МАЙХЕП

Состав

Действующее вещество: sofosbuvir;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит 400 мг софосбувира;

Другие составляющие: маннит (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

Пленочная оболочка: Opadry^® II Orange 85F530025 : тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), спирт поливиниловый частично гидролизованный, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид7 черный (Е).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки в форме капсулы, покрытые пленочной оболочкой, персикового цвета, с скошенными краями, с тиснением «SF400» с одной стороны и «М» – с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения инфекции вируса гепатита С (HCV).

Код ATX J05A P08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Софосбувир – пангенотипный ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (HCV), которая важна для репликации вируса. Софосбувир – нуклеотидная депо-форма, которая после участия во внутриклеточном обмене веществ формирует фармакологически активный уридинаналоговый трифосфат (GS‑461203), который можно ввести в РНК вируса гепатита С полимеразой NS5B, и действует как агент, который обрывает цепь. В биохимическом анализе GS‑461203 ингибировал полимеразную активность рекомбинанта NS5B в вирусе гепатита С генотипов 1b, 2a, 3a и 4a со значениями 50% ингибиторной концентрации (IC50) в пределах 0,7-2,6 мкМ. GS‑461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусное действие

В анализах репликации HCV величины эффективной концентрации (EC50) суфосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составляли 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкМ 0,0 софосбувира против гибридных репликонов 1b, кодирующих NS5B из генотипа 2b, 5a или 6a, составляли от 0,014 до 0,015 мкМ. Средняя ± SD EC50 софосбувира против гибридных репликонов, кодирующих последовательности NS5B из клинических штаммов, составляла 0,068 ± 0,024 мкМ для генотипа 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 м2 для генотипа 2 (n=15) и 0,085±0,034 мкМ для генотипа 3a (n=106). В этих анализах противовирусное действие софосбувира in vitro против менее распространенных генотипов 4, 5 и 6 походило на то, которое наблюдалось в отношении генотипов 1, 2, 3.

Наличие 40% сыворотки крови человека не имело влияния на противовирусное действие софосбувира на HCV.

Устойчивость

Клеточная культура. Репликоны HCV с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выбраны в культуре клетки для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной NS5B заменой S282T во всех генотипах репликонов анализа. Место направленный мутагенез замены S282T в репликонах 8 генотипов обеспечил 2-18 разовое снижение чувствительности к софосбувиру и уменьшение возможности вирусной репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических анализах рекомбинант NS5B полимеразы из генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, выражающий замену S282T, показал пониженную чувствительность к GS‑461203 по сравнению с соответствующими дикими типами.

Клинические исследования. Взрослые. В объединенном анализе 991 пациента, принимавшего софосбровир в фазе 3 исследования, 226 пациентов прошли отбор для анализа устойчивости из-за вирусологической неэффективности или раннего прекращения приема препарата, они имели РНК HCV > 1000 МЕ/мл. После начальной стадии последовательности NS5B были доступны для 225 из 226 пациентов с данными глубокого секвенирования (отсев анализа 1%) от 221 из этих пациентов. Замена S282T, связанная с устойчивостью к софосбувиру, не была обнаружена ни у одного из этих пациентов при глубоком секвенировании или секвенировании популяции. Замена S282T в NS5B была обнаружена у одного пациента, получавшего монотерапию софосбувиром в фазе 2 исследования. Этот пациент имел 99%) на четвертой неделе после лечения, что дало 13,5-кратное изменение в EC50 софосбувира и уменьшило возможность вирусной репликации. Замена S282T вернулась к дикому типу за следующие 8 недель и ее больше не было обнаружено глубоким секвенированием на 12 неделе после лечения.

Две замены NS5B – L159F и V321A – были обнаружены в повторных образцах, взятых после лечения из многих генотипов, у 3 пациентов, инфицированных HCV в фазе 3 клинических исследований. Никакого изменения фенотипной чувствительности к софосбувиру или рибавирину не было обнаружено в изолятах пациентов с этими заменами. К тому же замены S282R и L320 были обнаружены при лечении глубоким секвенированием у пациента до пересадки с частичным реагированием на лечение. Клиническая значимость этих находок неизвестна.

Воздействие исходных полиморфизмов HCV на результат лечения

Взрослые.

Исходные последовательности NS5B были получены для 1292 пациентов в фазе 3 исследования посредством секвенирования популяции, и замена S282T не была обнаружена у ни одного пациента с наличием исходной последовательности. При оценке анализа влияния исходных полиморфизмов на результат лечения не было выявлено статистически значимой связи между наличием какого-либо варианта NS5B HCV в начале и результатами лечения.

Перекрестная стойкость

Репликоны HCV, выражающие замену S282T, связанную с устойчивостью к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам противовирусных агентов HCV. Софосбувир сохранял активность против замен NS5B (L159F и L320F), связанных с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир был полностью активен против замен, связанных со стойкостью к другим противовирусным средствам прямого действия с различными механизмами действия: ненуклеозидные ингибиторы NS5B, ингибиторы протеазы NS3 и ингибиторы NS5A.

Клинические исследования с участием пациентов с нарушениями функции почек

Исследование 0154 было открытым клиническим исследованием, в процессе которого оценивали 24-недельное лечение софосбувиром в комбинации с рибавирином 20 инфицированных ВХС генотипом 1 или 3 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН), не требовавших диализа. После лечения софосбувиром в дозе 200 мг или 400 мг в комбинации с рибавирином показатель СВВ 12 у пациентов с ТСНН составил 40% и 60% соответственно. Безопасность и эффективность лечения ледипасвиром/софосбувиром в течение 12 недель 18 инфицированных ВГС генотипом 1 пациентов с ТСНН, не требовавших диализа, также проведено в исследовании 0154. В начале исследования у двух пациентов зафиксирован цирроз и рассчитана скорость клубочковой фильтрации (рК2 мл/мин (в диапазоне 9,0 – 39,6). У 100% (18 из 18) пациентов было достигнуто СВВ 12, применявших ледипасвир/софосбувир.

Исследование 4063 было открыто клиническим исследованием, в процессе которого оценивали лечение комбинацией фиксированной дозы ледипасвира и софосбувира у 95 пациентов, инфицированных ВХС с ТСНН, нуждавшихся в диализе. Частота СВВ для групп лечения ледипасвиром/софосбувиром 8, 12 и 24 недели составила 93% (42/45), 100% (31/31) и 79% (15/19) соответственно. Из 7 пациентов, не достигших СВВ 12, ни у одного не было вирусологической неудачи или рецидива.

Исследование 4062 было открытым клиническим исследованием, в процессе которого оценивали 12-недельное лечение комбинацией софосбувира и велпатасвира 59 инфицированных ВХС пациентов с ТСНН, нуждавшихся в диализе. Общий уровень СВВ составил 95% (56/59): 3 пациента не достигли СВВ 12, у одного пациента после окончания лечения софосбувиром с велпатасвиром произошел рецидив.

Фармакокинетика

Софосбувир – нуклеотидная депо-форма, интенсивно участвующая в обмене веществ. Активный метаболит формируется в гепатоцитах и не проявляется в плазме крови. Главный (>90%) метаболит GS‑331007 неактивен. Он формируется секвентными и параллельными путями, ведущими к образованию активного метаболита.

Абсорбция

Фармакокинетические свойства софосбувира и главного циркулирующего метаболита GS‑331007 оценивали у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом C. После перорального приема софосбувир быстро всасывался, а наибольшая концентрация в плазме была обнаружена через ~0,5-2 часов. уровня. Наибольшая концентрация GS‑331007 в плазме крови была обнаружена через 2–4 ч после приема дозы. На основе фармакокинетического анализа популяции пациентов с генотипами 1-6 инфекции HCV (n = 986) равновесная AUC0-24 софосбувира и GS‑331007 была 1010 нг•ч/мл и 7200 нг•ч/мл соответственно. У здоровых добровольцев (n = 284) AUC0-24 софосбувира и GS‑331007 была на 57% выше и на 39% ниже соответственно, чем у пациентов, инфицированных HCV.

Воздействие пищи. Согласно условиям диеты прием одной дозы софосбувира с обычной, с высоким содержанием жиров пищей замедлял скорость всасывания софосбувира. Объем всасывания софосбувира был увеличен примерно в 1,8 раза с незначительным влиянием на максимальную концентрацию. Действие GS‑331007 не изменялось при употреблении пищи с высоким содержанием жиров.

Распределение

Софосбувир не является субстратом для транспортеров захвата лекарственных средств в печени, полипептидов, транспортирующих органические анионы (OATP) 1B1 или 1B3, и транспортеров органических катионов (OCT) 1. Относительно активной трубчатой секреции, GS‑331007 не является субстратом для транспортеров. транспортеры органических анионов (OAT) 1 или 3, OCT2, MRP2, Pgp, BCRP или MATE1. Софосбувир и GS‑331007 не являются ингибиторами транспортеров лекарственных средств P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS‑331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувир примерно на 85% связывается с протеинами плазмы крови человека (данные ex vivo ), и эта связь не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг/мл. Связь GS‑331007 с протеинами плазмы крови была минимальной. После одной дозы 400 мг [ ¹⁴ C]-софосбувира у здоровых добровольцев отношение радиоактивности ¹⁴ C крови к плазме составило примерно 0,7.

Биотрансформация

Софосбувир активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога, трифосфата GS-461203. К пути метаболической активации относится последовательный гидролиз части эфира карбоновой кислоты, которая катализируется человеческим катепсином A (CatA) или карбоксилестеразой 1 (CES1), и отщепление фосфорамидата протеином, связывающим трехвалентный гистидиннуклеотид 1 (HINT1) . Дефосфорилирование приводит к формированию нуклеозидного метаболита GS‑331007, который невозможно эффективно рефосфорилировать и не вызывает активности антител к HCV in vitro . Софосбувир и GS‑331007 не являются субстратами или ингибиторами ферментов UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

После одной пероральной дозы 400 мг [ ¹⁴ C]-софосбувира, софосбувира и GS‑331007, соответствующие примерно 4% и > 90% системной экспозиции материалов, связанных с препаратом (сумма AUC софосбувира и его метаболитов, скорректирована на молекулярную массу. ), в соответствии.

Вывод

После одной пероральной дозы 400 мг [ ¹⁴ C]-софосбувира среднее общее выведение дозы составляло более 92%, что состояло примерно из 80%, 14% и 2,5%, выводимых с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Большинство дозы софосбувира, которая выводилась с мочой, составляла GS‑331007 (78%), тогда как софосбувир составлял 3,5%. Эта информация указывает на то, что очистка почками – основной путь вывода GS‑331007, и большая часть активно выделяется. В среднем конечный период полураспада софосбувира и GS‑331007 длился 0,4 и 27 часов соответственно.

Линейность/нелинейность

Линейность дозы софосбувира и его основного метаболита, GS‑331007, была оценена у здоровых добровольцев натощак. Значения AUC софосбувира и GS‑331007 почти пропорциональны дозам при приеме доз от 200 до 400 мг.

Фармакокинетика в особых популяциях

Пол и раса

Никаких клинически значимых фармакокинетических различий в соответствии с полом или расой не было обнаружено для софосбувира и GS‑331007.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных HCV, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (19-75 лет) возраст не имел клинического значимого эффекта на экспозицию софосбувира и GS-331007. В клинических исследованиях участвовало 65 пациентов в возрасте от 65 лет. Уровень ответа в группах лечения, наблюдаемый у пациентов в возрасте от 65 лет, был таким же, как и у младших пациентов.

Нарушение функции почек

Краткое описание влияния различной степени почечной недостаточности (НН) на действие компонентов препарата МайХеп по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией приведено в таблице 1.

Таблица 1

Влияние различной степени почечной недостаточности на показатель AUC софосбувира и GS-331007 по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек

Пациенты без ВХС					Пациенты с ВХС
Легкая форма НН (рШКФ ≥50 и 1,73 м 2 )	Умеренная форма НН (рШКФ≥30 и 1,73 м 2 )	Тяжелая форма НН (рШКФ 1,73 м 2 )	ТСНН, что требует диализа		Тяжелая форма НН (рШКФ 1,73 м 2 )	ТСНН, что требует диализа
			Прием за 1 час до диализа	Прием через 1 час после диализа
Софосооружен	↑ в 1,6 раза	↑ в 2,1 раза	↑ в 2,7 раза	↑ в 1,3 раза	↑ в 1,6 раза	↑ в ~2 раза	↑ в 1,9 раза
GS-331007	↑ в 1,6 раза	↑ в 1,9 раза	↑ в 5,5 раза	↑ в ≥10 раз	↑ в ≥20 раз	↑ в ~6 раз	↑ в 1 раз

Фармакокинетику софосбувира изучали у взрослых ВГС-негативных пациентов с легкой (рШКФ ≥50 и 2), умеренной (рШКФ ≥30 и 2), тяжелой почечной недостаточностью (рШКФ 2) и у пациентов с ТСНН дозе 400 мг по сравнению со взрослыми пациентами с нормальной функцией почек (рККФ > 80 мл/мин/1,73 м ² ). GS-331007 эффективно выводился во время гемодиализа, причем коэффициент вывода составляет примерно 53%. После однократного введения софосбувира в дозе 400 мг в течение 4-часового гемодиализа выведено 18% введенной дозы софосбувира.

У инфицированных ВГС взрослых пациентов с тяжелой никовой недостаточностью, принимавших софосбувир 200 мг с рибавирином (n=10) или софосбувир 400 мг с рибавирином (n=10) в течение 2 недель, или ледипасвир/софосбувир 90 мг/400 мг n=18), фармакокинетика софосбувира и GS-331007 не имела различий с фармакокинетикой, наблюдавшейся у взрослых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью без гепатита С.

Фармакокинетика софосбувира и GS-331007 изучалась у взрослых пациентов с ВГС с ТСНН, что требует диализа, применявших ледипасвир/софосбувир (n=94) в течение 8, 12 и 24 недель или софосбувир/велпатасвир (n=59) , по сравнению с пациентами без почечной недостаточности, в исследованиях с комбинацией ледипасвира/софосбувира/Фазы 2/3 (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика софосбувира изучалась после 7-дневного применения дозы софосбувира 400 мг взрослым пациентами, инфицированными HCV, с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (класс B и C по классификации Чайлда-Пью-Туркота). По сравнению с пациентами с нормальным функционированием печени AUC0-24 софосбувира была на 126% и 143% больше при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, а AUC0-24 GS‑331007 была на 18% и 9% больше соответственно. Популяционный фармакокинетический анализ с участием пациентов, инфицированных HCV, показал, что цирроз не оказывал клинического эффекта на экспозицию софосбувира и GS‑331007. Для пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени не рекомендуется корректировать дозу (см. «Способ применения и дозы»).

Дети

Фармакокинетика софосбувира и GS-331007 у детей не исследовалась.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая связь

Эффективность с точки зрения быстрого вирусологического ответа оказалась связанной с экспозицией софосбувира и GS-331007. Однако ни один из этих показателей не был выбран в качестве общего суррогатного маркера эффективности (SVR12) при терапевтической дозе 400 мг.

Данные доклинических исследований безопасности

В процессе повторных исследований токсичности дозы на крысах и собаках высокие дозы диастереоизомерной (1:1) смеси негативно влияли на печень (собаки) и сердце (крысы) и вызывали негативные желудочно-кишечные реакции (собаки). Влияние софосбувира нельзя было выявить в процессе исследований на грызунах, вероятно, из-за высокой активности эстераз, хотя экспозиция основного метаболита GS‑331007, которая имела негативное влияние, была в 29 раз (крысы) и 123 раза (собаки) больше, чем клиническая экспозиция. при дозе 400 мг софосбувира. Никаких нарушений печени или сердца не было выявлено при исследовании хронической токсичности в случае экспозиции в 9 раз (крысы) и 27 раз (собаки) больше клинической.

Софосбувир не был генотоксичным в тестах in vitro или in vivo , в т. ч. бактериальную мутагенность, хромосомную аберрацию с использованием периферических лимфоцитов крови человека и микронуклеарных анализов на мышах in vivo .

Исследования канцерогенности на мышах и крысах не выявили потенциала канцерогенности софосбувира при применении в дозах до 600 мг/кг/сутки для мышей и 750 мг/кг/сутки для крыс. Экспозиция GS‑331007 в этих исследованиях была до 30 раз (мыши) и 15 раз (крысы) больше, чем клиническая экспозиция 400 мг софосбувира.

Софосбувир не влиял на жизнеспособность эмбриона-плода или фертильность крыс и не был тератогенным для крыс и кроликов согласно исследованиям развития. Никакого негативного влияния на поведение, размножение или развитие потомства у крыс не было обнаружено. В процессе исследования на кролях экспозиция софосбувира была в 9 раз больше, чем ожидаемая клиническая экспозиция. В процессе исследования на крысах не удалось выяснить экспозицию софосбувира, но пределы экспозиции главного человеческого метаболита колебались от 8 до 28 раз больше, чем клиническая экспозиция 400 мг софосбувира.

Вещества, производные софосбувира, проникали через плаценту беременных крыс и молоко крыс во время лактации.

Показания

МайХеп применяют в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита C (CHC) у взрослых (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика»).

Конкретное действие на генотип вируса гепатита С (HCV) см. в разделах «Особенности применения» и «Фармакодинамика».

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам или другим компонентам лекарственного средства.

Применение с мощными индукторами P-гликопротеина ( P - gp )

Лекарственные средства, являющиеся мощными индукторами P-gp в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой [Hypericum perforatum] , карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). Сопутствующее применение значительно снизит концентрацию софосбувира в плазме крови и может привести к снижению эффективности препарата МайХэп (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Софосбувир – депо-форма нуклеотида. После перорального применения препарата МайХеп софосбувир быстро всасывается и подлежит интенсивному метаболизму первого прохождения в печени и кишечнике. Внутриклеточный гидролитический распад депо-формы, катализированный энзимами, в т. ч. карбоксилестеразой 1, и последовательная фосфориляция, катализируемая нуклеотидными киназами, приводят к образованию фармакологически активного трифосфата, аналогового уридиннуклеозида. Основной неактивный циркулирующий метаболит GS‑331007, отвечающий за более чем 90% системного действия материалов, производных препарата, формируется последовательными и параллельными путями формирования активного метаболита. Исходный софосбувир отвечает за системное действие примерно 4% материалов, производных препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). В фармакологических клинических исследованиях велось наблюдение за софосбувиром и GS‑331007 с целью фармакокинетического анализа.

Софосбувир – субстрат для транспортера P-гликопротеина препарата и протеина резистентности рака молочной железы (BCRP), тогда как GS‑331007 не является таким субстратом.

Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами P-gp в кишечнике (например, рифампицин, зверобой обыкновенный, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут значительно снизить концентрацию софосбувира в плазме крови, что приведет к снижению терапевтического эффекта МайХеп, поэтому их противопоказан. см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные средства, умеренные индукторами P-gp в кишечнике (например, окскарбазепин, рифапентин и модафинил), могут снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата МайХеп. Сопутствующее применение таких лекарственных препаратов вместе с препаратом МайХеп не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Совместное применение МайХеп с препаратами, являющимися ингибиторами P-gp и/или BCRP, может привести к повышению концентрации софосбувира в плазме крови без повышения концентрации GS‑331007, поэтому МайХеп можно применять с ингибиторами P-gp и/или BCRP. Софосбувир и GS‑331007 не являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP, поэтому усиления эффекта препаратов, являющихся субстратами для этих транспортеров, не предполагается.

Путь метаболической активации софосбувира в клетке опосредован в целом низкой аффинностью и высокоэффективным гидролизом, а также путями нуклеотидной фосфориляции, которые вряд ли подвергаются воздействию сопутствующих лекарственных средств (см. раздел Фармакокинетика).

Пациенты, получающие лечение антагонистами витамина К

Поскольку функция печени может измениться во время лечения препаратом МайХеп, для таких пациентов рекомендуется вести тщательный мониторинг значений Международного нормализованного отношения (МНО).

Влияние терапии противовирусными препаратами прямого действия (ППД) на лекарственные средства, метаболизируемые в печени

Фармакокинетика лекарственных средств, метаболизирующихся в печени (например, иммуносупрессивные лекарственные средства, такие как ингибиторы кальциневрина), может нарушаться при изменениях функции печени в течение терапии ППД, связанных с клиренсом HCV.

Другие виды взаимодействий

Относительно взаимодействия МайХеп с возможными сопутствующими препаратами информация кратко изложена в таблице 2 ниже (где 90% доверительный интервал [ДИ] границы геометрического среднего [МГС] отношение наименьших квадратов находился в пределах «↔», увеличивался «↑» или уменьшался «↓» относительно предварительно установленных пределов эквивалентности). Эта таблица не всеобъемлющая.

Таблица 2

Взаимодействие между МайХэпом и другими лекарственными средствами

Препарат согласно терапевтическому назначению	Воздействие на уровне препарата. Среднее соотношение (90% доверительный интервал) для AUC, Cmax, Cmin a,b	Рекомендации для одновременного применения с МайХэпом
АНАЛЕПТИКИ
Модафинил	Взаимодействие не было изучено. Ожидается: ↓ Софосбувир ↔ GS‑331007 (индукция P-gp)	Ожидается, что при одновременном применении МайХэп с модафинилом концентрация софосбувира уменьшится, что приведет к ослаблению терапевтического эффекта МайХэп. Такое одновременное применение не рекомендуется.
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Амиодарон	Влияние на концентрацию амиодарона и софосбувира неизвестно.	Одновременное применение амиодарона со схемой лечения, содержащей софосбувир, может привести к серьезной симптоматической брадикардии. Назначать только при отсутствии альтернативы. При применении этого лекарственного средства вместе с препаратом МайХеп рекомендуется тщательный мониторинг (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
Антикоагулянты
Антагонисты витамина К	Взаимодействие не было изучено.	Рекомендуется вести мониторинг МНВ для всех антагонистов витамина К, поскольку функция печени изменяется при лечении препаратом МайХэп.
АНТИКОНВУЛЬСАНТЫ
Фенитоин Фенобарбитал	Взаимодействие не было изучено. Ожидается: ↓ Софосбувир ↔ GS‑331007 (индукция P-gp)	Применение препарата МайХеп с фенобарбиталом и фенитоином противопоказано (см. «Противопоказания»).
Окскарбазепин	Взаимодействие не было изучено. Ожидается: ↓ Софосбувир ↔ GS‑331007 (индукция P-gp)	Ожидается, что при одновременном применении МайХэп с окскарбазепином концентрация софосбувира уменьшится, что приведет к ослаблению терапевтического эффекта МайХэп. Такое одновременное применение не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).
Карбомазепин	Софосооружен ↓ Cmax 0,52 (0,43; 0,62) ↓ AUC 0,52 (0,46; 0,59) Сmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,04 (0,97; 1,11) ↔ AUC 0,99 (0,94; 1,04) Сmin (NA) (индукция P-gp)	Применение софосбуфира с карбамазепином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА
Рифампицин f (однократная доза 600 мг)	Софосооружен ↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32) Сmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03) Сmin (NA) (индукция P-gp)	Применение препарата МайХеп с рифампицином противопоказано (см. «Противопоказания»).
Рифапентин	Взаимодействие не было изучено. Ожидается: ↓ Софосбувир ↔ GS‑331007 (индукция P-gp)	Ожидается, что при одновременном применении МайХэп с рифапентином концентрация софосбувира уменьшится, что приведет к ослаблению терапевтического эффекта МайХэп. Такое одновременное применение не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).
Рифабутин	Софосооружен ↓ Cmax 0,64 (0,53; 0,77) ↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91) Cmin (NA) GS 331007 ↔ Cmax 1,15 (1,03; 1,27) ↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12) Cmin (NA) (индукция P-gp)	При одновременном применении с рифабутином корректировка дозы софосбувира не требуется.
Растительные добавки
Зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum)	Взаимодействие не было изучено. Ожидается: ↓ Софосбувир ↔ GS‑331007 (индукция P-gp)	МайХеп противопоказан для применения со обычным зверобоем (см. раздел «Противопоказания»).
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ HCV: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ HCV
Боцепреверь (BOC) Телапревир (TPV)	Взаимодействие не было изучено. Ожидается: ↑ Софосбировр (TPV) ↔ Софосбровир (BOC) ↔ GS‑331007 (TPV или BOC)	Относительно взаимодействия МайХэп с боцепревиром или телом проверкой нет информации.
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛГЕТИКИ
Метадон f (поддерживающая терапия на метадоне [30-130 мг/сут])	R-методон ↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21) ↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14) S-методон ↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22) Софосооружен ↓ Cmax 0,95 c (0,68; 1,33) ↑ AUC 1,30 c (1,00; 1,69) Cmin (NA) GS ‑ 331007 ↓ Cmax 0,73 c (0,65; 0,83) ↔ AUC 1,04 c (0,89; 1,22) Cmin (NA)	Когда софосбувир и метадон принимают одновременно, не нужно корректировать дозу софосбувира или метадона.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Циклоспорин e (однократная доза 600 мг)	Циклоспорин ↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) Cmin (NA) Софосооружен ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) Cmin (NA) GS ‑ 331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20) Cmin (NA)	Коррекция дозирования софосбувира и циклоспорина в начале одновременного применения не требуется. В дальнейшем производят тщательный мониторинг и при необходимости корректируют дозу циклоспорина.
Такролимус e (однократная доза 5 мг)	Такролимус ↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) ↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40) Cmin (NA) Софосооружен ↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) Cmin (NA) GS ‑ 331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13) Cmin (NA)	Коррекция дозировки софосбувира и такролимуса в начале одновременного применения не требуется. В дальнейшем производят тщательный мониторинг и при необходимости корректируют дозу такролимуса.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ HIV: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ
Эфавиренц f (600 мг 1 раз в сутки) d	Эфавиренц ↔ Cmax 0,95 (0,85; 1,06) ↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03) ↔ Cmin 0,96 (0,93; 0,98) Софосооружен ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS ‑ 331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA)	Когда софосбувир и эфавиренц принимают одновременно, не нужно корректировать дозу ни софосбувира, ни эфавиренца.
Эмтрицитабин f (200 мг 1 раз в сутки) d	Эмтрицитабин ↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05) ↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11) Софосооружен ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS ‑ 331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA)	Когда софосбувир и эмтрицитабин принимают одновременно, не нужно корректировать дозу софосбувира или эмтрицитабина.
Тенофовира дизопроксил f (245 мг 1 раз в сутки) d	Тенофовир ↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45) ↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05) ↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07) Софосооружен ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS ‑ 331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA)	При приеме софосбувира и тенофовира дизопроксила не требуется корректировать дозу софосбувира или тенофовира дизопроксила.
Рилпивирин f (25 мг 1 раз в сутки)	Рилпивирин ↔ Cmax 1,05 (0,97; 1,15) ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09) ↔ Cmin 0,99 (0,94; 1,04) Софосооружен ↑ Cmax 1,21 (0,90; 1,62) ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27) Cmin (NA) GS ‑ 331007 ↔ Cmax 1,06 (0,99; 1,14) ↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04) Cmin (NA)	Когда софосбувир и рилпивирин принимают одновременно, не нужно корректировать дозу софосбувира или рилпивирина.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ HIV: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ HIV
Дарунавир, усиленный ритонавиром f (800/100 мг 1 раз в сутки)	Дарунавир ↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) ↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96) Софосооружен ↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) Cmin (NA) GS ‑ 331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30) Cmin (NA)	Когда софосбувир и даравир (усиленный ритонавиром) принимают одновременно, не нужно корректировать дозу ни софосбувира, ни даранавира.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ HIV: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ
Ралтегравир f (400 мг 2 раза в сутки)	Ралтегравир ↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) ↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12) Софосооружен ↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) Cmin (NA) GS ‑ 331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,20) ↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08) Cmin (NA)	Когда софосбувир и ралтегравир принимают одновременно, не нужно корректировать дозу софосбувира или ралтегравира.
ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Норгестимат/этинилестрадиол	Норгестромин ↔ Cmax 1,06 (0,93; 1,22) ↔ AUC 1,05 (0,92; 1,20) Cmin (NA) Норгестрел ↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41) ↔ AUC 1,19 (0,98; 1,44) Cmin (NA) Этинилэстрадиол ↔ Cmax 1,14 (0,96; 1,36) ↔ AUC 1,08 (0,93; 1,25) Cmin (NA)	Когда софосбувир и норгестимат/этинилэстрадиол принимают одновременно, не нужно корректировать дозу ни софосбувира, ни норгестимата/этинилэстрадиола.

NA – не имеется/не касается

^a Среднее соотношение (90% доверительный интервал) для фармакокинетики применяемого совместимого лекарственного средства с/без софосбувира и среднее соотношение софосбувира и GS‑331007 с/без совместимого лекарственного средства. Никакого влияния = 1,00.

^b Все исследования врачебного взаимодействия были проведены с участием здоровых добровольцев.

^c Сравнение основано на историческом контроле.

^d Применяется в виде фиксированной комбинации эфавиренца 600 мг, эмтрицитабина 200 мг и 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата).

^e Предел биоэквивалентности 80-125 %.

^f Предел эквивалентности 70-143 %.

Особенности применения

Общие

МайХеп не рекомендуется применять в качестве монотерапии и следует назначать в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения инфекции вируса гепатита C. ). Прежде чем начать лечение препаратом МайХэп, ознакомьтесь с инструкциями лекарственных средств, которые могут назначаться вместе с этим препаратом.

Тяжелая брадикардия и блокада сердечной проводимости

Случаи тяжелой брадикардии, угрожающие жизни, и блокады сердца наблюдались при применении софососувира схем в сочетании с амиодароном. Брадикардия возникала обычно в течение нескольких часов или дней, но случаи с более продолжительным временем ее возникновения наблюдались чаще всего в течение 2 недель после начала лечения HCV.

Амиодарон следует назначать пациентам, которые проходят курс лечения препаратом МайХеп, только при условии, что другие альтернативные противоаритмические средства лечения плохо переносятся или противопоказаны.

Если сопутствующее применение амиодарона будет признано необходимым, после назначения препарата рекомендуется проводить мониторинг сердечной системы пациента в течение 48 часов в надлежащих условиях лечебного учреждения. В дальнейшем следует проводить амбулаторное наблюдение или самоконтроль сердечного ритма ежедневно в течение, по меньшей мере, первых 2-х недель лечения.

Через длительный период полувыведения амиодарона следует обеспечить надлежащий мониторинг пациентов, которые прекратили курс приема амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начинают курс приема препарата МайХеп.

Все пациенты, недавно принимавшие амиодарон или принимающие в комбинации с препаратом МайХеп, должны знать симптомы брадикардии и блокады сердечной проводимости и обращаться за помощью сразу после возникновения таких симптомов.

Пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, которые уже проходили лечение

Действие МайХеп на пациентов с 1, 4, 5 и 6 прошедшими лечение генотипами инфекции HCV не изучали в фазе 3 исследования. Поэтому оптимальная продолжительность лечения этой популяции не установлена (см. разделы «Фармакодинамика» и «Способ применения и дозы»).

Следует внимательно относиться к лечению таких пациентов и, по возможности, продлить продолжительность лечения софосбувиром, пегинтерфероном альфа и рибавирином более 12 недель и до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов, имеющих один и более факторов, исторически связанных с меньшей скоростью реагирования на лечение на основе интерферона (выраженный фиброз/цирроз, высокие исходные концентрации вируса, негроидная раса, IL28B, кроме генотипа CC).

Лечение пациентов с 5 или 6 генотипами инфекции HCV

Данные по применению МайХэп пациентам с 5 и 6 генотипами инфекции HCV очень ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, получавших терапию без интерферона

Режимы безинтерферонной терапии пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV с применением МайХэп в фазе 3 исследования не были изучены (см. раздел «Фармакодинамика»). Оптимальный режим и продолжительность лечения не были установлены. Такие режимы следует использовать только для пациентов, имеющих непереносимость или не подходящих терапию интерфероном в случае немедленной потребности в лечении.

Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия против HCV.

МайХеп следует применять совместно с другими антивирусными лекарственными средствами прямого действия, только если на основе доступных данных считается, что их эффективность превышает риски. Данных в поддержку совместного применения МайХеп и тела проверки или боцепревера нет. Совместное применение не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность и одновременное применение с рибавирином

В случае применения препарата МайХеп в сочетании с рибавирином или пегинтерфероном альфа/рыбавирином женщины репродуктивного возраста или их партнеры мужского пола должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения, а также в период после лечения, как рекомендовано в инструкции по медицинскому применению рибавирина. Дополнительную информацию см. в инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Применение с умеренными индукторами P‑gp

Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами Рgp в кишечнике (такие как окскарбазепин, рифапентин и модафинил), могут снизить концентрацию софосбувира в плазме крови, что приведет к снижению терапевтического эффекта МайХеп. Такие лекарственные средства не рекомендуется применять с препаратом МайХэп (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Применение больным сахарным диабетом

После начала лечения HCV противовирусным препаратом прямого действия у больных сахарным диабетом может наблюдаться улучшение показателя уровня глюкозы в крови при контроле, что вызывает симптоматическую гипогликемию. Уровень глюкозы у больных сахарным диабетом, начинающим терапию противовирусным препаратом прямого действия, следует тщательно контролировать, особенно в течение первых 3 месяцев, а назначенные им противодиабетические препараты изменять по необходимости. Врач, отвечающий за диабетическую помощь пациенту, должен быть проинформирован о начале терапии противовирусным препаратом прямого действия.

Нарушение функции почек

Данные по безопасности применения препарата МайХеп для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (рШКФ 2) или терминальной стадией заболевания почек, требующих гемодиализа, ограничены. Данное лекарственное средство можно применять таким пациентам без коррекции дозы при отсутствии других подходящих вариантов лечения (см. разделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика» и «Побочные реакции»).

В случае применения МайХеп в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа/рыбавирин также см. инструкцию по рибавирину для пациентов с клиренсом креатинина (CrCl)

Коинфекция HCV/HBV (вирус гепатита B)

Были зафиксированы случаи реактивации вируса гепатита В (HBV), некоторые летальные, во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Следует проводить HBV-скрининг для всех пациентов перед началом лечения. У пациентов с сопутствующим инфицированием HCV/HBV есть риск реактивации HBV, поэтому они должны проходить мониторинг и получать лечение согласно текущим клиническим рекомендациям.

Дети

МайХеп не рекомендуется применять детям до 18 лет, поскольку для этой популяции безопасность и эффективность не были установлены.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

В случае применения препарата МайХеп с рибавирином или пегинтерфероном альфа/рыбавирин необходимо прилагать максимальные усилия для предупреждения беременности пациенток и партнерок мужчин-пациентов. У всех видов животных, которым вводили рибавирин, зарегистрированы существенные тератогенные и/или эмбриоцидные эффекты (см. «Особенности применения»). Женщины репродуктивного возраста или их партнеры должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и после завершения лечения, согласно рекомендациям, приведенным в инструкции по медицинскому применению рибавирина. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина.

Беременность

Данных по применению софосбувира беременным женщинам нет или они ограничены (менее 300 случаев беременности).

В процессе исследования на животных не выявлено прямого или косвенного вредного воздействия на репродуктивную токсичность. В процессе исследования с применением высших доз для крыс и кроликов никакого влияния на развитие эмбриона не выявлено. Однако невозможно полностью оценить уровни влияния софосбувира на крыс относительно воздействия на людей при рекомендованной клинической дозе (см. «Данные доклинических исследований безопасности»).

В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата МайХеп во время беременности.

Однако, если вместе с софосбувиром применяют рибавирин, следует соблюдать противопоказания по применению рибавирина во время беременности (см. инструкцию по применению рибавирина).

Период кормления грудью

Неизвестно, выводятся ли софосбувир и его метаболиты вместе с грудным молоком человека.

Имеющиеся фармакокинетические данные о животных указываются на вывод метаболитов с молоком (для подробной информации см. раздел «Данные доклинических исследований безопасности»).

Нельзя исключать риск для новорожденных/младенцев. Таким образом, МайХэп не следует применять женщинам, кормящим грудью.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии МайХэп на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Исследования на животных не указывают на вредное влияние на репродуктивную функцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

МайХеп оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Пациентам следует сообщить о том, что при лечении софосбувиром в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином были зарегистрированы случаи повышенной усталости и нарушения внимания, головокружение и нечеткость зрения (см. «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Применение препарата МайХеп следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с хроническим гепатитом C (CHC).

Взрослые

Рекомендуемая доза – 400 мг в форме таблетки, которую принимают перорально 1 раз в сутки во время еды.

МайХеп следует применять в сочетании с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется проводить монотерапию препаратом МайХэп. См. также. инструкцию по медицинскому применению лекарственных средств, применяемых в комбинации с МайХэпом. Рекомендуемые для совместного применения лекарственные средства и длительность комплексной терапии МайХэп представлены в таблице 3.

Таблица 3

Рекомендуемые для совместного применения лекарственные средства и длительность комплексной терапии препаратом МайХэп

Популяция пациентов*	Терапия	Продолжительность лечения
Пациенты с 1, 4, 5 или 6 генотипом CHC	МайХэп + Рибавирин + пегинтерферон альфа	12 недель a,b
	МайХэп + рыбавирин Только для пациентов, для которых пегинтерферон альфа неприемлем или имеющих к нему непереносимость (см. раздел «Особенности применения»)	24 недели
Пациенты с 2 генотипом CHC	МайХэп + рыбавирин	12 недель b
Пациенты с 3 генотипом CHC	МайХэп + Рибавирин + пегинтерферон альфа	12 недель b
	МайХэп + рыбавирин	24 недели
Пациенты с CHC, ожидающие трансплантации печени	МайХэп + рыбавирин	До трансплантации печени c

* В том числе пациенты с коинфекцией вирусом иммунодефицита человека (HIV).

^a Для пациентов с 1 генотипом инфекции HCV, которые проходили лечение, нет данных о комбинации МайХеп, рибавирина и пегинтерферона альфа (см. раздел «Особенности применения»).

^b Следует рассмотреть целесообразность увеличения продолжительности лечения с 12 до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов с одним и более факторов, исторически связанных с более низкой скоростью ответа на лечение на основе интерферона (например, выраженный фиброз/цирроз, высокие исходные концентрации вируса, негроидная раса, IL28B, кроме генотипа CC, предварительное отсутствие ответа на терапию пегинтерфероном альфа и рибавирином).

^c См. См. раздел «Пациенты, ожидающие трансплантации печени» ниже.

Дозу рибавирина в комбинации с МайХэпом определяют в зависимости от массы тела взрослого пациента (

Информацию о совместном применении с другими антивирусными препаратами прямого действия против HCV см. в разделе «Особенности применения».

Коррекция дозы у взрослых

Не рекомендуется снижать дозу препарата МайХеп.

Если софосбувир применяют в комбинации с пегинтерфероном альфа и у пациента появляются серьезные побочные реакции, связанные с применением этого средства, то дозу пегинтерферона альфа следует уменьшить или прекратить его применение. Дополнительную информацию о том, как снизить дозу и/или прекратить применение пегинтерферона альфа, см. в инструкции по медицинскому применению пегинтерферона альфа.

Если у пациента появляются серьезные побочные реакции, потенциально связанные с рибавирином, дозу рибавирина следует изменить или прекратить его применение (при необходимости), пока побочная реакция не пройдет или ее серьезность не уменьшится. В таблице 4 представлены рекомендации по корректировке дозы и прекращению применения на основе концентрации гемоглобина и состояния сердечной системы пациента.

Таблица 4

Рекомендации по корректировке дозы рибавирина при совместном применении с препаратом МайХэп

Данные лабораторных анализов	Снизить дозу рибавирина до 600 мг/сутки, если:	Прекратить применение рибавирина, если:
Уровень гемоглобина у пациентов, не имеющих болезней сердца
Уровень гемоглобина у пациентов со стабильной болезнью сердца в анамнезе	Гемоглобин снижается на ≥ 2 г/дл во время любого 4-недельного периода лечения.

После прекращения применения рибавирина из-за отклонения лабораторных показателей от нормы или клинических проявлений заболевания можно восстановить применение рибавирина с дозы 600 мг/сут и позже увеличить ее до 800 мг/сут. Однако не рекомендуется увеличивать предварительно назначенную дозу рибавирина (с 1000 до 1200 мг/сут).

Прекращение приема дозы у взрослых и подростков

При полном прекращении применения других лекарственных средств в комбинации с препаратом МайХеп прием МайХеп также следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Особые популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек не требуется корректировка дозы препарата МайХеп. Безопасность и соответствующая дозировка препарата МайХеп ограничены для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рККФ 2) или терминальной стадией заболевания почек, требующей гемодиализа. Лекарственное средство можно применять таким пациентам без коррекции дозы при отсутствии других вариантов лечения (см. разделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Нарушение функции печени

Коррекция дозы препарата МайХеп не требуется для пациентов с нарушением функции печени легкой, умеренной или тяжелой степени (класс A, B или C по классификации Чайлда-Пью-Туркота [CPT]) (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность применения препарата МайХеп для пациентов с декомпенсированным циррозом не установлены.

Пациенты, ожидающие трансплантации печени

Продолжительность применения препарата МайХеп пациентам, ожидающим трансплантации печени, должна регулироваться оценкой потенциальной эффективности и рисков для отдельного пациента (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты после трансплантации печени

Препарат МайХэп в комбинации с рибавирином пациентам после трансплантации печени рекомендуется применять в течение 24 недель. Рекомендуемая начальная доза рибавирина составляет 400 мг, что применяется перорально в два приема при еде. Если начальная доза рибавирина хорошо переносится, она может быть постепенно повышена до максимальной 1000/1200 мг/сут (1000 мг пациентам с массой тела

Способ применения и дозы

Таблетка, покрытая плёночной оболочкой, предназначена для перорального применения. Пациентам следует объяснить, что нужно проглотить целую таблетку. Таблетку, покрытую плёночной оболочкой, нельзя жевать или измельчать из-за горького привкуса активного вещества. Таблетку следует принимать при еде (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациентам следует сообщить, что если в течение 2 ч после приема дозы возникнет рвота, следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникнет более чем через 2 ч после приема таблетки, принимать дополнительную дозу не нужно. Эти рекомендации основаны на кинетике поглощения софосбувира и GS‑331007, что указывает на то, что большая часть дозы поглощается в течение 2 часов после приема.

Пациентам следует сообщить о том, что если они пропустят дозу и после этого пройдут не более 18 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную таблетку, а затем принять таблетку в обычное время. Если прошло более 18 часов, следует принять следующую дозу в обычное время, не удваивая ее.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата МайХеп детям (возрастом

Передозировка

Максимальная зафиксированная доза софосбувира соответствует одной сверхтерапевтической дозе 1200 мг, которая предназначалась для 59 здоровых добровольцев. В процессе исследования на этом уровне дозировки не было выявлено вредного воздействия, а побочные реакции были аналогичны частоте и серьезности тем, о которых было сообщено в терапевтических группах, где принимали плацебо или 400 мг софосбувира. Последствия приема больших доз неизвестны.

При передозировке препарата МайХеп специфического антидота нет. При передозировке следует осмотреть пациента на наличие токсических проявлений. Лечение передозировки препаратом МайХеп заключается в общих поддерживающих мерах, в том числе контроле жизненных показателей, а также контроле клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно вывести (53% коэффициент очистки) основной циркулирующий метаболит GS‑331007. 4-часовая процедура гемодиализа выводила 18% принятой дозы.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности у взрослых

Оценка побочных реакций основывается на совокупных данных пяти клинических исследований фазы 3 (как контролируемых, так и неконтролируемых).

Софосбувир 400 мг, таблетки, покрытые плёночной оболочкой, главным образом исследовался в комбинации с рибавирином с или без пегинтерферона альфа. В этой связи специфические для софосбувира побочные медикаментозные реакции не идентифицированы. Побочными медикаментозными реакциями, которые чаще всего наблюдались у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин или софосбувир, рибавирин и пегинтерферон альфа, были повышенная утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница.

Табличный список побочных реакций

При применении комбинации софосбувира с рибавирином или софосбувира с пегинтерфероном альфа и рибавирином были выявлены следующие побочные медикаментозные реакции (таблица 5). Побочные реакции перечислены в таблице 5 по классам систем органов тела и частоте. Классификация частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до

Таблица 5

Побочные реакции, связанные с приемом софосбувира в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа и рибавирином.

Частота	SOF a + RBV b	SOF+PEG с +RBV
Инфекции и инвазии
Часто	Назофарингит
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	Пониженный гемоглобин	Анемия, нейтропения, снижение количества лимфоцитов, снижение количества тромбоцитов
Часто	Анемия
Со стороны обмена веществ и питания
Очень часто	Снижение аппетита
Часто	Снижение массы тела
Психические расстройства
Очень часто	Бессонница	Бессонница
Часто	Депрессия	Депрессия, тревожность, возбуждение
Со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль	Головокружение, головная боль
Часто	Нарушение внимания	Мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания
Со стороны органов зрения
Часто	Нечеткое зрение
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Очень часто	Одышка, кашель
Часто	Одышка, одышка во время физических нагрузок, кашель	Одышка во время физических нагрузок
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто	Тошнота	Диарея, тошнота, рвота
Часто	Неприятные ощущения в животе, запор, диспепсия	Запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто	Повышенный билирубин в крови	Повышенный билирубин в крови
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто	Сыпь, зуд
Часто	Алопеция, сухость кожи, зуд	Алопеция, сухость кожи
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто	Артралгия, миалгия
Часто	Артралгия, боли в спине, мышечные спазмы, миалгия	Боли в спине, мышечные спазмы
Общие расстройства
Очень часто	Повышенная усталость, раздраженность	Озноб, повышенная усталость, гриппоподобные заболевания, раздраженность, боль, повышенная температура
Часто	Повышенная температура, общая слабость	Боль в груди, общая слабость

^a SOF – софосбровир; ^b RBV – рыбавирин; ^c PEG – пегинтерферон альфа;

Другие особые группы пациентов

Коинфекция HIV/HCV

Результаты исследования безопасности препаратов софосбувира и рибавирина взрослых пациентов с коинфекцией HCV/HIV аналогичны тем, которые были получены во время фазы 3 клинических исследований для пациентов с моноинфекцией HCV, которые проходили лечение софосбувиром и рибавирином (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты, ожидающие трансплантации печени

Результаты исследования безопасности препаратов софосбувира и рибавирина для взрослых пациентов с инфекцией HCV, ожидающих трансплантации печени, аналогичны тем, которые были получены во время фазы 3 клинических исследований для пациентов, которые проходили лечение софосбувиром и рибавирином (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Данные о безопасности и эффективности применения лекарственного средства основываются на результатах открытого клинического исследования (исследование 0154) с участием 18 пациентов с инфекцией CHC генотипа 1, получавших лечение комбинацией софосбувира с ледипасвиром в течение 12 недель. Безопасность софосбувира в виде комбинации фиксированной дозы с ледипасвиром или велпатасвиром изучалась у 154 пациентов с терминальной стадией заболевания почек, нуждавшихся в диализе (исследование 4062 и исследование 4063). В этом исследовании экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 была повышена в 20 раз, превышая уровни, при которых в доклинических исследованиях наблюдались побочные реакции. В этой ограниченной выборке клинических данных по безопасности уровень побочных реакций и летального исхода не был явно выше, чем у пациентов с терминальной стадией заболевания почек.

Взрослые. Пациенты после трансплантации печени

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у взрослых пациентов с хроническим гепатитом С, которым была выполнена трансплантация печени, был похож на наблюдавшийся у пациентов, получавших лечение софосбувиром и рибавирином в клинических исследованиях фазы 3 (см. раздел «Фармакодинамика»). В исследовании во время лечения очень часто наблюдалось снижение уровня гемоглобина – у 32,5% (13/40) пациентов было снижение уровня гемоглобина до

Описание отдельных побочных реакций

Сердечная аритмия

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердечной проводимости наблюдались при применении софосбувира в комбинации с амиодароном и/или других препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Со стороны кожи

Частота неизвестна: синдром Стивенса – Джонсона.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности

36 месяцев.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 28 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности (HDPE) белого или голубого цвета с полипропиленовой крышкой белого или голубого цвета и силикагелем (осушителем).

По 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Майлан Лабораториз Лимитед, Индия.

Произведено по лицензии Гилеад Сайенсиз Айеленд ЮС.

Адрес

F-4, F-12 М. И. Д. К., Малегаон, Синнар, IN-422113, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины