БРЕЦЕР

Состав

Действующее вещество: бортезомиб;

1 флакон содержит бортезомибу 1,0 мг;

Вспомогательное вещество: маннит (Е 421).

Лекарственная форма

Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: масса или порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Код ATX L01X X32.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния. Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющим химотрипсиноподобное действие протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S представляет собой большой протеиновый комплекс, участвующий в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Угнетение протеасомы 26S приводит к торможению протеолиза и вызывает каскад реакций, что приводит к апоптозу.

Бортезомиб является высокоселективным к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не угнетает ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и более чем в 1500 раз селективнее к протеасоме, чем к энзимам. Кинетика угнетения протеасомы была рассчитана in vitro ; бортезомиб диссоциировал протеасому с t½ 20 минут и таким образом показал, что угнетение протеасомы бортезомибом является обратимым. Бортезомиб, приводя к угнетению протеасомы, влияет на раковые клетки многими путями, включая, но не ограничиваясь, изменение регуляторного белка, контролирующего развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF-kB. Угнетение протеасомы приводит к остановке цикла клетки и апоптозу. NF-kB – это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживаемость клетки, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирование. При миеломе бортезомиб оказывает влияние на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга.

Эксперименты показали, что бортезомиб является цитотоксическим для многих типов раковых клеток и что раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб приводит к замедлению роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований влияния бортезомиба in vitro, ex-vivo и моделей животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитической болезнью на поздней стадии и применяли бортезомиб.

Фармакокинетика

Абсорбция. После внутривенного болюсного введения доз 1,0 мг/м ² и 1,3 мг/м ² 11 пациентам с множественной миеломой и клиренсом креатинина свыше 50 мл/мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составил 57 и 112 нг/мл. При последующих дозах средний максимум концентрации бортезомиба в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м ² и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м ² .

Распределение. Средний объем распределения (Vd) бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 литров при одно или многократном введении 1,0 мг/м ² или 1,3 мг/м ² пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01-1,0 мкг/мкл связывание препарата с белками крови составляет 82,9%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависела от концентрации.

Метаболизм. В исследованиях in vitro с микросомами печени и выраженной кДНК метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборонация к двум метаболитам, которые затем подвергаются гидроксилированию других метаболитов. Бортезомиб-деборированные метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S.

Вывод . Средний период полувыведения (Т1/2) после многократного введения бортезомиба составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится скорее после применения первой дозы по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составил 102 и 112 л/ч после первой дозы 1,0 мг/м ² и 1,3 мг/м ² соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч после последующих доз 1,0 мг/м ² и 1,3 мг/м ² соответственно.

Особые группы больных.

Нарушение функций печени. Влияние нарушения функций печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в I фазе исследований в течение первого цикла лечения с участием 61 пациента преимущественно с солидными опухолями и разными степенями нарушения функций печени; дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг/ ^м2 .

Умеренная степень нарушения функций печени не изменяла AUC бортезомибу по сравнению с таковым при нормальной функции печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60% у пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени. Для таких пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения.

Нарушение функций почек. Фармакокинетические исследования проводили с участием пациентов с разной степенью почечной недостаточности, которые были классифицированы по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: нормальный (CrCL ≥ 60 мл/мин/1,73 м ² , n=12), средний (CrCL=40 -59 мл/мин/1,73м ² , n=10), умеренный (CrCL=20-39 мл/мин/1,73м ² , n=9) и тяжелый (CrCL 2, n=3). Пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу после диализа, также были включены в исследование (n=8). Пациентам вводили дозу бортезомиба 0,7-1,3 мг/м ² дважды в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и Cmax) сравнимо во всех группах.

Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомиба определяли при применении бортезомиба 2 раза в неделю путем внутривенных болюсных инъекций в дозе 1,3 мг/м ² 104 пациентам детского возраста (2-16 лет), больным острым лимфобластным лейкозом или острой миелой. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа значения клиренса бортезомиба повышаются с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое (%CV) клиренса составило 7,79 (25 %) л/ч/м ² , объем распределения в равновесном состоянии составил 834 (39 %) л/м ² , период полувыведения – 100 (44 %) часов. После поправки на поверхность тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол не оказывали клинически значимого влияния на значение клиренса бортезомиба. Значение клиренса бортезомиба у детей с поправкой на площадь поверхности тела было сравнимо с таковыми у взрослых.

Показания

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечение и которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).

Лечение прогрессирующей множественной миеломы как монотерапия или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном у пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии и перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или не являющихся кандидатами для проведения трансплантаций.

Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом, у пациентов, ранее не получавших лечение и являющихся кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Лечение мантийноклеточной лимфомы, в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, у пациентов, ранее не получавших лечение и не являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных веществ препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

При применении лекарственного средства в комбинации с другими лекарственными средствами см. Инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний.

Особые меры безопасности

Общие оговорки. Брецер – это цитотоксическое лекарственное средство. Поэтому следует соблюдать осторожность при приготовлении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контактов с кожей.

Следует строго соблюдать соответствующие методы асептики при обращении с Брецером, поскольку препарат не содержит консервантов.

Были летальные случаи из-за непреднамеренного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб следует применять только внутривенно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМОБ ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Инструкция по приготовлению раствора. Приготовление раствора должно производиться только квалифицированным медицинским персоналом.

Перед применением содержимое каждого флакона осторожно растворить в 1 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций, используя шприц на 1 мл, при этом не вынимая пробку из флакона. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем через 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор следует визуально проверить на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют дольки или изменился цвет, раствор не применять.

Процедура надлежащей утилизации. Только для одноразового применения. Неиспользованный препарат или остаток утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 – 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомиба, медленные метаболизаторы этого фермента не ожидают изменения общего распределения препарата.

Исследование взаимодействия лекарственных средств и оценки влияния кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35% (CI90% [1,032 до 1,772]) на основе данных, полученных. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, применяющих бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).

Исследование влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 17 пациентов не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

В ходе исследований влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, с участием 6 пациентов было выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45%. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В этом же исследовании взаимодействия оценка влияния дексаметазона, более слабого индуктора CYP3A4, не показала существенных изменений фармакокинетики бортезомиба на основе данных, полученных от 7 пациентов.

Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 21 пациента продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17%, что не является клинически важным.

Во время клинических исследований у больных сахарным диабетом, применявших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, применяющие пероральные антидиабетические препараты, при лечении бортезомибом должны контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Особенности применения

Если Брецер применять в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. Если использовать талидомид, особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.

Интратекальное применение. Были летальные случаи из-за непреднамеренного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб следует применять только внутривенно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМОБ ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Желудочно-кишечные осложнения. Лечение бортезомибом очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как нечасто), поэтому пациенты с запором должны находиться под контролем.

Гематологические осложнения. Очень часто при терапии бортезомибом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применение бортезомиба пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применение бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP) пациентам с ранее не леченной мантийноклетинной терапии. Наименьшее количество тромбоцитов, как правило, наблюдалось на 11 день каждого цикла лечения бортезомибом. Количество тромбоцитов возвращалось к начальному уровню к началу нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самое низкое измеренное количество тромбоцитов составило около 40% такого в начале лечения в исследованиях применения бортезомиба как монотерапии пациентам с множественной миеломой и

50% – в исследованиях применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой. У пациентов с прогрессивной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением. тромбоцитов составляла 25×10 ⁹ /л.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой тромбоцитопения ≥ III степени тяжести наблюдалась в группе пациентов, получавших бортезомиб (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксоруб). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений по меньшей мере III степени тяжести была сходной в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5% пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед каждой дозой лекарственного средства Брецер. Следует приостановить терапию бортезомибом, если количество тромбоцитов снижается до

Во время терапии лекарственным средством Брецер необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Наименьшее количество лейкоцитов, как правило, наблюдалось на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом. Количество лейкоцитов возвращалось к начальному уровню к началу нового цикла. Во время исследования применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78% пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их относительно симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные мероприятия. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов.

Реактивация вируса Herpes zoster . Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, лечащимся бортезомибом. В ходе ІІІ фазы исследований пациентов с нелеченной множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон (14 %) по сравнению с группой пациентов, которые получали 4%).

Среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7% в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2% в группе лечения по схеме R-CHOP.

Реактивация и заражение вирусом гепатита В (ВГВ).

Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с Брецером следует провести анализ ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать по клиническим признакам и лабораторным показателям в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и Брецером. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.

Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщали о случаях инфекции вируса Джона Каннингема, которая приводила к ПМЛ с летальным исходом у пациентов, лечившихся Брецером. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с Брецером. Большинство случаев ПМЛ диагностировалось в течение первых 12 месяцев после начала лечения Брецером. Следует регулярно обследовать пациентов по появлению новых или ухудшению уже существующих неврологических симптомов, которые могут являться признаками ПМЛ, которую необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Если возникает подозрение ПМЛ, следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимые диагностические меры. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение Брецером следует отменить.

Периферическая нейропатия. Лечение лекарственным средством Брецер очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщали о случаях тяжелой двигательной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения лекарственным средством Брецер.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов относительно симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может потребоваться коррекция дозы или режима применения. Нейропатию лечили поддерживающими мерами.

Необходим регулярное наблюдение за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологический осмотр пациентов, которым применяют Брецер в сочетании с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения.

Кроме периферической нейропатии возможно воздействие вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти побочные реакции ограничена.

Судороги. У пациентов с судорогами или больных эпилепсией в анамнезе известны нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы развития судорог, необходима особая осторожность.

Гипотензия. Терапия Брецером часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной тяжестью и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении Брецера (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением Брецером. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего количества пациентов наблюдались случаи обморока. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией лекарственного средства Брецер, механизм ее развития неизвестен. Может быть, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может усугублять основное состояние, в т. ч. диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и применяющих лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, появления предобморочного состояния или потери сознания.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES) . Сообщали о случаях заболевания PRES пациентов, которые лечатся Брецером. PRES является редким обратимым неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головные боли, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза производят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечение Брецером следует отменить.

Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба сообщали о случаях развития или ухудшении течения существующей застойной сердечной недостаточности и/или уменьшении выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под наблюдением.

Исследование ЭКГ. Наблюдались частные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена.

Нарушение функции лёгких. У пациентов, применявших Брецер, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СГДН). Некоторые из этих случаев имели летальные исходы. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации о исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функции легких, вызванного лечением.

При появлении новых или ухудшении существующих легочных симптомов (таких как кашель, диспноэ) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные мероприятия. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего лечения лекарственным средством Брецер.

В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г/м ² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и лекарственным средством Брецер при рецидивирующей острой миеломной лейкемии, умерли от СГ. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м ² сут) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушение функций почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функций почек. Рекомендован тщательный мониторинг таких пациентов.

Нарушение функций печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функций печени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать признаки токсичности.

Реакция со стороны печени. Редко сообщали о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, лечившихся Брецером одновременно с другими препаратами и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщали о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые проходили после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро убивать плазматические опухолевые клетки, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска в первую очередь входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг таких пациентов и принятие необходимых мер.

Предостережение одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под наблюдением врача при комбинации бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2C9.

Перед началом лечения препаратом следует откорректировать функцию печени при ее нарушении и соблюдать осторожность при применении препаратов пациентам, применяющим пероральные гипогликемические средства.

Потенциально иммунокомплексно-опосредованные реакции. Иммунокомплексно-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

В постмаркетинговый период были сообщения о возникновении раздражения, воспаления и инфекции век, ресниц и слезной железы у пациентов, получавших бортезомиб. Зарегистрировано возникновение халязиона, блефарита, мейбомианита и дисфункция мейбомианской железы. Биологическое сходство создает связь между бортезомибом и халязионом/блефаритом; поскольку теоретически миелосупрессия, связанная с бортезомибом, может облегчить вирусные инфекции, такие как опоясывающий герпес, тем самым стимулируя халязию. На основании этого осмотра халязион/блефарит считается связанным с применением бортезомиба.

Данные мировой литературы свидетельствуют о риске возникновения тромботической микроангиопатии (ТМА) при лечении бортезомибом. В целом, результаты литературы свидетельствуют о возможной причинно-следственной связи между бортезомибом (и другими ингибиторами протеасомы) и ТМА.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Контрацепция у женщин и мужчин

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и 3 месяца после окончания лечения.

Беременность

Клинических данных по применению бортезомиба беременным нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы.

В ходе доклинических исследований бортезомиб в максимально переносимых дозах не влиял на эмбриональное развитие крыс и кроликов в течение органогенеза. Исследования пре- и постнатального развития у животных не проводились. Бортезомиб не рекомендуется применять в период беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомибом. Если бортезомиб применять в период беременности или беременность наступает в ходе лечения бортезомибом, пациента следует проинформировать о потенциальном вредном влиянии на плод.

Талидомид – лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, что приводит к тяжелым врожденным порокам, которые угрожают жизни. Талидомид противопоказан для применения в период беременности и женщин репродуктивного возраста. Пациентам, применяющим бортезомиб в сочетании с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. За дополнительной информацией см. инструкцию по медицинскому применению талидомида.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко, но во избежание развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения бортезомибом.

Фертильность

Исследований влияния бортезомиба на фертильность не проводилось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение бортезомиба очень часто может быть связано с усталостью, часто – головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто – обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами и избегать управления автотранспортом или работе с другими механизмами при появлении указанных симптомов (см. раздел Побочные реакции).

Способ применения и дозы

Лечение Брецером следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом лечения пациентов с раком, однако возможно лечение Брецером под наблюдением медицинского работника с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должно осуществляться только квалифицированным медицинским персоналом (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие не менее одной линии терапии)

Монотерапия.

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12 –21-й день). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. При достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение 2-х дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но не полной ремиссией, рекомендуется продолжение терапии Брецером, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз Брецеру должно проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановлению применения Брецера в качестве монотерапии.

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, лечение Брецером необходимо остановить.

После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомибом можно восстановить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м ² снизить до 1 мг/м ² ; дозу 1 мг/м ² снизить до 0,7 мг/м ² ). Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются снова при применении пониженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены Брецера, если только преимущества от его применения не превышают риска.

Нейропатические боли и/или периферическая нейропатия.

При появлении нейропатической боли, связанной с применением бортезомиба и/или периферической нейропатии, дозу лекарственного средства следует откорректировать в соответствии с таблицей 1. Пациентам с тяжелой нейропатией в анамнезе бортезомиб рекомендуется применять только после тщательной оценки соотношения «польза/риск».

Таблица 1

Рекомендуемая коррекция дозы при развитии вызванной Брецером нейропатии.

Степень тяжести нейропатии	Коррекция дозы и частоты введения
И степень (асимптоматическая; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или потери функций	Не нужна
I степень с болью или II степень (симптомы умеренной степени тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности (ADL-инструментальные действия)**)	Уменьшить дозу препарата до 1,0 мг/ м2 Или изменить режим лечения бортезомибом до 1,3 мг/м 2 1 раз в неделю
ІІ степень с болью или ІІІ степень (тяжелые симптомы; ограничение повседневного ухода за собой (ADL-самообслуживание))***	Приостановить применение бортезомиба до исчезновения симптомов токсичности. После исчезновения симптомов токсичности следует восстановить терапию бортезомибом, снизив дозу до 0,7 мг/м 2 1 раз в неделю
IV степень (последствия, угрожающие жизни; необходимое немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия	Отменить применение бортезомиба

* На основе изменений дозировок во II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде. Степени тяжести определяются по Общим критериям токсичности Национального института онкологии США (NCI CTCAE), версия 4.0.

** Шкала оценки инструментальных действий по самообслуживанию (ADL-инструментальные действия): включает оценку способности пациента выполнять такие инструментальные действия, как приготовление пищи; совершение покупок, пользование телефоном; способность распоряжаться деньгами и т. д.

*** Шкала оценки способности пациента к самообслуживанию (ADL-самообслуживание) включает оценку способности пациента самостоятельно купаться, одеваться/раздеваться, потреблять пищу, пользоваться туалетом, принимать лекарственные средства; пациент не прикован к постели.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином.

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12 –21-й день). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м ² на 4-й день цикла лечения бортезомибом путем 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции Брецера.

Следует применять до 8 циклов комбинированной терапии в случае, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение, по меньшей мере, 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.

См. раздел также инструкцию для медицинского применения пегилированного липосомального доксорубицина.

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом.

(12-21-й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применять перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения бортезомибом.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов. Дополнительные сведения о дексаметазоне см. инструкцию по медицинскому применению данного лекарственного средства.

Рекомендации по коррекции доз препаратов в составе комбинированной терапии у пациентов с прогрессирующей множественной миеломой

См. раздел рекомендации по коррекции дозы бортезомиба при монотерапии, приведенные выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, не подлежащих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном.

Бортезомиб необходимо вводить внутривенно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (таблица 2). В циклах 1-4 бортезомиб вводить дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9 бортезомиб вводить 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Мелфалан и преднизон применяют перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла.

Таблица 2

Рекомендуемый режим дозировки бортезомиба при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном.

Бортезомиб, 2 раза в неделю (1 ˗ 4 цикла)
Неделя	1				2		3	4		5		6
Б (1,3 мг/м 2 )	1 день	-	-	4 день	8 день	11 день	Перерыв	22 день	25 день	29 день	32 день	Перер-ва
М (9 мг/м 2 ) П (60 мг/м 2 )	1 день	2 день	3 день	4 день	-	-	Перерыв	-	-	-	-	Перер-ва
Бортезомиб, 1 раз в неделю (5 ˗ 9 цикла)
Неделя	1				2		3	4		5		6
Б (1,3 мг/м 2 )	1 день	-	-	-	8 день		Перерыв	22 день		29 день		Перер-ва
М (9 мг/м 2 ) П (60 мг/м 2 )	1 день	2 день	3 день	4 день	-		Перерыв	-		-		Перер-ва

Б – бортезомиб; М – мелфалан; П – преднизон.

Рекомендации по коррекции дозировки и восстановлению комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения:

§ количество тромбоцитов должно быть ≥ 70×10 ⁹ /л и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0×10 ⁹ /л,

§ негематологическая токсичность вернулась к I степени или начальному уровню.

Таблица 3

Коррекция дозы во время последующих циклов терапии бортезомибом в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Токсичные эффекты	Коррекция дозы или приостановка терапии
Гематологическая токсичность во время цикла: • если пролонгированная нейтропения или тромбоцитопения IV степени или тромбоцитопения с кровотечением развилась в предыдущем цикле	Рассмотреть уменьшение дозы мелфалана на 25% в следующем цикле
• Если в день введения бортезомиба (кроме 1 дня) количество тромбоцитов ≤ 30 × 10 9 /л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75 × 10 9 /л	Терапию бортезомибом следует отложить.
• Если несколько доз бортезомиба в цикле были пропущены (≥ 3 дозы во время введения два раза в неделю или ≥ 2 дозы во время введения 1 раз в неделю)	Дозу бортезомиба следует снизить на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2 )
Негематологические токсичности ≥ ІІІ степени	Лечение бортезомибом следует отложить до облегчения симптомов до начального уровня или I степени тяжести. Затем применение бортезомиба можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2 ). При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанных с применением бортезомиба, следует приостановить терапию бортезомибом и/или откорректировать дозу бортезомиба, как указано в таблице 1

Дополнительные сведения о мелфалане и преднизоне см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, подлежащих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21 -й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применять перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом.

Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 17-дневным перерывом (12-28). -й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применять перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом.

Талидомид применять перорально в дозе 50 мг/сут в 1-14-м дне цикла, при переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг/сут в 15-28-м дне цикла, в дальнейшем дозу можно увеличить до 200 мг/сут, начиная из второго цикла (см. таблицу 4).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам с по меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендуется получить 2 дополнительных цикла терапии.

Таблица 4

Рекомендуемый режим дозировки бортезомиба при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченой множественной миеломой, подлежащим трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Б+Дкс	Циклы 1–4
	Неделя	1		2		3
	Бортезомиб (1,3 мг/м 2 )	День 1, 4		День 8, 11		Перерыв
	Дкс 40 мг	День 1, 2, 3, 4		День 8, 9, 10, 11		–
Б+Дкс+Т	Цикл 1
	Неделя	1	2		3		4
	Бортезомиб (1,3 мг/м 2 )	День 1, 4	День 8, 11		Перерыв		Перерыв
	Т 50 мг	Ежедневно	Ежедневно		–		–
	Т 100 мг а	–	–		Ежедневно		Ежедневно
	Дкс 40 мг	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		–		–
	Циклы 2-4 б
	Бортезомиб (1,3 мг/м 2 )	День 1, 4	День 8, 11		Перерыв		Перерыв
	Т 200 мг а	Ежедневно	Ежедневно		Ежедневно		Ежедневно
	Дкс 40 мг	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		–		–

Б – бортезомиб; ДКС – дексаметазон; Т – талидомид.

^А Начиная с третьей недели 1 цикла дозу талидомида следует увеличивать до 100 мг, но только если пациент хорошо переносит дозу 50 мг, а со 2 цикла и в дальнейшем дозу увеличивать до 200 мг, если пациент хорошо переносит дозу 100 мг.

^Б Пациентам, у которых наблюдается по меньшей мере частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести не более 6 циклов лечения.

Рекомендации по коррекции дозы пациентам, подлежащим трансплантации.

Для коррекции дозы при возникновении нейропатий см. таблицу 1

При необходимости применения Брецера с другими химиотерапевтическими средствами, по информации коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. инструкции по применению этих лекарственных средств.

Нелеченная мантийноклеточная лимфома

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP)

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом.

(12-21-й день). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение был впервые продемонстрирован в течение 6 цикла лечения, рекомендуется получить 2 дополнительных цикла терапии.

Лекарственные средства, применяемые путем внутривенных инфузий в первый день каждого трехнедельного цикла лечения бортезомибом: ритуксимаб в дозе 375 мг/ ^м2 , циклофосфамид – 750 мг/ ^м2 , доксорубицин – 50 мг/ ^м2 .

Преднизон применять перорально в дозе 100 мг/м ² в 1, 2, 3, 4 и 5 днях каждого цикла лечения бортезомибом.

Рекомендации по коррекции дозировки для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой

Перед началом нового цикла лечения:

количество тромбоцитов должно быть ≥ 100000 клеток/мкл и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1500 клеток/мкл, количество тромбоцитов должно быть ≥ 75000 клеток/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки, уровень гемоглобина ≥ 8 вернулась к I степени или начальному уровню.

Следует приостановить лечение Брецером при появлении негематологической токсичности ≥ III степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением Брецера, или гематологической токсичности ≥ III степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Таблица 5

Рекомендации по коррекции дозы при лечении пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой

Токсичность	Коррекция дозы или приостановка терапии
Гематологическая токсичность
• Нейтропения ≥ III степени с повышением температуры тела; нейтропения IV степени, продолжающаяся более 7 дней; количество тромбоцитов	Лечение бортезомибом следует приостановить на срок до 2 недель, пока у пациента не будет достигнут показатель абсолютного количества нейтрофилов ≥ 750 клеток/мкл и количества тромбоцитов ≥ 25 000 клеток/мкл. • Если после временного прекращения лечения бортезомибом проявления токсичности не исчезают, то есть не отвечают критериям, указанным выше, применение бортезомиба следует окончательно отменить. • Если проявления токсичности исчезают, то есть пациент имеет показатель абсолютного количества нейтрофилов ≥ 750 клеток/мкл и количества тромбоцитов ≥ 25 000 клеток/мкл, применение бортезомиба может быть восстановлено в дозе, сниженной на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2 )
• Если количество тромбоцитов составляет	Терапию бортезомибом следует отложить.
Негематологическая токсичность ≥ III степени, связанная с применением бортезомиба	Лечение бортезомибом следует приостановить до облегчения симптомов токсичности во ІІ степени тяжести или ниже. Затем применение бортезомиба можно восстановить в дозе, уменьшенной на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2 ). При появлении нейропатической боли, связанной с применением бортезомиба и/или периферической нейропатии, необходимо приостановить применение бортезомиба и/или откорректировать дозу бортезомиба, как указано в таблице 1

Если применять Брецер с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции по применению этих лекарственных средств относительно информации о коррекции дозы этих средств при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследований применения бортезомиба пациентам пожилого возраста с нелеченой множественной миеломой, подлежащих лечению высокодозовой химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя дать рекомендации по коррекции дозы этой группе пациентов.

В исследовании применения бортезомиба пациентам с предварительно нелеченной мантийноклеточной лимфомой диапазон возраста 42,9% пациентов составлял 65-74 года и 10,4% - 75 лет. Пациенты старше 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы VcR-CAP и R-CHOP).

Пациенты с нарушением функций печени.

Пациентам с легкими нарушениями функций печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций печени следует начинать лечение бортезомибом с дозы 0,7 мг/м ² в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м ² или уменьшением дозы до 0,5 мг/м ² в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Таблица 6

Рекомендации по коррекции начальных доз бортезомиба у пациентов с нарушением функции печени.

Степень нарушения функции печени*	Уровень билирубина	Уровни АСТ	Коррекция начальной дозы
Легкий	≤ 1,0 × ВМН	> ВМН	Не нужна
	> 1,0× – 1,5× ВМН	Любой	Не нужна
Умеренный	> 1,5× – 3× ВМН	Любой	Уменьшить дозу бортезомиба до 0,7 мг/ м2 в первом цикле лечения. Рассмотреть целесообразность увеличения дозы до 1,0 мг/м 2 или уменьшения дозы до 0,5 мг/м 2 в последующих циклах лечения в зависимости от переносимости препарата пациентом.
Тяжелый	> 3 × ВМН	Любой

АСТ – аспартотаминотрансфераза; ВМН – верхний предел нормы.

* Согласно классификации Рабочей группы по вопросам дисфункции органов Национального института онкологии США (NCI) по категоризации степеней тяжести нарушений функции печени (легкий, умеренный и тяжелый).

Пациенты с нарушением функций почек.

На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность от легкой до умеренной степени (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 м ² ), поэтому коррекции доз не требуются этой группе пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина мл/мин/1,73 м ² ). Поскольку диализ может снизить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения и дозы

Брецер следует применять путем внутривенного введения. Случайные интратекальные введения лекарственного средства приводили к летальному исходу.

Раствор непосредственно после приготовления вводить путем 3-5 секундной в/в болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Между введениями последовательных доз Брецеру должно проходить не менее 72 часов.

После растворения лекарственное средство можно хранить при температуре не выше 25 С в течение не более 8 часов при хранении в оригинальном флаконе и/или шприце. Однако после растворения раствор следует использовать сразу. Если препарат не был использован сразу, ответственность за время и условия его хранения несет пациент.

Дети.

Безопасность и эффективность применения бортезомиба детям (до 18 лет) не установлены. Данных, доступных в настоящее время, недостаточно для установления рекомендаций по дозировке детям.

Передозировка

У пациентов превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое сопровождалось острым снижением АД и тромбоцитопенией с летальным исходом.

Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. При передозировке рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные препараты и/или изотропные препараты) и температуру тела.

Побочные реакции

Среди тяжелых побочных реакций во время лечения бортезомиба нечасто сообщали об остановке сердца, синдроме лизиса опухоли, легочной гипертензии, синдроме обратимой задней энцефалопатии (PRES), острых диффузных инфильтративных легочных расстройствах и редко – о вегетативной нейропатии.

Наиболее частыми побочными реакциями в ходе лечения бортезомибом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головную боль, парестезию, снижение аппетита, дис.

Множественная миелома.

Побочные реакции, приведенные в таблице 7, считаются, возможно, связанными с применением бортезомиба.

Эти побочные реакции основаны на сгруппированных данных, полученных от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентам применяли бортезомиб в дозе 1,3 мг/м ² . В общем, лекарственное средство применяли для лечения множественной миеломы 3974 пациентам.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100 к проявлениям) Также включены побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, но о которых сообщали в постмаркетинговом периоде.

Таблица 7

Системы органов	Частота возникновения	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Часто	Опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с осложнениями на органы зрения), пневмония*, простой герпес*, грибковая инфекция*
	Нечасто	Инфекции*, бактериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, герпесвирусная инфекция*, герпетический менингоэнцефалит # , бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, введение, кожные инфекции*, ушные инфекции*, стафилококковая инфекция, зубная инфекция*
	Редко	Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барра, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром усталости.
Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования (в том числе кисты и полипы)	Редко	Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевое разрастание, грибовидный микоз, доброкачественное новообразование*
Со стороны системы крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия*
	Часто	Лейкопения*, лимфопения*
	Нечасто	Панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз * , лимфаденопатия, гемолитическая анемия
	Редко	Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия, тромбоцитопеническая пурпура, другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация
Со стороны иммунной системы	Нечасто	Ангионевротический отек # , гиперчувствительность*
	Редко	Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплексно-опосредованные реакции ІІІ типа
Со стороны эндокринной системы	Нечасто	Синдром Кушинга*, гипертиреоз*, нарушение секреции антидиуретического гормона
	Редко	Гипотиреоз
Метаболические нарушения	Очень часто	Снижение аппетита
	Часто	Обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушение уровня глюкозы в крови*, гипокальциемия*, нарушение уровня ферментов*
	Нечасто	Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациента (снижение массы тела и отставание в росте)*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, нарушение уровня мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости в организме
	Редко	Гипермагниемия*, ацидоз, нарушение электролитного баланса*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, увеличение аппетита, непереносимость алкоголя
Со стороны психики	Часто	Расстройства настроения*, тревожное расстройство*, расстройства сна*
	Нечасто	Психическое расстройство*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбуждение
	Редко	Суицидальные мысли*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо
Со стороны нервной системы	Очень часто	Нейропатии*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*
	Часто	Двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопе), головокружение*, дисгевзия*, летаргия, головные боли*
	Нечасто	Тремор, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, дискинезия*, нарушение координации и равновесия*, потеря памяти (без деменции)*, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии # , нейротоксичность, судорожные расстройства*, постгерпетическая невралгия, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, расстройства внимания, нарушение рефлексов*, паросмия
	Редко	Кровоизлияние в головной мозг*, внутричерепное кровоизлияние (в т. ч. субарахноидальное)*, отек головного мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушения со стороны вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва*, паралич*, , пресинкопе, синдром поражения мозгового ствола, цереброваскулярное расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, расстройство со стороны нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония
Со стороны органов зрения	Часто	Отек глаз*, нарушение зрения*, конъюнктивит*
	Нечасто	Глазные кровотечения*, инфекции век*, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, глазная боль, увеличение слезы, выделение из глаз, халязион, блефарит
	Редко	Поражение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, нарушения со стороны глаз (и век), приобретенный дакриоденит, фотофобия, фотопсия, нейропатия зрительного нерва # , ухудшение зрения разной степени (до слепоты)*
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто	Вертиго*
	Нечасто	Дизакузия (в т. ч. ощущение шума/звона в ушах)*, ухудшение слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах*
	Редко	Ушное кровотечение, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха
Со стороны сердца	Нечасто	Тампонада сердца # , кардиопульмональный шок*, фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левожелудочковая и правожелудочковая)*, аритмия*, тахикардия*, сердцебиение, стенокардия, перикардит (в т. ч. .перикардиальный экссудат), кардиомиопатия*, дисфункция желудочков*, брадикардия
	Редко	Трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок), полиморфная желудочковая тахикардия (torsade de pointes), нестабильная стенокардия, нарушения со стороны клапанов сердца*, недостаточность узла
Со стороны сосудов	Часто	Артериальная гипотензия*, ортостатическая гипотензия, артериальная гипертензия*
	Нечасто	Нарушения мозгового кровообращения # , тромбоз глубоких вен*, кровотечение*, тромбофлебит (в т. ч. поверхностных вен), циркуляторный коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы*, гематома (в т. ч. паранефральная) *, нарушение периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая глазную)*
	Редко	Эмболия периферических сосудов, лимфатический отек, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, венозная пигментация, венозная недостаточность
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения.	Часто	Диспное*, носовое кровотечение, инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, кашель*
	Нечасто	Тромбоэмболия легочной артерии, плевральный выпот, отек легких (в т. ч. острый), легочное внутриальвеолярное кровоизлияние # , бронхоспазм, хроническое обструктивное заболевание легких* (ХОБЛ), гипоксемия*, ухудшение о ринорея, дисфония, свистящее дыхание
	Редко	Легочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция легких, ортопное, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипное, фиброз легких, интервенция сжатие в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота и рвота*, диарея*, запор
	Часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, орофарингеальная боль*, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и боль в области селезенки)*, заболевания полости рта *, метеоризм
	Нечасто	Панкреатит (в т. ч. хронический)*, рвота кровью, опухание губ*, желудочно-кишечная непроходимость (в т. ч. непроходимость тонкой кишки, илеус)*, дискомфорт в животе, язвы в полости рта*, энтерит* , гастрит*, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile )*, ишемический колит # , воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздражения кишечника, другие желудочно- язык, расстройство желудочно-кишечной моторики*, расстройства со стороны слюнных желез*
	Редко	Острый панкреатит, перитонит*, отек языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекалома*, желудочно-кишечные язвы и перфорации*, гипертрофия десен, мегаколон, ректальные выделения, образование губ, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма стула, прокталгия, аномальный стул
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто	Нарушения уровней печеночных ферментов*
	Нечасто	Гепатотоксичность (в т. ч. расстройства со стороны печени), гепатит*, холестаз
	Редко	Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровоизлияние, холелитиаз
Со стороны кожи и подкожных тканей.	Часто	Сыпь*, зуд*, эритема, сухость кожи
	Нечасто	Мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз # , синдром Стивенса-Джонсона # , дерматит*, болезни волос*, петехии, экхимоз, раздражение кожи, , ночное потение, пролежни # , акне*, волдыри*, нарушение пигментации кожи*
	Редко	Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошовной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индурация кожи, папулы, фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания
Со стороны опорно-двигательного аппарата	Очень часто	Костно-мышечная боль*
	Часто	Мышечные спазмы*, боли в конечностях, мышечная слабость
	Нечасто	Подергивание мышц, опухание суставов, артрит*, скованность суставов, миопатии*, чувство тяжести
	Редко	Рабдомиолиз, дисфункция височно-челюстного сустава, фистула, суставной выпот, боли в челюсти, расстройства со стороны костей, инфекции и воспаления мышечно-скелетной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Часто	Почечная недостаточность*
	Нечасто	Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, признаки и симптомы расстройств мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, расстройства мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, полакиурия
	Редко	Раздражение мочевого пузыря
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Нечасто	Вагинальное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция
	Редко	Тестикулярные расстройства*, простатит, расстройства молочных желез у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы
Врожденные, семейные и генетические расстройства	Редко	Аплазия, пороки развития желудочно-кишечного тракта, ихтиоз
Общие осложнения и реакции в месте введения	Очень часто	Пирексия*, усталость, общая слабость
	Часто	Отеки (в т. ч. периферические), озноб, боль*, лихорадка*
	Нечасто	Ухудшение общего физического здоровья*, отек лица*, реакции в месте инъекции*, расстройства со стороны слизистых оболочек*, боль в грудной клетке, нарушение походки, чувство холода, экстравазация*, осложнения, связанные с катетером*, чувство жажды*, дискомфорт в грудной клетке, чувство изменения температуры тела*, боль, связанная с инъекцией*
	Редко	Летальное последствие (включая внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте инъекции*, грыжа (в т. ч. хиатальная)*, ухудшение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность при пальпации, язва, раздражение, некардиальная боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела
Изменения лабораторных показателей	Часто	Снижение массы тела
	Нечасто	Гипербилирубинемия*, отклонение показателей белков от нормы*, увеличение массы тела, отклонение от нормы результатов анализа крови*, увеличение уровня C-реактивного белка
	Редко	Отклонение от нормы показателей газов в крови*, отклонение на электрокардиограмме (в т. ч. удлинение интервала QT)*, отклонение от нормы международного нормализованного отношения*, снижение pH в желудке, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, идентификация вирус серологических реакциях*, отклонение от нормы в анализе мочи*
Процедурные осложнения	Нечасто	Падение, запутанность сознания
	Редко	Трансфузионные реакции, переломы*, дрожание*, травмы лица, травмы суставов*, ожоги, порезы, процедурные боли, радиационные поражения*
Хирургические и медицинские процедуры	Редко	Активация макрофагов

* группировка более чем одного термина MedDRA (Медицинский словарь терминологии для регуляторной деятельности).

^#Побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговом периоде.

♦ ухудшение состояния пациента – общий срок, определяемый как потеря массы тела более чем на 5%, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; скорее это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантийноклеточная лимфома.

Профиль безопасности применения бортезомиба 240 пациентам с мантийноклеточной лимфомой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м ² в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP) и 242 пациентам, которые получают (R-CHOP), был в общем подобным профилю безопасности у пациентов с множественной миеломой; главные отличия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (1%) и ишемия миокарда (1,3%). Подобная частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только с бортезомибом. Применение бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой сопровождалось большей на ≥ 5% частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной миеломой.

Побочные реакции с частотой ≥ 1%, схожей или более высокой частотой в группе лечения по схеме VcR-CAP, возможно или вероятно были связаны с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции, которые наблюдались в группе лечения по схеме VcR-CAP и по оценке исследователей возможно или достоверно связаны с бортезомибом, опираясь на опыт применения во время исследований с участием пациентов с множественной миеломой.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до частота неизвестна (нельзя определить из имеющихся данных)).В каждой группе побочные реакции приведены в порядке убывания проявлений.

Таблица 8

Системы органов	Частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Очень часто	Пневмония*
	Часто	Сепсис (включая септический шок)*, опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), герпесвирусная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, простой герпес*
	Нечасто	Гепатит В, инфекции*, бронхопневмония
Со стороны системы крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения*
	Нечасто	Панцитопения*
Со стороны иммунной системы	Часто	Гиперчувствительность*
	Нечасто	Анафилактическая реакция
Метаболические нарушения	Очень часто	Снижение аппетита
	Часто	Гипокалиемия*, нарушение уровня глюкозы в крови*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости в организме
	Нечасто	Синдром лизиса опухоли
Со стороны психики	Часто	Расстройства сна*
Со стороны нервной системы	Очень часто	Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*
	Часто	Нейропатии*, двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопе), энцефалопатия*, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, головокружение*, дисгевзия*, вегетативная нейропатия
	Нечасто	Возбуждение вегетативной нервной системы
Со стороны органов зрения	Часто	Нарушения зрения*
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто	Дизакузия (в т. ч. тинит)*
	Нечасто	Вертиго*, ослабление слуха (до глухоты)
Со стороны сердца	Часто	Фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), аритмия*, сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, ишемия миокарда, дисфункция желудочков*
	Нечасто	Сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок)
Со стороны сосудов	Часто	Артериальная гипертензия*, гипотензия*, ортостатическая артериальная гипотензия
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения.	Часто	Диспное*, кашель*, икота
	Нечасто	Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (включая острый)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота и рвота*, диарея*, стоматит*, запор
	Часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, вздутие живота, диспепсия, орофарингеальная боль*, гастрит*, язвы в полости рта*, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта*, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и боль в области селезенки)*, заболевания ротовой полости*
	Нечасто	Колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile )*
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто	Гепатотоксичность (в т. ч. расстройства печени)
	Нечасто	Печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей.	Очень часто	Болезни волос*
	Часто	Зуд*, дерматит*, сыпь*
Со стороны опорно-двигательного аппарата	Часто	Мышечные спазмы*, мышечно-скелетные боли*, боли в конечностях
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто	Инфекции мочевыводящих путей*
Общие осложнения и реакции в месте введения	Очень часто	Пирексия*, усталость, астения
	Часто	Отеки (в т. ч. периферические), озноб, реакции в месте инъекции*, лихорадка*
Изменения лабораторных показателей	Часто	Гипербилирубинемия, отклонение белков от нормы, снижение массы тела, увеличение массы тела

* Обобщено несколько терминов MedDRA.

Описание выборочных побочных реакций.

Реактивация вируса Herpes zoster

Множественная миелома

Противовирусную профилактику проводили 26% пациентов, применявших комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизоном. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 17% пациентов, не применявших противовирусные средства, по сравнению с 3% пациентов, применявших противовирусные средства.

Мантийноклеточная лимфома

Противовирусную профилактику проводили 57% пациентов, применявших бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 10,7% пациентов, не применявших противовирусные средства, по сравнению с 3,6% пациентов, применявших противовирусные средства.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Мантийноклеточная лимфома

Сообщалось о случаях инфекции гепатита В с летальным исходом у 0,8% пациентов (n=2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон) и у 0,4% пациентов (n=1), получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была схожа в обеих группах лечения (0,8% в группе VcR-CAP против 1,2% в группе R-CHOP).

Периферическая нейропатия во время комбинированного лечения

Множественная миелома

В ходе исследований, в которых бортезомиб применяли в качестве индукционного лечения в комбинации с дексаметазоном и дексаметазоном-талидомидом, частота периферической нейропатии приведена в таблице 9.

Таблица 9

Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в течение индукционного лечения по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения через ПН

Показатели периферической нейропатии	Комбинированная терапия с дексаметазоном		Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом
	VDDx (N=239)	BDx (N=239)	TDx (N=126)	BTDx (N=130)
Частота ПН (%)
Все ступени ПН	3	15	12	45
≥ ІІ степень ПН	1	10	2	31
≥ ІІІ степень ПН	5	5
Прерывание лечения через ПН (%)	2	1	5

VDDx – винкристин, доксорубицин, дексаметазон; BDx – бортезомиб, дексаметазон; TDx – талидомид, дексаметазон; BTDx – бортезомиб, талидомид, дексаметазон; ПН – периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия включает периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.

Мантийноклеточная лимфома.

Частота случаев периферической нейропатии, наблюдавшихся при исследовании применения бортезомиба в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, приведена в таблице 10.

Таблица 10

Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой по степени токсичности и необходимости прерывания лечения через ПН

Показатели периферической нейропатии	BcR-CAP (N=240)	R-CHOP (N=242)
Частота ПН (%)
Все ступени ПН	30	29
≥ ІІ степень ПН	18	9
≥ ІІІ степень ПН	8	4
Прерывание лечения через ПН (%)	2

BcR-CAP – бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP – ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон; ПН – периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия включает периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсомоторную нейропатию.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклеточной лимфомой

В группе лечения по схеме VcR-CAP возраст 42,9% пациентов составлял 65-74 года, а 10,4% - ≥75 лет. Хотя пациенты старше 75 лет хуже переносили применение обеих схем лечения, показатель частоты серьезных побочных реакций составил 68% в группе VcR-CAP по сравнению с 42% в группе R-CHOP.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной лимфомы

В исследовании применения бортезомиба в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался по меньшей мере частичный ответ на режим лечения, содержавший бортезомиб, большинство побочных реакций всех степеней тяжести, возникавших в по меньшей мере 25 % пациентов. 55%), нейропатию (40%), анемию (37%), диарею (35%) и запор (28%). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдались у 40% и 8,5% пациентов соответственно.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 1 флакону с лиофилизатором в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд (Производственный отдел – 7).

Адрес

Участок № Р1-Р9, Фаза - ІІІ, ВСЕЗ, Дювада, Визакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины