеридемией или без, независимо от расы, пола или возраста и для отдельных групп пациентов, например с диабетом или с семейной гиперхолестеролемией.

Объединенные данные III фазы показали эффективность розувастатина при лечении большинства пациентов с гиперхолестеролемией типа ІІа и IIb (средний исходный уровень ХС ЛПНП более 4,8 ммоль/л) согласно целевым показателям признанным Европейским обществом по атеросклерозу (EAS; 1998): более 80 % пациентов, лечившихся дозой 10 мг, достигли целевых уровней ХС ЛПНП (

В большом исследовании с участием 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеролемией розувастатин назначали в дозах от 20 до 80 мг при интенсивном титровании. Все дозы оказывали полезное влияние на параметры липидов и лечения. После титрования ежедневной дозы 40 мг (12 недель лечения) ХС ЛПНП был снижен на 53%. 33% пациентов достигли целевых показателей EAS для уровней ХС ЛПНП (

В открытом исследовании с участием 42 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеролемией оценивали влияние розувастатина в дозе 20–40 мг при интенсивном титровании. В общей группе среднее снижение ХС ЛПНП достигало 22%.

В клинических исследованиях с ограниченным количеством пациентов розувастатин оказывал аддитивное влияние на снижение триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и повышении уровней ХС ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. раздел «Особенности применения»).

В многоцентровом двойном плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте от 45 до 70 лет с низким риском развития сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) (определенным как риск по фремингемской шкале)

В исследовании JUPITER оценивали влияние розувастатина на возникновение больших атеросклеротических сердечно-сосудистых осложнений у 17802 мужчин (50 лет) и женщин (60 лет).

Участники исследования были рандомизированы (рандомно поделены) на прием плацебо (n=8901) или розувастатина 20 мг/сут (n=8901) в течение 2 лет в среднем.

Концентрация ХС ЛПНП снизилась на 45% (p

В следующем анализе подгруппы пациентов с высоким риском по фремингемской шкале > 20% (1558 участников) при лечении розувастатином по сравнению с плацебо было выявлено значительное снижение комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инсульт или инфаркт миокарда (2). Абсолютное снижение риска частоты осложнений составляло 8,8 на 1000 пациенто-лет. В данной группе с высоким риском (p=0,193) общая смертность не изменилась. В следующем анализе подгруппы пациентов (n=9302) с высоким риском по SCORE ³ 5% (с экстраполяцией для включения лиц старше 65 лет) происходило значительное снижение комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инсульт и инфаркт миокарда (p = 0,0003) при лечении розувастатином по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение уровня осложнений составило 5,1 на 1000 пациенто-лет. Общая летальность была неизменной в этой группе с высоким риском (p=0,076).

В исследовании JUPITER количество лиц, прекративших прием исследуемого препарата из-за побочных реакций, было 6,6% среди тех, кто принимал розувастатин, и 6,2% среди тех, кто принимал плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями, которые привели к прекращению лечения, были: миалгия (0,3% розувастатина, 0,2% плацебо), боль в животе (0,03% розувастатина, 0,02% плацебо) и сыпь (0,02% розувастатина) , 0,03% плацебо). Наиболее частыми побочными реакциями, которые отмечались чаще или так же, как и плацебо, были: инфекция мочевыводящих путей (8,7% в группе розувастатина, 8,6% в группе плацебо), назофарингит (7,6% в группе розувастатина, 7,2 % в группе плацебо), боли в спине (7,6 % в группе розувастатина, 6,9 % в группе плацебо) и миалгия (7,6 % в группе розувастатина, 6,6 % в группе плацебо).

Фармакокинетика

Периндоприл

Абсорбция и биодоступность

После перорального применения абсорбция периндоприла происходит быстро, а концентрация пиков достигается в течение 1 часа. Период полувыведения периндоприла из плазмы крови составляет 1 час.

Распределение

Объем распределения свободного периндоприла составляет около 0,2 л/кг. Связывание белков периндоприла с белками плазмы крови составляет 20%, особенно с АПФ, но зависит от концентрации.

Метаболизм

Периндоприл является пролекарством. 27% от общего количества всосавшегося периндоприла превращается в активный метаболит периндоприлат. Кроме того, образуется еще пять неактивных метаболитов. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается в течение 3-4 часов.

Поскольку наличие пищи в желудке приводит к снижению превращения периндоприла в периндоприлат и, следовательно, к уменьшению биодоступности периндоприл следует применять перорально утром перед приемом пищи.

Вывод

Периндоприлат выводится с мочой, а период полувыведения несвязанной фракции составляет примерно 17 часов, обусловливая стабильное состояние в течение 4 дней.

Линейность/нелинейность

Была продемонстрирована линейная взаимосвязь между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Пациенты пожилого возраста

У лиц пожилого возраста и пациентов с сердечной или почечной недостаточностью снижается выведение периндоприлата.

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек рекомендуется изменять дозу в зависимости от степени нарушения (клиренса креатинина).

Периндоприлат выводится из кровообращения путем диализа, его клиренс составляет 70 мл/мин.

Цирроз

При циррозе печени меняется кинетика периндоприла, при этом печеночный клиренс начальной молекулы уменьшается наполовину, однако количество образовавшегося периндоприлата не меняется, поэтому при этом заболевании дозу лекарственного средства можно не изменять (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Индопамид

Абсорбция

Индапамид быстро высвобождается и почти полностью всасывается в пищеварительном тракте.

Максимальная концентрация индапамида в сыворотке крови достигается через 1 час после приема препарата.

Распределение

Связывание индапамида с белками плазмы крови составляет 79%.

Вывод

Период полувыведения из плазмы крови составляет от 14 до 24 часов (в среднем 18 часов). Регулярный прием препарата не приводит к накоплению индапамида. 70% индапамида выводится в основном почками и 22% выводится вместе с калом в виде неактивных метаболитов.

Почечная недостаточность

Фармакокинетические параметры препарата неизменны у пациентов с нарушением функции почек.

Розувастатин

Абсорбция

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.

Распределение

Розувастатин экстенсивно превращается в печени, являющейся первичным центром синтеза холестерина и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связываются с белками плазмы крови, главным образом с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин проходит ограниченный метаболизм (около 10%). Исследования метаболизма in vitro с применением гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин подвергается только минимальному метаболизму на основе Р450, не имеющему клинического значения. CYP2C9 был основным изоферментом, участвовавшим в метаболизме, 2С19, 3А4 и 2D6 были вовлечены в меньшей степени. Основными определенными метаболитами являются метаболиты N-дезметила и лактона. Метаболит N-дезметил приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, форма лактона считается клинически неактивной. Розувастатин имеет более 90% ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, циркулирующей в общем кровообращении.

Вывод

Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (состоит из абсорбированного и неабсорбированного активного вещества), а остаток выводится с мочой. Приблизительно 5% выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы составляет около 20 часов. Период полувыведения не увеличивается при высокой дозировке. Геометрический средний плазменный клиренс составляет около 50 литров в час (коэффициент вариации 21,7%). Как и у других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, увлечение печенью розувастатина привлекает мембранный транспортер OATP-C. Этот транспортер важен для вывода розувастатина из печени.

Линейность/нелинейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально увеличению дозы. Нет никаких изменений по фармакокинетическим параметрам после многократного ежедневного применения.

Возраст и пол

На фармакокинетику розувастатина у взрослых значительно не влияли возраст и пол. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеролемией подобна или ниже фармакокинетики взрослых добровольцев (см. раздел «Дети» ниже).

Роса

Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение примерно в 2 раза AUC и Сmax розувастатина у пациентов - представителей народов Азии (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза средних значений AUC и Сmax. Фармакокинетический анализ группы пациентов не выявил никаких клинически значимых различий в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

При исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек легкое или умеренное заболевание почек не повлияло на концентрацию розувастатина или метаболита N-дезметила в плазме крови. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина — в 9 раз. Концентрации розувастатина в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, проходящих сеансы гемодиализа, были примерно на 50% больше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

В ходе исследования с участием пациентов с разной степенью нарушения функции печени не было выявлено ни одного доказательства повышения экспозиции розувастатина у пациентов с показателями 7 и менее по классификации Чайлда-Пью. Однако повышенная по меньшей мере в 2 раза системная экспозиция наблюдалась у двух пациентов с показателями 8 и 9 по классификации Чайлда-Пью.

Генетические полиморфизмы

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, включает транспортные белки OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическими полиморфизмами SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышения влияния розувастатина. Отдельные полиморфизмы SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA связаны с высоким влиянием розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC. Эти отдельные генотипы не установлены в клинической практике, но для пациентов с такими типами полиморфизмов рекомендуется более низкая ежедневная доза розувастатина.

Дети

Фармакокинетические параметры для детей от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеролемией полностью не охарактеризованы. В небольшом фармакокинетическом исследовании 18 детей показано, что влияние розувастатина (в таблетках) на детей сравнимо с влиянием на взрослых. Не ожидается значительное отклонение от пропорциональности дозы.

Показания

Роксипер показан для заместительной терапии при выраженной гипертензии и наличия одного из следующих факторов: первичной гиперхолестеролемии (тип IIа, в том числе гетерозиготной семейной гиперхолестеролемии), смешанной дислипидемии (тип IIb) или гетерозиготной семейной гиперхолестеролемии, — у взрослых. и индапамидом, при одновременном применении в тех же дозах, что и в комбинации.

Противопоказания

Связанные с розувастатином

- повышенная чувствительность к розувастатину.

- заболевания печени в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии, устойчивое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и повышение уровня любой трансаминазы в сыворотке более чем в 3 раза выше верхней границы нормы.

- миопатия.

- сопутствующий прием циклоспорина.

- беременность и период кормления грудью. Также противопоказаны женщинам репродуктивного возраста, не использующим соответствующие средства контрацепции.

Связанные с периндоприлом:

- гиперчувствительность к периндоприлу или любому другому ингибитору АПФ.

- наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с предварительным лечением ингибиторами АПФ.

- наследственный или идиопатический ангионевротический отек.

- II или III триместр беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

- Одновременное назначение с препаратами, содержащими действующее вещество алискирен, пациентам с сахарным диабетом или пациентам с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 2) (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Сопутствующее применение с сакубитрилом/валсартаном. Терапию следует начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

- экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

– значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел «Особенности применения»).

Связанные с индапамидом:

- гиперчувствительность к индапамиду или любому другому сульфонамиду.

- печеночная энцефалопатия.

- тяжелая печеночная недостаточность.

- гипокалиемия.

- применение в комбинации с неантиаритмическими препаратами, вызывающими тахикардию типа «пируэт» (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Противопоказания для применения лекарственного средства:

Все противопоказания, связанные с каждым из компонентов, и повышенная чувствительность к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина

Из-за недостаточности соответствующих терапевтических данных Роксипер не следует применять:

- пациентам на диализе.

- пациентам с невылеченной сердечной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Связанные с периндоприлом и индапамидом

Сопутствующее применение не рекомендовано

Литий

При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ отмечалось обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке крови и появлялись признаки токсичности. Сопутствующее применение тиазидных диуретиков дополнительно повышает риск токсичности лития при применении ингибиторов АПФ. Применение в комбинации с индапамидом и литием не рекомендуется, но если комбинированная терапия необходима, следует проводить тщательный контроль уровня лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Сопутствующее применение, требующее особой осторожности

Баклофен

Усиление антигипертензивного действия. Необходимо проводить мониторинг АД и функции почек, в случае необходимости следует скорректировать дозировку.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (в том числе ацетилсалициловая кислота в высоких дозах)

Прием НПВП (в частности ацетилсалициловой кислоты в противовоспалительных дозировках, ингибиторов циклооксигеназы-2 и неселективных НПВП) может привести к снижению антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Кроме того, НПВП и ингибиторы АПФ дополнительно повышают уровень калия в сыворотке крови, что может привести к ухудшению функции почек, включая ОПН, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек. Комбинацию следует принимать с осторожностью, особенно это касается пациентов пожилого возраста. Пациентов следует обеспечить надлежащим количеством жидкости и рассмотреть вопрос о мониторинге функции почек после начала сопутствующей терапии, а также периодического контроля в дальнейшем.

Сопутствующее применение, требующее наблюдения

Имипраминподобные антидепрессанты (трициклические препараты), нейролептики: усиление гипотензивного действия и увеличение риска развития ортостатической гипотензии (дополнительный эффект).

Кортикостероиды, тетракозактид: снижение гипотензивного действия (задержка соли и воды под влиянием кортикостероидов).

Другие антигипертензивные средства: применение других антигипертензивных препаратов с комбинацией периндоприл/индапамид может привести к дополнительному эффекту снижения АД.

Связанные с периндоприлом

Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада РААС путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность) , что влияет на РААС (см. разделы "Фармакодинамика", "Противопоказания" и "Особенности применения").

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию

Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызвать гиперкалиемию: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарины, иммуносупрессоры, такие как циклоспорин или такролимус, . Одновременный прием указанных лекарственных средств повышает риск гиперкалиемии.

Одновременное применение противопоказано

Алискирен:У пациентов с сахарным диабетом или пациентов с нарушенной функцией почек риск возникновения гиперкалиемии, ухудшение функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и летальности повышается.

Экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такими как высокопроточные мембраны для диализа или гемофильтрации (например, полиакриловые мембраны) и афереза липопротеинов низкой плотности с декстрансульфатом — повышается риск возникновения тяжелых анафилактоидных реакций. ). В случае необходимости такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или другого класса антигипертензивных препаратов.

Сакубитрил/валсартан

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку одновременное применение ингибиторов АПФ и сакубитрила/валсартана повышает риск ангионевротического отека. Приступать к применению сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Сопутствующее применение не рекомендовано

Алискирен:У любых других пациентов, как и у больных сахарным диабетом или у пациентов с нарушенной функцией почек, риск возникновения гиперкалиемии, ухудшение функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и летальности повышается (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина.

Опубликованы данные о том, что у пациентов с атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшением функции почек. ) по сравнению с такими при монотерапии препаратами, влияющими на РААС. Двойная блокада (т. е. комбинация ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) может быть применена в отдельных случаях с тщательным контролем функции почек, уровня калия и АД (см. раздел «Особенности применения»).

Эстрамустин

Повышается риск возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отек (ангиоэдем).

Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, отдельно или в комбинации), добавки калия или заменители солей, содержащих калий

Хотя калий обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, получающих периндоприл, может возникнуть гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), добавки калия или заменители соли, содержащие калий, могут привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови. Следует также соблюдать осторожность при одновременном применении периндоприла с другими агентами, повышающими содержание калия в сыворотке крови, например с триметопримом и котримоксазолом (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик амилорид. Поэтому одновременное применение периндоприла с указанными выше препаратами не рекомендуется. Но, если одновременное назначение вышеупомянутых веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол)

У пациентов, одновременно применяющих котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), повышается риск возникновения гиперкалиемии (см. раздел «Особенности применения»).

Сопутствующее применение, требующее особой осторожности

Противодиабетические препараты (инсулин, гипогликемические сульфонамиды — с каптоприлом и эналаприлом)

Эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических препаратов (инсулины, пероральные гипогликемические средства) может повышать эффект снижения уровня глюкозы в крови с риском гипогликемии. Это явление оказалось более вероятным в течение первых недель комбинированного лечения и у пациентов с нарушением функции почек.

Диуретики

У пациентов, принимающих диуретики, особенно у тех, у кого нарушен водно-электролитный обмен, возможно чрезмерное снижение АД после начала лечения ингибитором АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается благодаря отмене диуретика, повышению объема циркулирующей крови или потреблению соли перед началом терапии периндоприлом. Лечение следует начинать с низких доз и постепенно увеличивать.

При артериальной гипертензии , когда предварительно назначенный диуретик мог вызвать недостаточность воды/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях прием диуретика может быть восстановлен со временем) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением.

При застойной сердечной недостаточности на фоне диуретика прием ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно после снижения дозы диуретика.

В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (еплеренон, спиронолактон)

При сопутствующем применении эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг/сут с низкими дозами ингибиторов АПФ у пациентов с сердечной недостаточностью II–IV функциональных классов по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и фракции

Рацекадотрил

Известно, что ингибиторы АПФ (например периндоприл) могут привести к развитию ангионевротического отека. Этот риск возрастает при одновременном применении с рацекадотрилом (лекарственным средством, используемым для лечения острой диареи).

Ингибиторы mTOR (например сиролимус, эверолимус, темсиролимус)

У пациентов, одновременно применяющих ингибиторы mTOR, повышается риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Сопутствующее применение, требующее осторожности

Антигипертензивные средства и вазодилататоры

Сопутствующее применение антигипертензивных средств может повысить гипотензивный эффект периндоприла. Сопутствующее применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению артериального давления.

Аллопуринол, цитостатические или иммуноугнетающие препараты, кортикостероиды (систематическое применение) или прокаинамид

Сопутствующее применение этих препаратов с ингибиторами АПФ увеличивает риск лейкопении.

Анестетические препараты

Ингибиторы АПФ могут повышать гипотензивные эффекты некоторых анестетических препаратов.

Препараты золота

Сообщалось о жидких нитроидных реакциях (симптомы включают покраснение лица, тошноту, рвоту и гипотензию) у пациентов во время терапии с введением препаратов золота (натрия ауротималат) и одновременной терапии с ингибиторами АПФ, включая периндоприл.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин)

У пациентов, которым назначена комбинация глиптина и ингибитора АПФ, повышается риск возникновения ангионевротического отека вследствие того, что глиптин снижает активность дипептилпептидазы-IV (ДПП-IV).

СимпатомиметикиМогут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Циклоспорин

Гиперкалиемия может возникать при одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином. Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Гепарин

При одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Связанные с индапамидом

Сопутствующее применение, требующее особой осторожности

Препараты, вызывающие желудочковую тахикардию типа «пируэт»: из-за риска гипокалиемии индапамид следует применять с осторожностью при сопутствующем приеме лекарственных средств, вызывающих желудочковую тахикардию типа «пируэт», таких как: антиаритмические средства класса Ia (хинидин, гидрохинин); антиаритмические средства класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид, бретилиум); некоторые нейролептики (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифторперазин), бензамиды (амисульприд, сульприд, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), другие нейролептики (пимозид); другие вещества, такие как бепридил, цисаприд, дифеманил, внутривенный эритромицин, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, внутривенный винкамин, метадон, астемизол, терфенадин. Нужно предотвращать низкий уровень калия и, в случае необходимости, корректировать его; проводить контроль QT-интервала.

Препараты, снижающие уровень калия, амфотерицин B (внутривенное введение), системные глюкокортикоиды и минералокортикоиды (системное введение), тетракозактид, стимулирующие слабительные: повышается риск гипокалиемии (аддитивное действие). Следует проверять уровень калия в плазме крови и, при необходимости, корректировать его; особая осторожность требуется при применении гликозидов дигиталиса. Не следует применять слабительные препараты, стимулирующие перистальтику.

Сердечные гликозиды: существует риск усиления токсического действия сердечных гликозидов. Необходимо проводить мониторинг калия в плазме крови и ЭКГ-контроль.

Сопутствующее применение, требующее наблюдения

Метформин:При функциональной почечной недостаточности, связанной с применением диуретиков, особенно петлевых, увеличивается риск возникновения молочнокислого ацидоза вследствие применения метформина. Не следует применять метформин при уровне креатинина в плазме крови выше 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодоконтрастные средства: при дегидратации, связанной с применением диуретиков при применении йодоконтрастных средств, особенно в высоких дозах, увеличивается риск развития ОПН. Необходимо восстановить водный баланс до назначения йодоконтрастных средств.

Соли кальция: риск гиперкальциемии вследствие снижения выведения кальция почками.

Циклоспорин:Риск повышения концентрации креатинина в плазме крови без изменений уровня циклоспорина в кровообращении, даже в случае отсутствия уменьшения объема жидкости/соли.

Кортикостероиды, тетракозактид (системное введение)

Снижение антигипертензивного эффекта (содержание соли и воды через кортикостероиды).

Связанные с розувастатином

Влияние на розувастатин препаратов, принимаемых одновременно

Транспортные ингибиторы белка

Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая OATP1B1, обеспечивающий печеночный транспорт и эффлюксного переносчика BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами - ингибиторами этих транспортных белков может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии.

Циклоспорин

При сопутствующем применении розувастатина с циклоспорином AUC розувастатина в среднем в 7 раз превышают показатели у здоровых добровольцев (см. таблицу 1). Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующее применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 1). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательной оценки коррекции дозы розувастатина исходя из ожидаемого роста его экспозиции (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и таблицу 1).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к росту AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

Исходя из данных специальных исследований взаимодействия, значительного фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (≥ 1 г/сут) повышают риск развития миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно потому, что они способны приводить к миопатии. друг от друга. Дозы 30 и 40 мг противопоказаны при одновременном применении фибратов (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). В таком случае следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг езетимиба пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 1). Однако побочные реакции из-за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и езетимибом нельзя исключать (см. раздел «Особенности применения»).

Антациды

Одновременное введение розувастатина с антацидной суспензией, содержащей алюминия и гидроксид магния, приводит к уменьшению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Этот эффект уменьшался, когда антацид принимали через 2 ч после розувастатина. Клиническая значимость взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC(0-t) розувастатина на 20%, а Cmax – на 30%. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечника в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 1)

Если необходимо применять розувастатин вместе с другими лекарственными средствами, повышающими его экспозицию, дозы розувастатина следует корректировать. При ожидаемом росте влияния (AUC) приблизительно в 2 раза прием розувастатина следует начинать с дозы 5 мг/сут. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая концентрация розувастатина не превышала концентрацию при суточной дозе 40 мг розувастатина, которая наблюдается при отсутствии взаимодействия с другими лекарственными средствами. Например, доза 20 мг розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом (увеличение экспозиции в 1,9 раза) или доза 10 мг розувастатина вместе с комбинацией атазанавира/ритонавира (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Таблица 1

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина

(AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

Режим дозирования сопутствующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Симеприверь 150 мг 1 раз в сутки, 7 дней	10 мг, разовая доза	↑ 2,8 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 17 дней	20 мг 1 раз в сутки, 7 дней	↑ 2,1 раза
Клопидогрел 300 мг погрузочная доза, далее 75 мг через 24 часа	20 мг, разовая доза	↑ 2 раза
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в день, 7 дней	80 мг, разовая доза	1,9 раза
Элтромбопак 75 мг 1 раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки, 7 дней	↑ 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг 2 раза в день	Неизвестно	↑ 1,4 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза **
Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки, 14 дней	↑ 1,2 раза **
Фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней	10 мг, однократная доза	↔
Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней	40 мг, 7 дней	↔
Силимарин 140 мг 3 раза в день, 5 дней	10 мг, однократная доза	↔
Фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней	10 мг, 7 дней	↔
Рифампин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней	20 мг, однократная доза	↔
Кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↔
Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней	80 мг, однократная доза	↔
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↓ 20 %
Байкалин 50 мг 3 раза в сутки, 14 дней	20 мг, однократная доза	↓ 47 %
Регорафениб 160 мг 1 раз в сутки 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 3,8 раза
Велпатасвир 100 мг 1 раз в сутки	10 мг, однократная доза	↑ 2,7 раза
Омбитасвир 25 мг/ паритапревир 150 мг/ ританавир 100 мг 1 раз в сутки/ дазабувир 400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 2,6 раза
Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг 1 раз в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 2,3 раза
Глекапревир 400 мг/пибрентавир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней	5 мг 1 раз в сутки, 7 дней	↑ 2,2 раза

* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и по отдельности. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой % разность в отношении показателей при применении розувастатина в отдельности.

Увеличение отмечено значком ↑, отсутствие изменений значком ↔, уменьшение – ↓ .

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при разных дозах розувастатина, в таблице представлено наиболее значимое соотношение.

Воздействие розувастатина на лекарственные средства, принимаемые одновременно

Антагонисты витамина K

В начале терапии или во время титрования дозы розувастатина у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин или другой антикоагулянт кумарина), может возрасти международное нормализованное отношение (МНО). После отмены розувастатина или уменьшения его дозы МНО может снизиться. В таких случаях желательно соответствующим образом контролировать МНО.

Пероральные контрацептивы/ гормонозаместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Повышение плазменных уровней следует учитывать при подборе пероральных доз контрацептивов. Нет данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, поэтому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако такая комбинация широко применялась женщинам в клинических исследованиях, и она хорошо переносилась.

Дигоксин

Исходя из данных специальных исследований, клинически существенного взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при сопутствующем системном применении фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический) пока неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая летальные исходы) у пациентов, получавших эту комбинацию. Если системное лечение фузидовой кислотой необходимо, то применение розувастатина должно быть прекращено на весь период лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения

Литий

Совместное применение лития и комбинации периндоприла и индапамида обычно не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

Были сообщения о развитии нейтропении/агранулоцитоза/тромбоцитопении/анемии у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. У пациентов с нормальной почечной функцией и при отсутствии других факторов риска при приеме ингибиторов АПФ нейтропения возникает редко. Периндоприл следует применять с особой осторожностью при лечении пациентов с коллагенозами, во время терапии иммуносупрессорами, аллопуринолом, прокаинамидом или при сочетании этих отягощающих факторов, особенно если есть нарушение функции почек. У некоторых из таких пациентов развивались серьезные инфекционные заболевания, которые в нескольких случаях не подвергались интенсивной антибиотикотерапии. В случае применения периндоприла рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Также пациенты должны знать, что необходимо извещать о любом проявлении инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадке).

Реноваскулярная гипертензия.

При назначении ингибиторов АПФ пациентам с двусторонним стенозом почек или стенозом артерии единственной функционирующей почки повышается риск возникновения гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Предрасполагающим фактором может быть лечение диуретиками. Утрата функции почек может проявляться лишь незначительными изменениями уровня креатинина в плазме крови даже у пациентов со стенозом одной из почек.

Повышенная чувствительность/ ангионевротический отек

Сообщалось о редких случаях возникновения ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани у пациентов при применении ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла. Это может произойти во время лечения. В таких случаях применение периндоприла необходимо немедленно прекратить и приступить к тщательному наблюдению и лечению до полного исчезновения симптомов. При отеке лица и губ состояние может улучшиться без лечения, но применение антигистаминов облегчит симптомы.

Ангионевротический отек гортани может быть летальным. При отеке языка, голосовой щели или гортани возможно возникновение обструкции дыхательных путей, в этих случаях необходимо применение неотложной терапии, которая может включать введение раствора эпинефрина 1 : 1000 подкожно (0,3–0,5 мл) и/или меры по освобождению дыхательных путей. .

У представителей негроидной расы, применявших ингибиторы АПФ, чаще возникал ангионевротический отек по сравнению с пациентами других рас.

Самый высокий риск появления ангионевротического отека при применении ингибитора АПФ возможен у пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанных с терапией ингибиторами АПФ (см. «Противопоказания»).

Сообщалось о редких случаях возникновения ангионевротического отека кишечника у пациентов во время лечения ингибиторами АПФ. У таких пациентов наблюдалась абдоминальная боль (с тошнотой или рвотой или без них); в некоторых случаях не наблюдалось предварительного ангионевротического отека лица и уровень С-1 эстеразы был в норме. Диагноз ангионевротического отека кишечника был установлен во время компьютерной томографии брюшной полости или ультразвукового исследования или во время хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. Возможность ангионевротического отека кишечника необходимо учитывать при проведении дифференциального диагноза у пациентов с абдоминальной болью, принимающих ингибиторы АПФ.

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Приступать к применению сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы периндоприла. В случае прекращения лечения сакубитрилом/валсартаном терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с другими ингибиторами нейтральной эндопептидазы (НЭП) (например рацекадотрила), ингибиторами mTOR (например сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и вилдаглиптином также повышает риск развития ангионевротического отягощения или отягощения диагнозом. (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Поэтому перед началом лечения ингибиторами НЭП (например рацекадотрилом), ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и вилдаглиптином у пациентов, уже применяющих ингибитор АПФ, следует провести тщательную оценку соотношения польза/риск.

Анафилактоидные реакции при десенсибилизации

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время процедуры десенсибилизации (например, до осиного или пчелиного яда), наблюдались анафилактоидные реакции. Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью аллергикам, лечащимся десенсибилизацией, и избегать применения пациентам, проходящим иммунотерапию ядом. Однако эти реакции можно предупредить, временно прекратив применение ингибитора АПФ в течение не менее 24 часов перед лечением пациентов, нуждающихся в применении ингибиторов АПФ и десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции во время афереза липопротеинов низкой плотности

Редко у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время афереза ЛПНП с сульфатом декстрана, случаются анафилактоидные реакции, представляющие угрозу жизни. Такие реакции устранялись временной отменой приема ингибиторов АПФ перед каждым плазмаферезом.

Пациенты, которым проводится гемодиализ

Сообщалось о случаях возникновения анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время пребывания на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран (например, AN 69®). Таким пациентам следует применять другой тип диализных мембран или назначать другой класс антигипертензивных средств.

Первичный альдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными препаратами, действующими путем ингибирования ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому таким пациентам применять это лекарственное средство не рекомендуется.

Уровни калия

Главным риском лечения тиазидами и тиазидными диуретиками является снижение концентрации калия и гипокалиемия. У пациентов, плохо питающихся и/или принимающих сразу несколько препаратов, у пациентов пожилого возраста, у больных с циррозом печени и асцитом, у пациентов с ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью следует предотвратить появление гипокалиемии (

Комбинация периндоприла и индапамида не предотвращает начало гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или с почечной недостаточностью. При терапии антигипертензивным препаратом в сочетании с диуретиком следует проводить регулярный контроль уровней калия в плазме крови.

Калийсберегающие препараты, содержащие калий пищевые добавки, или заменители соли с калием

Одновременное применение периндоприла с калийсберегающими препаратами или содержащими калий пищевыми добавками не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гиперкалиемия

Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку они угнетают высвобождение альдостерона. Эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся: почечная недостаточность или снижение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, , пищевых добавок, содержащих калий, или заменителей соли с калием, или других препаратов, вызывающих повышение концентрации калия в сыворотке крови (например гепарин, триметоприм или ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол), особенно антагонистов альдостерона или блокаторов ангиотензина. рецепторов, ацетилсалициловой кислоты в дозе ≥ 3 г/сут, ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВП, иммунодепрессантов, таких как циклоспорин или такролимус. Гиперкалиемия может повлечь за собой возникновение серьезной, иногда летальной, аритмии. Если одновременное применение периндоприла и любого из вышеперечисленных веществ считается целесообразным, их следует применять с осторожностью, тщательно контролируя уровень калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Ингибиторы АПФ не следует назначать во время беременности. Если во время лечения ингибиторами АПФ пациенты планируют беременность, их следует заменить альтернативными антигипертензивными средствами, имеющими установленный профиль безопасности для применения беременным. Если подтверждается беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если необходимо, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Фоточувствительность

Сообщалось о случаях реакции светочувствительности у пациентов, принимавших тиазидные и тиазидоподобные диуретики. При возникновении таких реакций лечение диуретиками рекомендуется прекратить. Если необходимо повторное применение диуретика, рекомендуется защитить уязвимые участки от солнца или источников искусственного ультрафиолета.

Почечная недостаточность

При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина (см. Способ применения и дозы)).

Для некоторых пациентов с гипертензией без видимых поражений почек, у которых анализы показывают функциональную почечную недостаточность, лечение следует прекратить. Восстанавливать лечение следует и начать с самой низкой дозы или только с одним компонентом.

Для таких пациентов обычное медицинское наблюдение будет включать частый контроль уровня калия и креатинина после 2 нед лечения, а затем каждые 2 месяца в течение периода терапевтической стабильности. Сообщалось о почечной недостаточности, в основном у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или с основной почечной недостаточностью, включая стеноз почечной артерии.

Препарат обычно не рекомендуют в случае двустороннего стеноза почек или стеноза артерии единственной почки.

У пациентов, применявших высокие дозы розувастатина, особенно 40 мг, отмечали случаи протеинурии (определенной по «тесту полоски»), преимущественно канальцевой по происхождению и в большинстве случаев временной или прерывистой. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек (см. раздел «Побочные реакции»).

Функция почек и диуретики

Тиазидные и родственные диуретики более эффективны при нормальной функции почек или при незначительном ее нарушении (уровень креатинина в плазме крови взрослых).

У пациентов пожилого возраста уровень креатинина в плазме крови следует корректировать в отношении возраста, массы тела и пола по формуле Кокрофта:

clcr = (140 – возраст) × масса тела/ 0,814 × уровень креатинина в плазме крови,

Где возраст выражен в годах, масса тела - в килограммах, уровень креатинина в плазме крови - в микромолях на литр. Эта формула подходит для мужчин пожилого возраста. Для женщин результат следует умножить на 0,85.

Гиповолемия, возникающая в начале лечения из-за потери воды и натрия вследствие применения диуретика, может вызвать снижение клубочковой фильтрации. Это может привести к увеличению уровня мочевины и креатинина в плазме крови. У пациентов с нормальной функцией почек такая транзиторная функциональная почечная недостаточность исчезает без каких-либо последствий, но может усугубить состояние пациентов с уже имеющейся почечной недостаточностью.

Артериальная гипотензия и дефицит воды и электролитов

Существует риск резкого снижения АД у пациентов с дефицитом натрия (особенно у пациентов со стенозом почечных артерий). Поэтому необходимо систематически проверять наличие симптомов дефицита воды и электролитов, которые могут возникнуть при рвоте или диарее.

У таких пациентов необходимо регулярно контролировать уровень электролитов в плазме крови.

При возникновении значительной артериальной гипотензии у пациента может потребоваться внутривенное введение изотонического солевого раствора. Временная артериальная гипотензия не является противопоказанием для последующего приема лекарственного средства. После восстановления объема циркулирующей крови и нормализации артериального давления лечение можно начать с более низкой дозы или одним компонентом препарата.

Риск АГ и/или почечной недостаточности (в случае сердечной недостаточности, водного и электролитного дисбаланса)

Значительная стимуляция РААС, особенно во время значительного водного и электролитного дисбаланса (строгая диета с ограничением натрия или удлиненное лечение диуретиками), наблюдалась у пациентов, артериальное давление которых первоначально было низким, в случаях стеноза почечных артерий, при сердечной недостаточности с застойными явлениями или циррозом. отеком и асцитом.

Таким образом, блокирование этой системы ингибитором АПФ может вызвать, особенно в момент первого применения и в течение первых 2 недель лечения, неожиданное снижение АД и/или повышение уровня креатинина в плазме крови, демонстрируя функциональную почечную недостаточность. Иногда это может иметь вид острого приступа, хотя и редко, но с разным периодом приступа.

В таких случаях лечение периндоприлом следует начинать с низкой дозы и повышать ее постепенно.

Реноваскулярная гипертензия

Лечением реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Однако ингибиторы АПФ могут быть приемлемыми для пациентов с реноваскулярной гипертензией, ожидающих хирургическую коррекцию, или если такая операция невозможна.

Прием периндоприла/индапамида пациентам со стенозом почечных артерий или с подозрением на него следует начать в медицинском учреждении.

Стеноз аортального или митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия

Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью при лечении пациентов с обструкцией выводного тракта левого желудочка (например стеноз аорты или гипертрофическая кардиомиопатия).

Кашель

При применении ингибиторов АПФ иногда появляется сухой кашель – непродуктивный, стойкий. Он исчезает после прекращения терапии. Кашель, вызванный ингибиторами АПФ, следует рассматривать как часть дифференциального диагноза кашля. Если назначение ингибитора АПФ все еще считается необходимым, можно рассмотреть вопрос о продолжении лечения.

Интерстициальное заболевание легких

Известно об единичных случаях интерстициального заболевания легких при применении некоторых статинов, особенно в случае длительной терапии (см. «Побочные реакции»). К симптомам нарушения относятся одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (усталость, потеря массы тела и повышение температуры). В случае подозрения на развитие интерстициального заболевания легких применение статинов следует прекратить.

Печеночная недостаточность

Лечение ингибитором АПФ иногда сопровождалось появлением синдрома, начинавшегося как холестатическая желтуха, прогрессировавшая до спонтанного некроза печени и (иногда) смерти. Механизм этого синдрома не выяснен. Пациентам, получающим ингибиторы АПФ на фоне которых развивается желтуха или отмечается повышение уровня печеночных ферментов, следует прекратить прием ингибитора (см. «Побочные реакции»).

Печеночная энцефалопатия

При ухудшении функции печени тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут вызвать печеночную энцефалопатию. Применение диуретика следует прекратить после ее появления.

Уровни натрия

Концентрацию натрия в плазме крови необходимо определять перед началом лечения и через равные промежутки времени во время лечения. Все диуретики могут вызвать гипонатриемию, иногда с очень серьезными последствиями. Поскольку снижение концентрации натрия в плазме крови вначале может быть бессимптомным, необходим регулярный контроль. У пациентов пожилого возраста и больных с циррозом печени определение концентрации натрия в плазме крови следует проводить чаще (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»).

Гипонатриемия с гиповолемией может являться причиной дегидратации и ортостатической гипотензии. Сопутствующая потеря хлорид-ионов может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу: частота и степень этого эффекта незначительны.

Удлинение интервала QT

Пациенты с удлиненным интервалом QT также имеют определенный риск вне зависимости от причины удлинения интервала (врожденное или ятрогенное). Гипокалиемия, равно как и брадикардия, действует как фактор, способствующий развитию опасных аритмий, в частности полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», иногда с летальным исходом.

Во всех случаях у таких больных следует чаще контролировать уровень калия в плазме крови. Первое измерение концентрации калия в плазме крови следует провести в течение первой недели после начала лечения.

При обнаружении низких уровней калия следует произвести корректировку дозировки.

Уровни кальция

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать выведение кальция с мочой и приводить к незначительному транзиторному увеличению концентрации кальция в плазме крови. Устойчивая гиперкальциемия может быть обусловлена наличием гиперпаратиреоза. Поэтому лечение диуретиком следует прекратить до проверки паращитовидной железы.

Мочевая кислота

У пациентов с гиперурикемией могут наблюдаться приступы подагры.

Пациенты пожилого возраста

Перед началом лечения следует проверять функцию почек и уровень калия. Начальную дозу корректируют в соответствии с показателями АД, особенно при дефиците воды и электролитов, во избежание гипотензии.

Пациенты с атеросклерозом

Риск артериальной гипотензии существует у всех пациентов, но особое внимание следует уделять пациентам с ишемической болезнью сердца или недостаточностью мозгового кровообращения, начиная лечение с низкой дозы.

Пациенты, больные сахарным диабетом

У пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом (спонтанная тенденция к повышению уровня калия) лечение следует начинать под наблюдением врача с пониженной начальной дозой.

Пациентам, страдающим сахарным диабетом, принимающим пероральные противодиабетические средства или инсулин, необходимо тщательно контролировать уровни гликемии во время первых месяцев лечения ингибитором АПФ.

Некоторые данные свидетельствуют, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета могут вызывать, когда целесообразно проводить формальный уход за диабетом. Однако этот риск преобладает уменьшением риска сердечно-сосудистых заболеваний при применении статинов, поэтому он не должен становиться основанием для прекращения лечения статинами. У пациентов с риском диабета (глюкоза натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м ² , повышение уровня триглицеридов, гипертензия) следует проверять как химические, так и биохимические показатели согласно национальными установками.

В исследовании JUPITER общая частота сахарного диабета достигала 2,8% в группе розувастатина и 2,3% в группе плацебо, в целом у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Глюкоза в крови

У больных сахарным диабетом важно контролировать уровень глюкозы в крови, в частности при гипокалиемии.

Сердечная недостаточность/ тяжелая сердечная недостаточность

Пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью (класс IV) или пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом (спонтанная тенденция к повышению уровней калия) лечение следует начинать под контролем с пониженной начальной дозой. Пациентам с гипертензией и сердечной недостаточностью не следует прекращать лечение бета-блокаторами: ингибитор АПФ следует добавить к бета-блокатору.

Этнические особенности

Так же, как и с другими ингибиторами АПФ, периндоприл вероятно менее эффективно снижает АД у темнокожих пациентов по сравнению с другими, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов.

Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение влияния розувастатина на пациентов-представителей народов Азии по сравнению с пациентами-представителями народов Кавказа (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Хирургия/анестезия

Ингибиторы АПФ могут вызывать артериальную гипотензию в случае анестезии, особенно когда вводимый анестетик является препаратом с гипотензивным потенциалом.

Таким образом, рекомендуется, чтобы лечение ингибиторами АПФ пролонгированного действия, такими как периндоприл, было прекращено по возможности за день до хирургического вмешательства.

Спортсмены

Спортсменам следует учитывать, что это лекарственное средство содержит активное вещество индапамид, что может вызвать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.

Препараты сульфаниламида или производных сульфаниламида могут вызывать идиосинкратическую реакцию, что приводит к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, кратковременной близорукости и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или глазных болей и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель от начала приема препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Первичным лечением является прекращение приема препаратов как можно скорее. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться быстрое медицинское или хирургическое лечение. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать в себя анамнез аллергии на сульфонамид или пенициллин.

Воздействие на скелетную мускулатуру

Поражения скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия, редко – рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении розувастатина во всех дозировках, особенно при дозах более 20 мг. При применении езетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Нельзя исключать возможности фармакодинамического взаимодействия, поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, случаи рабдомиолиза, связанные с применением розувастатина, в постмаркетинговый период встречались чаще при дозе 40 мг.

Определение уровня креатинкиназы (КК)

Уровни УК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения УК, которые могут мешать интерпретации результатов. Если начальные уровни УК значительно повышены (> 5 × ВМН [верхнего предела нормы]), в течение 5–7 дней необходимо сделать дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает начальный уровень УК > 5 ВМН, начинать лечение не следует.

Перед лечением

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

- нарушение функции почек;

- гипотиреоз;

- наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

- наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;

- злоупотребление алкоголем;

- возраст > 70 лет;

- ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови;

- одновременное применение фибратов.

У таких пациентов следует сравнить риск и возможную пользу при применении лекарственного средства; также рекомендован клинический мониторинг. Не следует начинать лечение в случае значительно повышенных начальных уровней УК (>5×ВМН).

В период лечения

Пациентам следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о необъяснимой мышечной боли, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. У таких пациентов следует определить уровни КК. Следует прекратить лечение, если уровни КК значительно повышены (> 5 × ВМН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровни КК ≤ 5 × ВМН). Если симптомы истекают и уровень КК возвращается в норму, розувастатин или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА можно попытаться применить снова, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением. Регулярный контроль уровня УК у пациентов без вышеуказанных симптомов не требуется. Очень редко наблюдали случаи иммунопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время и после применения статинов, в частности розувастатина. ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают даже после прекращения приема статинов.

В клинических исследованиях у небольшого количества пациентов, применявших розувастатин и сопутствующие препараты, усиленного влияния на скелетную мускулатуру не отмечалось. Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, применяющих другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами и ингибиторами протеазы. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому розувастатин не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Благоприятное влияние дальнейших изменений уровня липидов при одновременном применении розувастатина с фибратами или ниацином следует сравнить с потенциальными рисками при применении такой комбинации. Одновременное применение розувастатина в дозе 30 или 40 мг и фибратов противопоказано (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Передозировка»).

Розувастатин не следует применять для пациентов с острыми, серьезными состояниями, способствующими развитию миопатии или повышающими риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (такими как сепсис, гипотензия, большое хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения);

Роксипер не следует применять одновременно с системным применением фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Для пациентов, для которых применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь период терапии фузидовой кислотой. Были сообщения о случаях рабдомиолиза (включая летальные исходы) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациент должен немедленно обратиться к врачу, если он испытывает такие симптомы, как мышечная слабость, боль или дряблость.

Терапия статинами может быть повторно проведена через 7 дней после последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, одновременное применение розувастатина и фузидовой кислоты возможно только под тщательным контролем.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Есть сообщения о том, что одновременный прием ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск возникновения гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая ОПН). Поэтому двойная блокада РААС путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендована (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если лечение с одновременным применением двух блокаторов РААС считается абсолютно необходимым, оно может происходить только под наблюдением специалиста и при тщательном мониторинге функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, применявших розувастатин в сочетании с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует оценить как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина для пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение лекарственного средства с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности и кормлении грудью

Роксипер противопоказан во время беременности и кормления грудью.

Беременность

Применение ингибиторов АПФ не рекомендовано во время I триместра беременности (см. раздел «Особенности применения»). Применение ингибиторов АПФ противопоказано во время ІІ и ІІІ триместра беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Эпидемиологические данные относительно риска тератогенного воздействия при применении ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности не убедительны, однако некоторый рост риска не исключен. За исключением случаев, когда продолжение терапии ингибиторами АПФ считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, следует назначить альтернативную антигипертензивную терапию с установленным профилем безопасности по применению в период беременности.

Если диагностирована беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативное лечение.

Влияние терапии с ингибиторами АПФ во время ІІ и ІІІ триместра вызывается фетотоксичностью (снижение функции почек, маловодие, замедление окостенения костей черепа) и неонатальной токсичностью (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибиторы АПФ применяли с ІІ триместра беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование для проверки функции почек и состояния костей черепа. Новорожденных, чьи матери применяли ингибиторы АПФ, следует тщательно проверять на наличие гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Количество данных (менее 300 случаев беременности) по применению индапамида во время беременности ограничено. Длительное влияние тиазида во время ІІІ триместра беременности может снизить объем материнской плазмы и утероплацентный поток крови, что может привести к фетоплацентной ишемии и задержке роста.

Исследования на животных не свидетельствуют о прямых или косвенных вредных эффектах репродуктивной токсичности.

Как мера пресечения, желательно избегать применения индапамида во время беременности.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск от угнетения ГМГ-КоА-редуктазы превосходит пользу от лечения в период беременности. Если пациентка беременеет при применении препарата, лечение следует немедленно прекратить.

Период кормления грудью

Роксипер противопоказан в период кормления грудью.

Из-за отсутствия доступной информации о применении периндоприла он не рекомендован в период кормления грудью. В период кормления грудью желательно применять альтернативное лечение с лучше установленным профилем безопасности, особенно новорожденного или недоношенного ребенка.

Недостаточно информации о выделении индапамида/метаболитов с молоком человека. Может возникнуть повышенная чувствительность к лекарственным средствам, производным сульфонамида и гипокалиемии. Нельзя исключать риск для новорожденных/младенцев. Индапамид относится к тиазидным диуретикам, которые в период кормления грудью угнетают выделение молока. Индапамид противопоказан при кормлении грудью.

Розувастатин выделяется в молоко крыс. Нет данных о выделении препарата в грудное молоко человека (см. «Противопоказания»).

Фертильность

Исследования репродуктивной токсичности не показали влияния на фертильность у самок и самцов крыс. Воздействие на фертильность человека отсутствует.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Роксипер не влияет на способность управлять автотранспортом или другими механизмами, но отдельные реакции, связанные с низким АД, могут возникать у некоторых пациентов, в частности в начале лечения или в случае применения комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Также следует отметить, что при лечении может возникнуть головокружение, поэтому способность управлять автотранспортом или другими механизмами может быть ухудшена.

Способ применения и дозы

Применять перорально.

Рекомендуемая доза – 1 таблетка в сутки, желательно утром перед едой.

Комбинация фиксированных доз неприемлема для начальной терапии.

Перед переходом к применению лекарственного средства Роксипер следует проводить контроль состояния пациентов, которые применяют одновременно те же стабильные дозы монокомпонентов. Дозу препарата Роксипер следует определять на основе доз отдельных компонентов для перехода на комбинацию.

Если изменение дозирования необходимо для активного вещества фиксированной комбинации по какой-либо причине (например, диагностированное сопутствующее заболевание, изменение состояния пациента или взаимодействие препаратов), следует повторно применить отдельные компоненты для определения дозы.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста креатинин в плазме крови следует скорректировать соответственно возрасту, весу и полу. Пациентам пожилого возраста назначать терапию можно после проверки функции почек и АД.

Нарушение функции почек

Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Для пациентов с клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин не требуется коррекция дозы.

Обычный медицинский осмотр включает в себя тщательный контроль уровней креатинина и калия.

Нарушение функции печени

При тяжелой печеночной недостаточности лечение противопоказано. Роксипер противопоказан пациентам с заболеванием печени в активной форме (см. «Противопоказания»).

Для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции печени с показателями 7 и менее по классификации Чайлда-Пью повышение экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако повышенная системная экспозиция наблюдалась у пациентов с показателями 8 и 9 по классификации Чайлда-Пью (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким пациентам следует проводить обследование функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Нет данных о пациентах с показателями выше 9 по классификации Чайлда-Пью.

Этнические особенности

Повышенная системная экспозиция наблюдалась у пациентов - представителей народов Азии (см. разделы "Фармакокинетика", "Противопоказания" и "Особенности применения").

Генетические полиморфизмы

Известны определенные типы генетических полиморфизмов, которые могут вызвать повышенную экспозицию розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам, имеющим любой из этих специфических типов полиморфизмов, рекомендуется назначать меньшую суточную дозу розувастатина.

Сопутствующая терапия

Розувастатин представляет собой субстрат для различных транспортных белков (например, ОАTP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме розувастатина с определенными лекарственными средствами, способными увеличивать концентрацию розувастатина в плазме крови через взаимодействие с транспортными белками (например, с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира/ ритонавира) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). По возможности следует рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить лечение розувастатином. В ситуациях, когда одновременного приема этих лекарственных средств вместе с розувастатином избежать невозможно, следует взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети

Роксипер не следует применять детям и подросткам, поскольку эффективность и переносимость лекарственного средства для детей и подростков не установлена.

Передозировка

Симптомы

Наиболее вероятной побочной реакцией в случае передозировки является гипотензия, иногда связанная с тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутыванием сознания, олигурией, которая может прогрессировать к анурии (из-за гиповолемии). Может возникнуть нарушение водно-солевого баланса (низкие уровни натрия и калия).

Лечение

Нет специального лечения при передозировке. Следует проводить симптоматическое лечение и принимать необходимые поддерживающие меры. Рекомендуется промывание желудка и/или применение активированного угля, восстановление баланса жидкости и электролитов в медицинском учреждении. Если развивается выраженная гипотензия, пациента следует поместить в положение лежа на спине с опущенной головой. При необходимости можно внутривенно ввести солевой раствор или применить любой другой метод увеличения объема циркулирующей крови. Необходимо контролировать функцию печени и уровень креатинкиназы.

Периндоприлат – активную форму периндоприла – можно вывести с помощью диализа (см. раздел «Фармакокинетика»), но для выведения розувастатина гемодиализ вероятно, не будет пользы.

Побочные реакции

Профиль безопасности периндоприла соответствует профилю безопасности ингибиторов АПФ.

Частые побочные реакции, которые наблюдались при применении:

- периндоприла: головокружение, головная боль, парестезии, вертиго, нарушение зрения, звон в ушах, артериальная гипотензия, кашель, одышка, боль в животе, запор, диарея, искажение вкуса (дисгевзия), диспепсия, тошнота, рвота, зуд, , судороги мышц, астения.

- индапамида: реакции гиперчувствительности, преимущественно дерматологические, у пациентов, подверженных аллергическим и астматическим реакциям и макуло-папулезной сыпи.

Побочные реакции классифицированы по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, редко (≥ 1/1000, , редко (≥ 1/10000, , очень редко (, неизвестные (единичные сообщения))).

Система органов	Побочные реакции	Частота
		Периндоприл	Индопамид	Розувастатин
Инфекции и инвазии	Ринит	Очень редко	-	-
Со стороны крови и лимфатической системы	Эозинофилия	Неизвестная 1)	-	-
	Агранулоцитоз 2)	Очень редко	Очень редко	-
	Апластическая анемия	-	Очень редко	-
	Панцитопения	Очень редко	-	-
	Лейкопения	Очень редко	Очень редко	-
	Нейтропения 2)	Очень редко	-	-
	Гемолитическая анемия	Очень редко	Очень редко	-
	Тромбоцитопения 2)	Очень редко	Очень редко	Редко
Со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности (преимущественно дерматологические, у пациентов склонных к аллергическим и астматическим реакциям и макуло-папулезной сыпи)	-	Часто	Редко
Со стороны эндокринной системы	Сахарный диабет 3)	-	-	Часто
Нарушения метаболизма и расстройства питания	Гипокалиемия 4)	Нечасто 1)	-	-
	Гиперкалиемия, обратимая при отмене 2)	Нечасто 1)	-	-
	Гипонатриемия 2)	Нечасто 1)	Неизвестная	-
	Гиперкальциемия	-	Очень редко	-
	Потеря калия при гипокалиемии, особенно серьезная, у некоторых пациентов с высоким риском 2)	-	Нечасто	-
Психические расстройства	Расстройства настроения и сна	Нечасто	-
	Расстройства сна	Нечасто	Неизвестная
	Запутанность сознания	Очень редко	-	-
	Депрессия	-	-	Неизвестная
Со стороны нервной системы	Головокружение	Часто	-	Часто
	Головная боль	Часто	Редко	Часто
	Парестезия	Часто	Редко	-
	Искажение вкуса	Часто	-	-
	Сонливость	Нечасто 1)	-	-
	Обморок	Нечасто 1)	Неизвестная	-
	Периферическая нейропатия	-	-	Неизвестная
	Полиневрит	-	-	Очень редко
	Утрата памяти	-	-	Очень редко
	Инсульт, возможно, вторичен относительно чрезмерной гипотензии у пациентов с высоким риском 2)	Очень редко	-	-
	Возникновение печеночной энцефалопатии при печеночной недостаточности 2)	-	Неизвестная	-
Со стороны органов зрения	Ухудшение зрения	Часто	Неизвестная	-
	Миопия 2)	-	Неизвестная	-
	Размытое зрение	-	Неизвестная	-
	Острая закрытоугольная глаукома	-	Неизвестная	-
	Хориоидальный выпот	-	Неизвестная	-
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Вертиго	Часто	Редко	-
	Колокол в ушах	Часто	-	-
Со стороны сердца	Учащенное сердцебиение	Нечасто 1)	-	-
	Тахикардия	Нечасто 1)	-	-
	Стенокардия 2)	Очень редко	-	-
	Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, артериальную фибрилляцию)	Очень редко	Очень редко	-
	Инфаркт миокарда возможно после чрезмерной гипотензии у пациентов с высоким риском 4)	Очень редко	-	-
Со стороны сосудов	Гипотензия (и эффекты, связанные с гипотензией) 2)	Часто	Очень редко	-
	Васкулит	Нечасто 1)	-	-
	Феномен Рейно	Неизвестная	-	-
Со стороны дыхания, грудной клетки и средостения	Кашель 2)	Часто	-	Неизвестная
	Одышка	Часто	-	Неизвестная
	Бронхоспазм	Нечасто	-	-
	Эозинофильная пневмония	Очень редко	-	-
Со стороны пищеварительного тракта	Боль в животе	Часто	-	Часто
	Запор	Часто	Редко	Часто
	Диарея	Очень редко	-	Редко
	Диспепсия	Часто	-	-
	Тошнота	Часто	Редко	Часто
	Рвота	Часто	Нечасто	-
	Сухость во рту	Нечасто	Редко	-
	Панкреатит	Очень редко	Очень редко	Редко
Со стороны гепатобилиарной системы	Гепатит 2)	Очень редко	Неизвестная	Очень редко
	Нарушение функции печени	-	Очень редко	-
	Желтуха	-	-	Очень редко
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Зуд	Часто	-	Нечасто
	Сыпь	Часто	-	Нечасто
	Макуло-папулезная сыпь	-	Часто	-
	Крапивница 2)	Нечасто	Очень редко	Нечасто
	Ангионевротический отек 2)	Нечасто	Очень редко	-
	Пурпура	-	Нечасто	-
	Гипергидроз	Нечасто 1)	-	-
	Реакция фоточувствительности	Нечасто 1)	Неизвестная	-
	Пемфигоид	Нечасто	-	-
	Ухудшение псориаза	Редко 1)	-	-
	Мультиформная эритема	Очень редко	-	-
	Токсичный эпидермальный некролиз	-	Очень редко	-
	Синдром Стивенса-Джонсона	-	Очень редко	-
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Судороги мышц	Часто	-	-
	Осложнение уже имеющейся острой диссеминированной красной волчанки	-	Неизвестная	-
	Артралгия	Нечасто 1)	-	Очень редко
	Миалгия	Нечасто 1)	-	Часто
	Миопатия (включая миозит)	-	-	Редко
	Рабдомиолиз	-	-	Редко
	Повреждения сухожилий, иногда осложненные разрывом	-	-	Неизвестная
	Иммуноопосредованная некротическая миопатия	-	-	Неизвестная
	Волчовидный синдром	-	-	Редко
	Разрыв мышц	-	-	Редко
Со стороны мочевыделительной системы	Почечная недостаточность	Нечасто	-	-
	Острая почечная недостаточность	Очень редко	Очень редко	-
	Гематурия	-	-	Очень редко
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Эректильная дисфункция	Нечасто	-	-
	Гинекомастия	-	-	Очень редко
Общие реакции и нарушения в месте введения	Астения	Часто	-	Неизвестная
	Боль в груди	Нечасто 1)	-	Часто
	Недомогание	Нечасто 1)	-	-
	Периферические отеки	Нечасто 1)	-	-
	Пирексия	Нечасто 1)	-	Неизвестная
	Усталость	-	Редко	-
исследование	Повышение уровня мочевины в плазме крови	Нечасто 1)	-	-
	Повышение уровня креатинина в плазме крови	Нечасто 1)	-	-
	Повышение уровня билирубина в плазме крови	Редко	-	-
	Повышение уровней ферментов печени	Редко	Неизвестная	Редко
	Снижение уровня гемоглобина и количества эритроцитов 2)	Очень редко	-	-
	Повышение уровня глюкозы в плазме крови	-	Неизвестная	Часто
	Повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови	-	Неизвестная	-
	Удлинение интервала QT на ЭКГ 4)	-	Неизвестная	-
Травмы, отравления и осложнения после процедур	Слабость	Нечасто 1)	-	-

¹⁾ Частота побочных реакций рассчитана на основании спонтанных сообщений в течение клинических исследований.

²⁾ См. См. раздел «Особенности применения».

³⁾ Частота зависит от наличия факторов риска (глюкоза в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м ² , повышение уровня триглицеридов, наличие в анамнезе гипертензии).

⁴⁾ См. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Особенности применения".

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития побочных реакций имеет тенденцию к дозозависимости.

Дополнительная информация, касающаяся розувастатина

У пациентов, применявших розувастатин, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определенной по тесту полоски). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до «++» или более зарегистрированы через некоторое время — при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или спонтанно исчезала при продолжении применения препарата. Обзор данных клинических исследований и пострегистрационного применения не выявил причинно-следственной связи между протеинурией и острой или прогрессирующей болезнью почек.

У пациентов, лечившихся розувастатином, наблюдалась гематурия; данные клинических исследований указывают на то, что частота ее возникновения низкая.

Воздействие на скелетную мускулатуру

Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и редко — рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались при применении любых доз розувастатина, особенно при применении доз > 20 мг. О редких случаях рабдомиолиза, иногда ассоциированных с почечной недостаточностью, было сообщено при применении розувастатина, а также других статинов.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если уровни УК повышены (>5×ВМН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Воздействие на печень

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным.

При приеме некоторых статинов наблюдали следующие побочные реакции:

- половая дисфункция;

- частные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Повышение УК > 10 × ВМН и мышечные симптомы после физических упражнений или чрезмерной физической активности в течение 52-недельного клинического испытания наблюдались чаще у детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина для детей, подростков и взрослых подобен.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях.

Отчет о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет немаловажное значение. Это позволяет вести непрерывное наблюдение баланса «польза/риск» лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны представлять информацию о любых предполагаемых побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Лекарственное средство не требует специальных температурных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

КРКА, д. д., Новое место/ KRKA, dd, Novo mesto.

Адрес

Шмарьєшка цеста 6, 8501 Новое место, Словения/ Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Словения.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины