ТАКПАН

Состав

Действующее вещество: такролимус;

1 капсула содержит такролимуса (в виде моногидрата такролимуса) 0,5 мг или 1 мг, или 5 мг;

Другие составляющие: гипромелоза Е-5, гипромелоза Е-15, лактоза безводная, натрия кроскармелоза, магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172) (капсулы 0,5 мг), железа оксид Е 172) (капсулы 5,0 мг).

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

0,5 мг: светло-желтые твердые желатиновые капсулы размером «5», содержащие белый или почти белый гранулированный порошок.

1 мг: белые твердые желатиновые капсулы размером «5», содержащие белый или почти белый гранулированный порошок.

5 мг: твердые розовые желатиновые капсулы размером «4», содержащие белый или почти белый гранулированный порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Ингибиторы кальциневрина. Код ATX L04A D02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

На молекулярном уровне эффекты такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальциезависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Такролимус – это высокоактивный иммуносупрессивный препарат, который подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые в основном отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов, пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2). и -интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика

Абсорбция . Такролимус абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Концентрации (Сmах) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1–3 часа. У некоторых пациентов препарат неотрывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции.

Биодоступность такролимуса при приеме внутрь составляет в среднем 20-25%.

После перорального применения 0,3 мг/кг/сут пациентам с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации препарата достигались в течение 3 дней.

Скорость и степень всасывания такролимуса выше при приеме препарата натощак. При одновременном применении с пищей снижалась скорость и степень абсорбции такролимуса, что наиболее выражено после приема пищи с высоким содержанием жира. Воздействие пищи с высоким содержанием углеводов менее выражено.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность препарата снижалась при пероральном применении после употребления пищи с умеренным содержанием жиров. Было также отмечено снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27%), максимальной концентрации Сmaх (50%) и увеличения tmaх (173%) в неразведенной крови. При одновременном применении с пищей снижалась скорость и степень абсорбции препарата.

У пациентов с трансплантатами почек в стабильном состоянии при пероральном применении препарата сразу после стандартного легкого завтрака влияние на пероральную биодоступность менее выражено. Было отмечено снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (2–12%) и максимальная концентрация Сmaх (15–38%) и увеличение tmaх (38–80%) в неразведенной крови.

Выделение желчи не влияет на абсорбцию препарата.

Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в неразведенной крови при достижении равновесного состояния. В этой связи мониторинг минимальных уровней препарата в неразведенной крови может помочь адекватно оценить системное влияние препарата.

Распределение .

Характер распределения такролимуса после внутривенного введения можно описать как двухфазный.

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение неразбавленная кровь/плазменная концентрация составляет примерно 20:1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается с белками (> 98,8%), в основном с сывороточным альбумином и α-1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет около 1300 л (здоровые добровольцы). Подходящий показатель на основе неразведенной крови в среднем составляет 47,6 л.

Такролимус – препарат с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям препарата в неразведенной крови, составляет 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почек значение этого параметра составляло 4,1 л/ч, 6,7 л/ч и 3,9 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.

Следует учесть факторы, приводящие к повышенному клиренсу: низкий уровень гематокрита и белка (приводит к повышению уровня несвязанной фракции такролимуса) или повышению метаболизма вследствие приема кортикостероидов.

Период полувыведения такролимуса длительный и переменный. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из неразбавленной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем составляет 11,7 ч и 12,4 ч соответственно по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки. У пациентов с трансплантатом повышение клиренса приводит к уменьшению периода полувыведения.

Метаболизм.

Такролимус метаболизируется в печени, главным образом цитохромом Р4503А4. Такролимус также метаболизируется в значительной степени в кишечнике.

Установлено несколько метаболитов. При использовании моделей ip vitro обнаружено, что только один метаболит имеет существенную иммуносупрессивную активность. Другие метаболиты обладают слабой или нулевой активностью. В системном кровообращении имеется только один метаболит в низкой концентрации. Таким образом, метаболиты не влияют на фармакологическую активность такролимуса.

Элиминация.

После перорального введения такролимуса, меченного изотопом ¹⁴ С, большинство радиоактивно меченого препарата выводилось с калом. Приблизительно 2% выводится с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было обнаружено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь.

Показания

Профилактика отторжения при аллотрансплантации печени, почек или сердца. Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммуносупрессивными лекарственными средствами.

Противопоказания

Гиперчувствительность к такролимусу, другим макролитам или к любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Метаболические взаимодействия

Системно доступный такролимус метаболизируется в печени СYР3А4. Есть также доказательства желудочно-кишечного метаболизма СYР3А4 в стенке кишечника. Одновременный прием лекарственных средств, в т. ч. растительного происхождения, с ингибирующим или индукционным действием на СYР3А4 может влиять на метаболизм такролимуса и соответственно повышать или уменьшать концентрацию такролимуса в крови.

При одновременном применении веществ, которые могут изменять метаболизм СYР3А4, рекомендуется внимательно следить за уровнем такролимуса в крови, интервалом QT (ЭКГ), функцией почек и, если необходимо, прервать лечение или изменить дозу такролимуса для поддержания эквивалентной экспозиции такролимуса (см. разделы применения и дозы», «Особенности применения»).

Ингибиторы метаболизма

При применении нижеследующих лекарственных средств возможно увеличение уровня такролимуса в крови.

Сильные взаимодействия наблюдались с противогрибковыми лекарственными средствами, такими как кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол, макролидным антибиотиком эритромицином, ингибиторами ВИЧ протеазы (например, ритонавир, нелфинавир, саквинир), ингибиторами протеазы. Одновременное применение этих веществ может привести к снижению дозы такролимуса почти у всех пациентов.

Более слабые взаимодействия наблюдались с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими лекарственные средства.

В исследованиях in vitro были выделены потенциальные ингибиторы метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норетистерон, хинидин, тамоксифен.

Грейпфрутовый сок может увеличить уровень такролимуса в крови, поэтому следует избегать его применения.

Лансопразол и циклоспорин могут ингибировать процесс СYР3А4-опосредованного метаболизма такролимуса и тем самым увеличить концентрацию такролимуса в крови.

Другие взаимодействия, потенциально приводящие к увеличению уровня такролимуса в крови

Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Возможны взаимодействия с другими активными веществами, имеющими высокое сродство с белками плазмы (например, НПВС, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические средства).

Другие потенциальные взаимодействия, которые могут увеличить системное влияние такролимуса, включают взаимодействие с прокинетическим лекарственным средством метоклопрамидом, циметидином и магний-алюминий-гидроксидом.

Индукторы метаболизма

На основе клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут уменьшить следующие препараты.

Сильные взаимодействия наблюдались с рифампицином, фенитоином, лекарственными средствами на основе зверобоя; при этом может потребоваться увеличение дозы такролимуса почти для всех больных. Клинически значимые взаимодействия наблюдались также с фенобарбиталом. Поддерживающие дозы кортикостероидов снижают концентрацию такролимуса в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяемые для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровни такролимуса в крови. Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрацию такролимуса в крови.

Воздействие такролимуса на метаболизм других лекарственных средств

Такролимус – известный ингибитор СYР3А4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, метаболизируемыми с участием СYР3А4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств.

Период полувыведения циклоспорина продолжается, когда одновременно применяется такролимус. Кроме того, может иметь место синергический эффект/ дополнительное нефротоксическое воздействие. По этой причине комбинированное введение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а врачу следует проявлять осторожность, назначая такролимус пациентам, ранее получавшим циклоспорин (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Такролимус может вызвать повышение уровня фенитоина в крови.

Такролимус может снизить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, что обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции. Это следует принимать во внимание, выбирая методы контрацепции.

Сведения о взаимодействии между такролимусом и статинами недостаточно. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов в значительной степени не изменяется при одновременном применении с такролимусом.

Исследования на животных показали, что такролимус может уменьшить клиренс и увеличить период полураспада пентобарбитала и феназона.

Другие взаимодействия, приводящие к клинически вредным последствиям

Одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, обладающими нефротоксическим или нейротоксическим действием, может увеличить эти эффекты (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомераза II рода), ванкомицин, котримоксазол, нестероидные противовоспалительные средства, ганцикловид. Отмечается повышенная нефротоксичность после применения амфотерицина и ибупрофена в сочетании с такролимусом.

Поскольку лечение такролимусом может вызвать гиперкалиемию или усилить проявление уже имеющейся гиперкалиемии, следует избегать повышенного потребления калия и применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен, спиронолактон) (см. раздел «Особенности применения»).

Иммуносупрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, поэтому эффект от проведения вакцинации при лечении такролимусом может быть уменьшен. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Отмечались ошибки при применении лекарственного средства, в том числе при случайном, непреднамеренном или неконтролируемом замене лекарственных форм такролимуса немедленного высвобождения или пролонгированного действия. Они могут привести к серьезным побочным реакциям, в том числе отторжению трансплантата или другим побочным реакциям, которые могут быть следствием либо недостаточного, либо чрезмерного действия такролимуса. Пациентам следует применять одну лекарственную форму такролимуса с соответствующим режимом дозировки; изменение лекарственной формы или режима применения должно происходить только под пристальным наблюдением специалиста по трансплантации (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

В начальный посттрансплантационный период следует проводить мониторинг следующих параметров: АД, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень белка в крови. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

В случае одновременного применения лекарственных средств, с которыми возможно взаимодействие, особенно ингибиторов СYР3А4 (таких как тела проверь, боцепревер, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторов СYР3А4 (таких как контроль рифампицин крови, чтобы поддерживать необходимые показатели экспозиции такролимуса.

Следует избегать одновременного применения растительных препаратов, содержащих зверобой (нурерис реффоратим ), из-за риска возникновения взаимодействий, приводящих к снижению уровня такролимуса в крови и снижению терапевтического эффекта такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, с осторожностью применять такролимус пациентам, ранее получавшим циклоспорин (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать приема препаратов/продуктов, содержащих высокое количество калия или калийсберегающих диуретиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном применении такролимуса с лекарственными средствами, обладающими нефротоксическим или нейротоксическим действием, повышается риск возникновения нефротоксических и нейротоксических реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вакцинация

Иммуносупрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, вакцинация может быть менее эффективной при лечении такролимусом. Следует избегать использования ослабленных живых вакцин.

Желудочно-кишечные расстройства

У пациентов, получавших такролимус, наблюдались желудочно-кишечные перфорации. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медицински важным осложнением, что может привести к угрожающему жизни состоянию. При проявлении соответствующих симптомов следует немедленно назначить адекватное лечение.

При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно изменяться; требуется дополнительный тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Сердечные заболевания

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, отмечались редко. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима, наблюдалась преимущественно у детей при концентрациях такролимуса в крови, превышавших максимальные рекомендуемые уровни. Другие факторы, повышающие риск этого нежелательного явления, относятся: заболевания сердца в анамнезе, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Состояние пациентов с высоким риском, особенно дети младшего возраста и пациенты, получающие интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 месяца и затем через 9–12 месяцев) необходимо контролировать, проводить эхокардиографический и ЭКГ-контроль. Если обнаружены аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства или замене препарата другим иммунодепрессантом.

Такролимус может удлинять интервал QT и вызывать torsades de pointes. Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, включая пациентов с удлинением интервала QT в индивидуальном или семейном анамнезе, пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушением уровня электролитов. Следует быть осторожным в отношении пациентов с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлинения интервала QT или приобретенным удлиненным интервалом QT в отношении пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, включая нарушения уровня электролитов и повышение экспозиции такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования

У пациентов, лечившихся препаратом Такпан, возможно развитие лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ) (см. «Побочные эффекты»). Пациентам, переведенным на лечение препаратом, не следует одновременно применять антилимфоциты. В сероотрицательных ВЭБ-капсидных антигенах детей младше 2 лет наблюдался повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний. Таким образом, у пациентов этой группы перед началом лечения необходимо проводить серологическое исследование определения ВЭБ- капсидного антигена. В течение лечения следует контролировать ПЦР (полимеразную цепную реакцию) вируса Эпштейна-Барра. Положительная ПЦР ВЭБ может и не является показателем лимфопролиферативных заболеваний или лимфомы.

В связи с риском возникновения злокачественных новообразований кожи необходимо ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетового излучения, следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.

Риск возникновения вторичного рака неизвестен (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром обратимой постериорной энцефалопатии

Как сообщалось, у пациентов, получавших такролимус, развивается синдром обратимой постериорной энцефалопатии (СОПЭ). Если у пациентов, принимающих такролимус, отмечаются симптомы СОПЭ, такие как головные боли, изменения психического состояния, судороги и нарушения зрения, следует проводить соответствующие диагностические процедуры (например, МРТ). При диагностировании синдрома СОПЭ необходимо немедленно прекратить системное применение такролимуса, проводить адекватный контроль уровня АД. Большинство пациентов полностью поправлялись после проведенного соответствующего лечения.

Оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе лекарственное средство Такпан, существует повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных). Возможна нефропатия, обусловленная ЖК-вирусами и мультифокальная лейкоэнцефалопатия, обусловленная JС-вирусами. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным или летальным исходам, что следует принимать во внимание врачам при проведении дифференциальной диагностики у пациентов при ухудшении функции почек или появлении неврологических симптомов.

Случаи истинной эритроцитарной аплазии

У пациентов, получавших такролимус, наблюдались случаи истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА). У всех этих пациентов были факторы риска ИЭА, такие как инфекция парвовируса В 19, наличие основного заболевания или одновременный прием лекарственных средств, связанных с ИЭА.

Вспомогательные вещества

Лекарство Такпан содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа (Lapp) или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Препарат может проникать через плаценту.

Некоторые данные по реципиентам после пересадки органов свидетельствуют об отсутствии доказательств существования повышенного риска негативного влияния на течение и следствие беременности при применении такролимуса по сравнению с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Однако были зарегистрированы случаи спонтанного аборта. Другие эпидемиологические данные на сегодняшний день отсутствуют. Лечение такролимусом беременных женщин возможно только в случаях, когда отсутствует более безопасная альтернатива и когда возможная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. В целях выявления потенциальных побочных эффектов такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (особенно состояние почек). Есть риск возникновения преждевременных родов (37 недель), а также риск появления гиперкалиемии у новорожденного, которая, однако, исчезает сама собой.

В исследованиях на животных такролимус вызывал проявления эмбриофетальной токсичности в дозах, вызывающих материнскую токсичность.

Фертильность

У животных отмечалось негативное влияние такролимуса на мужскую фертильность: снижение количества сперматозоидов и их подвижность.

Период кормления грудью

Такролимус проникает в грудное молоко. Из-за того, что исключить неблагоприятное влияние такролимуса на новорожденного невозможно, женщинам, принимающим Такпан, следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Такролимус может вызвать зрительные и неврологические нарушения. Эти реакции могут усиливаться при одновременном применении препарата с алкоголем.

Способ применения и дозы

Терапия лекарственным средством Такпан требует тщательного контроля со стороны квалифицированного персонала, располагающего соответствующим оборудованием. Назначать это лекарственное средство и вносить изменения в курс иммуносупрессивной терапии могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена лекарственной формы препарата с немедленным или длительным высвобождением такролимуса опасна. Это может привести к отторжению трансплантата и повышает риск побочных реакций, в том числе недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии в связи с клинически значимыми различиями в системном воздействии такролимуса. Пациенты должны применить одну лекарственную форму такролимуса с соответствующим графиком дозировки; изменение лекарственной формы или режима применения должно происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. разделы «Особенности применения», «Побочные эффекты»). После перевода на любую альтернативную лекарственную форму необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови и проводить коррекцию дозы препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.

Общая информация

Дозировка лекарственного средства Такпан следует устанавливать в первую очередь на основе клинической оценки риска отторжения, индивидуальной переносимости лекарственного средства и уровня такролимуса в крови (см. ниже рекомендации по определению минимальной концентрации в крови). При появлении клинических симптомов отторжения следует рассмотреть необходимость коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Лекарственный препарат Такпан применяют внутривенно и перорально. При необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

В первоначальный послеоперационный период лекарственное средство Такпан обычно применяют одновременно с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Дозу лекарственного средства можно изменять в зависимости от выбранной иммуносупрессивной терапии.

Способ применения и дозы

Рекомендуется распределить суточную пероральную дозу на 2 приема (например, утром и вечером). Капсулы следует принимать сразу же после извлечения из блистерной упаковки. Капсулы необходимо проглотить, запивая жидкостью (лучше – водой).

Для достижения максимальной абсорбции препарат следует принимать на пустой желудок (натощак) или как минимум за 1 час до или через 2–3 часа после еды.

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена.

Трансплантация печени

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Пероральную терапию лекарственным средством Такпан следует начинать с суточной дозы 0,1–0,2 мг/кг, разделяемую на 2 приема (утром и вечером). Прием препарата начинать через 12 ч после оперативного вмешательства.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, следует вводить препарат в соответствующей лекарственной форме внутривенно инфузионно в течение 24 ч в дозе 0,01–0,05 мг/кг/сут.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

Начальную дозу препарата для перорального применения 0,3 мг/кг/сут следует распределить на 2 приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить инфузионно внутривенно в течение 24 ч в дозе 0,05 мг/кг/сут.

Поддерживающая терапия взрослых и детей

При поддерживающей терапии доза лекарственного средства, как правило, снижается. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, применяя лекарственное средство Тапкан в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного средства. Такпан вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности (см. раздел Побочные эффекты), может возникнуть необходимость в снижении дозы лекарственного средства.

При переводе пациентов на терапию лекарственным средством Такпан рекомендуются те же начальные дозы, что и при первичной иммуносупрессии.

О переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство Такпан ниже разделы «Особые популяции», «Переход из циклоспорина на такролимус».

Трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Пероральную терапию лекарственным средством следует начинать с дозы 0,2–0,3 мг/кг/сут, распределив ее на два приема (например, утром и вечером). Терапию следует начинать в течение 24 часов после завершения операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить инфузионно в/в в течение 24 ч в дозе 0,05–0,1 мг/кг/сут.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

Пероральную терапию лекарственным средством следует начинать с дозировки 0,3 мг/кг/сут, распределив ее на 2 приема (например, утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить инфузионно внутривенно в течение 24 ч в дозе 0,075–0,1 мг/кг/сут.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей

При поддерживающей терапии дозу лекарственного средства Такпан следует снижать. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, применяя лекарственное средство Такпан как базовый компонент двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость коррекции дозы препарата.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного средства с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности (см. раздел Побочные эффекты), может возникнуть необходимость в снижении дозы лекарственного средства.

При переводе пациентов на терапию лекарственным средством Такпан рекомендуются те же начальные дозы, что и при первичной иммуносупрессии.

О переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство Такпан ниже разделы «Особые популяции», «Переход из циклоспорина на такролимус».

Трансплантация сердца

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Лекарственное средство можно применять вместе с антителами индукции (с учетом отложенного начала терапии лекарственным средством) или без таковых для клинически стабильных больных.

После индукции антителами пероральную терапию лекарственным средством следует начинать с дозы 0,075 мг/кг/сут, распределив ее на 2 приема (например, утром и вечером). Применение препарата следует начинать в течение 5 суток после завершения операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводится внутривенно инфузионно в течение 24 ч в дозе 0,01–0,02 мг/кг/сут.

Опубликован альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход применяют к пациентам без признаков нарушений функции внутренних органов (например, почки). В этом случае такролимус в начальной дозе 2–4 мг/сут комбинируют с микофенолата мофетилом и кортикостероидами или с сиролимусом и кортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

После трансплантации сердца у детей первичную иммуносупрессию лекарственным средством Такпан можно проводить как вместе с индукцией антителами, так и без таковой.

В случаях, когда индукция антителами не проводится, такролимус в другой лекарственной форме вводится внутривенно инфузионно в течение 24 ч в дозе 0,03–0,05 мг/кг/сут до достижения концентрации такролимуса в неразведенной крови 15–25 нг/мл. При первой клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата в начальной дозе 0,3 мг/кг/сут, которую назначают через 8–12 часов после окончания внутривенной инфузии.

После индукции антителами пероральную терапию лекарственным средством следует начинать с дозы 0,1–0,3 мг/кг/сут, распределив ее на 2 приема (например, утром и вечером).

Поддерживающая терапия у взрослых и детей

При поддерживающей терапии дозы лекарственного средства Такпан уменьшают. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного средства. Такпан вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.

При переводе взрослых пациентов на терапию лекарственным средством Такпан начальную дозу препарата 0,15 мг/кг/сут следует распределить на 2 приема (например, утром и вечером).

При переводе детей на терапию лекарственным средством Такпан начальную дозу препарата 0,2–0,3 мг/кг/сут следует распределить на два приема (например, утром и вечером). Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство Такпан изложена в разделе «Особенности применения».

Лечение отторжения при трансплантации других органов

Лечение пациентов с трансплантацией легких лекарственным средством Такпан следует начинать с дозы 0,1–0,15 мг/кг/сутки, пациентов с трансплантацией поджелудочной железы с дозы 0,2 мг/кг/сутки, с трансплантацией кишечника из дозы 0,3 мг /кг/сутки.

Особые популяции

Печеночная недостаточность

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени для поддержания минимального уровня такролимуса в крови в пределах рекомендуемого терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Почечная недостаточность

Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость коррекции дозы отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется тщательный мониторинг функции почек (включая показатели концентрации креатинина в сыворотке крови, расчет клиренса креатинина и мониторинг диуреза).

Пациенты пожилого возраста

Свидетельства о том, что пациентам пожилого возраста необходимы дозы препарата, отсутствуют.

Переход из циклоспорина на такролимус

Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с базовой терапии циклоспорином на лекарственные средства с базовой терапией такролимусом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Терапию лекарственным средством Такпан следует начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и анализа клинического состояния пациента. Перевод следует отложить при наличии повышенного уровня циклоспорина в крови. На практике терапия лекарственным средством Такпан начинается через 12–24 ч после прекращения циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, поскольку возможно влияние на клиренс циклоспорина в крови.

Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в неразведенной крови

Дозу препарата следует назначать в соответствии с результатами клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым пациентом индивидуально.

В целях оптимизации дозирования препарата концентрацию такролимуса в неразведенной крови определяют с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах. Сравнение данных о концентрации такролимуса в крови, опубликованных в медицинской литературе, с индивидуальными клиническими показателями следует проводить с осторожностью, на основании знаний и понимания применяемого метода оценки. В современной медицинской практике для определения концентрации такролимуса в неразбавленной крови используют иммунные методы.

В ранний период после операции следует контролировать минимальные уровни такролимуса в неразбавленной крови. При пероральном приеме минимальные уровни такролимуса в неразведенной крови следует определять каждые 12 ч непосредственно перед приемом следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови зависит от клинических потребностей. Поскольку препарат Такпан является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировка режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует определять примерно 2 раза в неделю в течение раннего посттрансплантационного периода, а затем периодически во время поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозы препарата, изменения иммуносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрацию такролимуса в неразведенной крови (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Результаты анализа исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл. Интерпретируя данные о концентрации препарата в неразведенной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента.

В клинической практике в течение раннего периода после трансплантации минимальные уровни препарата в неразведенной крови обычно колебались в пределах 5–20 нг/мл после трансплантации печени и 10–20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем во время поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

Дети. Для достижения необходимого уровня препарата в крови детям, как правило, требуются дозы в 1,5-2 раза выше взрослых.

Передозировка

Сведения о передозировке ограничены. Отмечены несколько случаев случайной передозировки препарата, при этом наблюдались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргическое состояние, увеличение уровня азота мочевины в крови и повышение сывороточных концентраций креатинина, увеличение уровней аланинаминотрансферазы.

Специфический антидот к препарату отсутствует. При передозировке необходимо принять стандартные поддерживающие меры и провести симптоматическое лечение.

В связи с высокой молекулярной массой такролимуса, плохой растворимостью в воде и выраженным связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови диализ неэффективен. У некоторых больных с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. При пероральной передозировке может быть эффективным промывание желудка и/или прием адсорбентов (таких как активированный уголь), если эти меры начать сразу после приема препарата.

Побочные реакции

В связи с особенностями основного заболевания и обилием лекарственных препаратов, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных явлений иммунодепрессантов точно установить сложно.

Многие из нежелательных явлений, приведенных ниже, обратимы и исчезают при понижении дозы. При пероральном применении отмечается меньшее количество случаев побочных реакций по сравнению с внутривенным применением.

Побочные реакции классифицированы по системам органов и по частоте выявления: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до > 1/1000 до 1/100), редко (от > 1/10 000 до

Инфекции и инвазии

На фоне терапии такролимусом, как и другими сильнодействующими иммуносупрессантами, у пациентов часто существует повышенный риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение уже имеющихся инфекций. Могут возникать проявления как местных, так и генерализованных инфекций.

У пациентов, получающих иммуносупрессанты, включая лекарственное средство Такпан, наблюдалась нефропатия, ассоциированная с вирусом ВК, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с вирусом JC.

Новообразования (доброкачественные, злокачественные и неуточненные)

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщалось как о доброкачественных, так и о злокачественных новообразованиях, в том числе вирусе Эпштейна-Барра, ассоциированных лимфопролиферативных заболеваниях и злокачественных новообразованиях кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, отклонение от нормы количества эритроцитов.

Нечасто: коагулопатия, изменения показателей коагуляции и кровотечения, панцитопения, нейтропения.

Редко: тромбоцитарная тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы

У пациентов, получавших такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидные реакции

(см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны эндокринной системы

Редко: гирсутизм.

Со стороны метаболизма и питания

Очень часто гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия.

Часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие нарушения электролитов.

Нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Со стороны психики

Очень часто: бессонница.

Часто: симптомы тревожности, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, угнетенное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства.

Нечасто: психотическое расстройство.

Со стороны нервной системы

Очень часто: тремор, головные боли.

Часто: судороги, нарушение сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружение, нарушение почерка, расстройства нервной системы.

Нечасто: кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушение мозгового кровообращения, параличи и парезы, энцефалопатия, нарушение речи и артикуляции, амнезия.

Редко: гипертония.

Очень редко: миастения.

Со стороны органов зрения

Часто: затуманивание зрения, светобоязнь, расстройства со стороны глаз.

Нечасто: катаракта.

Редко слепота.

Со стороны органов слуха и равновесия

Часто: шум в ушах.

Нечасто: понижение слуха.

Редко: нейросенсорная глухота.

Очень редко: нарушение слуха.

Кардиальные расстройства

Часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия.

Нечасто: желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, сердцебиения, патологические показатели на ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса.

Редко: перикардит.

Очень редко: патологические показатели эхокардиографии, удлинение QT интервала на электрокардиограмме, аритмия типа torsades de pointes.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: артериальная гипертензия.

Часто кровотечения, тромбоэмболические и ишемические осложнения, периферические сосудистые расстройства, сосудистые гипотензивные расстройства.

Нечасто: инфаркт, венозный тромбоз глубоких вен конечностей, шок.

Со стороны системы дыхания, торакальные нарушения и нарушения средостения.

Часто: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа и ринит.

Нечасто: дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма.

Редко острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: диарея, тошнота.

Часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и перфорации, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и язвы, асцит, рвота, желудочнокишечная и абдоминальная боль, диспептические проявления, запор, метеоризм, ощущение вздутия и растяжения, желудочно-кишечные проявления

Нечасто паралитическая кишечная непроходимость, перитонит, острый и хронический панкреатит, повышенный уровень амилазы в крови, гастроэзофагальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка.

Редко: частичная непроходимость кишечника (субилеус), псевдокисты поджелудочной железы.

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто: нарушение функции печени и печеночных ферментов, холестаз, желтуха, гепатоцеллюлярные поражения, гепатит, холангит.

Редко: тромбоз печеночной артерии, веноклюзивные заболевания печени.

Очень редко: печеночная недостаточность, стеноз желчевыводящего протока.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Часто: зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз.

Нечасто: дерматит, светочувствительность.

Редко токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто: боли в суставах, судороги мышц, боли в конечностях, боли в спине.

Нечасто: расстройства суставов.

Со стороны почек и мочевых органов

Очень часто: почечная недостаточность.

Часто: почечная недостаточность, ОПН, олигурия, тубулярный некроз, токсическая нефропатия, нарушения показателей мочи, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры.

Нечасто анурия, гемолитический уремический синдром.

Очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: дисменорея и маточное кровотечение.

Общие расстройства

Часто: астенические состояния, лихорадочные состояния, отеки, боли и дискомфорт, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушение терморегуляции.

Нечасто полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушение восприятия температуры окружающей среды, ощущение давления в груди, чувство тревожности, ухудшение самочувствия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела.

Редко: жажда, падение, сжимающая боль в грудной клетке, снижение подвижности, язвы.

Очень редко увеличение массы жировой ткани.

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Часто: первичная дисфункция трансплантата.

Сообщалось об ошибках в лечении, в том числе о случайной, непреднамеренной или неконтролируемой замене препаратов такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Сообщалось о случаях отторжения трансплантата (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ºС.

Упаковка

По 10 твердых капсул в блистере, по 5 блистеров или по 6 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Панацея Биотек Фарма Лтд.

Местонахождение производителя

Малпур, Бадди, Техсил Налагарх, Район Солан, Химачал Прадеш, 173205, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины