Майхеп

действующее вещество: софосбувир/sofosbuvir;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг софосбувира;

другие составляющие: маннит (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

пленочная оболочка: Opadry® II Orange 85F530025 : тальк; титана диоксид (Е 171); железа оксид красный (Е 172); спирт поливиниловый, частично гидролизованный; железа оксид желтый (Е 172); железа оксид черный (Е 172); макрогол.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки в форме капсулы, покрытые пленочной оболочкой, персикового цвета, со скошенными краями, с тиснением «SF400» с одной стороны и «М» – с другой.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения инфекции вируса гепатита С (HCV). Софосбровир.

Код ATX J05A P08.

Фармакодинамика

Механизм действия

Софосбувир – пангенотипный ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (HCV), которая важна для репликации вируса. Софосбувир – нуклеотидная депо-форма, которая после участия во внутриклеточном обмене веществ формирует фармакологически активный уридинаналоговый трифосфат (GS‑461203), который можно ввести в РНК вируса гепатита С полимеразой NS5B, и действует как агент, обрывающий цепь. В биохимическом анализе GS‑461203 ингибировал полимеразную активность рекомбинанта NS5B в вирусе гепатита С генотипов 1b, 2a, 3a и 4a со значениями 50% ингибиторной концентрации (IC 50 ) в пределах 0,7-2,6 мкМ. GS‑461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусное действие

В анализах репликации HCV величины эффективной концентрации (EC 50 ) суфосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составляли 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкМ соответственно гибридных репликонов 1b, кодирующих NS5B из генотипа 2b, 5a или 6a, составляли от 0,014 до 0,015 мкМ. Средняя ± SD EC 50 софосбувира против гибридных репликонов, кодирующих последовательности NS5B из клинических штаммов, составляла 0,068 ± 0,024 мкМ для генотипа 1a (n = 67), 0,11 ± 0n0 9 м2 0,035±0,018 мкМ для генотипа 2 (n=15) и 0,085±0,034 мкМ для генотипа 3a (n=106). В этих анализах противовирусное действие софосбувира in vitro против менее распространенных генотипов 4, 5 и 6 походило на то, которое наблюдалось в отношении генотипов 1, 2, 3.

Наличие 40% сыворотки крови человека не имело влияния на противовирусное действие софосбувира на HCV.

Устойчивость

Клеточная культура. Репликоны HCV с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выбраны в культуре клетки для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной NS5B заменой S282T во всех генотипах репликонов анализа. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах 8 генотипов обеспечил 2-18-кратное снижение чувствительности к софосбувиру и уменьшение вирусной репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических анализах рекомбинант NS5B полимеразы из генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, выражающий замену S282T, показал пониженную чувствительность к GS‑461203 по сравнению с соответствующими дикими типами.

Клинические исследования. Взрослые. В объединенном анализе 991 пациента, принимавшего софосбувир в фазе 3 исследования, 226 пациентов прошли отбор для анализа стойкости из-за вирусологической неэффективности или раннего прекращения приема препарата, они имели РНК HCV > 1000 МЕ/мл. После начальной стадии последовательности NS5B были доступны 225 из 226 пациентов с данными глубокого секвенирования (отсев анализа 1%) от 221 из этих пациентов. Замена S282T, связанная с устойчивостью к софосбувиру, не была обнаружена ни у одного из этих пациентов при глубоком секвенировании или секвенировании популяции. Замена S282T в NS5B была обнаружена у одного пациента, получавшего монотерапию софосбувиром в фазе 2 исследования. Этот пациент имел < 1% HCV S282T на начальной стадии и S282T (> 99%) на четвертой неделе после лечения, что дало 13,5-кратное изменение в EC 50 софосбувира и уменьшило возможность вирусной репликации. Замена S282T вернулась к дикому типу за следующие 8 недель и ее больше не было обнаружено глубоким секвенированием на 12 неделе после лечения.

Две замены NS5B – L159F и V321A – были обнаружены в повторных образцах, взятых после лечения из многих генотипов, у 3 пациентов, инфицированных HCV в фазе 3 клинических исследований. Никакого изменения фенотипной чувствительности к софосбувиру или рибавирину не было обнаружено в изолятах пациентов с этими заменами. К тому же, замены S282R и L320 были обнаружены при лечении глубоким секвенированием у пациента до пересадки с частичным реагированием на лечение. Клиническая важность этих находок неизвестна.

Влияние исходных полиморфизмов HCV на результат лечения

Взрослые

Исходные последовательности NS5B были получены для 1292 пациентов в фазе 3 исследования посредством секвенирования популяции, и замена S282T не была обнаружена у ни одного пациента с наличием исходной последовательности. При оценке анализа влияния исходных полиморфизмов на результат лечения не было выявлено статистически значимой связи между наличием какого-либо варианта NS5B HCV в начале и результатами лечения.

Перекрестная стойкость

Репликоны HCV, выражающие замену S282T, связанную с устойчивостью к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам противовирусных агентов HCV. Софосбувир сохранял активность против замен NS5B (L159F и L320F), связанных со стойкостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир был полностью активен против замен, связанных со стойкостью к другим противовирусным средствам прямого действия с различными механизмами действия: ненуклеозидные ингибиторы NS5B, ингибиторы протеазы NS3 и ингибиторы NS5A.

Клинические исследования с участием пациентов с нарушениями функции почек

Исследование 0154 было открытым клиническим исследованием, в процессе которого оценивали 24-недельное лечение софосбувиром в комбинации с рибавирином 20 инфицированных ВГС генотипом 1 или 3 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН), не требовавших диализа. После лечения софосбувиром в дозе 200 мг или 400 мг в комбинации с рибавирином показатель СВВ 12 у пациентов с ТСНН составил 40% и 60% соответственно. Безопасность и эффективность лечения ледипасвиром/софосбувиром в течение 12 недель 18 инфицированных ВГС генотипом 1 пациентов с ТСНН, не требовавших диализа, также проведена в исследовании 0154. В начале исследования у двух пациентов зафиксирован цирроз и рассчитана скорость клубочковой фильтрации (рК/2 9,0 – 39,6). У 100% (18 из 18) пациентов было достигнуто СВВ 12, применявших ледипасвир/софосбувир.

Исследование 4063 было открытым клиническим исследованием, в процессе которого оценивали лечение комбинацией фиксированной дозы ледипасвира и софосбувира у 95 пациентов, инфицированных ВХС с ТСНН, нуждавшихся в диализе. Частота СВВ для групп лечения ледипасвиром/софосбувиром 8, 12 и 24 недели составила 93% (42/45), 100% (31/31) и 79% (15/19) соответственно. Из 7 пациентов, не достигших СВВ 12, ни у одного не было вирусологической неудачи или рецидива.

Исследование 4062 было открытым клиническим исследованием, в процессе которого оценивали 12-недельное лечение комбинацией софосбувира и велпатасвира 59 инфицированных ВХС пациентов с ТСНН, нуждавшихся в диализе. Общий уровень СВВ составил 95% (56/59): 3 пациента не достигли СВВ 12, у одного пациента после окончания лечения софосбувиром с велпатасвиром произошел рецидив.

Фармакокинетика

Софосбувир – нуклеотидная депо-форма, интенсивно участвующая в обмене веществ. Активный метаболит формируется в гепатоцитах и ​​не проявляется в плазме крови. Главный (>90%) метаболит GS‑331007 неактивен. Он формируется секвентными и параллельными путями, ведущими к образованию активного метаболита.

Абсорбция

Фармакокинетические свойства софосбувира и главного циркулирующего метаболита GS‑331007 оценивали у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом C. После перорального приема софосбувир быстро всасывался, а наибольшая концентрация в плазме крови была обнаружена через ~0,5-2. Наибольшая концентрация GS‑331007 в плазме крови была обнаружена через 2–4 ч после приема дозы. На основе фармакокинетического анализа популяции пациентов с генотипами 1-6 инфекции HCV (n = 986) равновесная AUC 0-24 софосбувира и GS‑331007 была 1010 нг•ч/мл и 7200 нг•ч/мл соответственно. У здоровых добровольцев (n = 284) AUC 0-24 софосбувира и GS‑331007 была на 57% выше и на 39% ниже соответственно, чем у пациентов, инфицированных HCV.

Воздействие пищи. Согласно условиям диеты прием одной дозы софосбувира с обычной, с высоким содержанием жиров пищей замедлял скорость всасывания софосбувира. Объем всасывания софосбувира был увеличен примерно в 1,8 раза с незначительным влиянием на максимальную концентрацию. Действие GS‑331007 не изменялось при употреблении пищи с высоким содержанием жиров.

Распределение

Софосбувир не является субстратом для транспортеров захвата лекарственных средств в печени, полипептидов, транспортирующих органические анионы (OATP) 1B1 или 1B3, и транспортеров органических катионов (OCT) 1. Относительно активной трубчатой ​​секреции, GS‑331007 не является субстратом для транспортеров. (OAT) 1 или 3, OCT2, MRP2, Pgp, BCRP или MATE1. Софосбувир и GS‑331007 не являются ингибиторами транспортеров лекарственных средств P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS‑331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувир примерно на 85% связывается с протеинами плазмы крови человека (данные ex vivo ), и эта связь не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг/мл. Связь GS‑331007 с протеинами плазмы крови человека была минимальной. После одной дозы 400 мг [ 14 C]-софосбувира у здоровых добровольцев отношение радиоактивности 14 C крови к плазме крови составляло примерно 0,7.

Биотрансформация

Софосбувир активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога, трифосфата GS-461203. К пути метаболической активации относится последовательный гидролиз части эфира карбоновой кислоты, катализируемой человеческим катепсином A (CatA) или карбоксилестеразой 1 (CES1), и отщепление фосфорамидата протеином, связывающим трехвалентный гистидиннуклеотид 1 (HINT1), сопровождающийся нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к формированию нуклеозидного метаболита GS‑331007, который невозможно эффективно рефосфорилировать и не вызывает активности антител к HCV in vitro . Софосбувир и GS‑331007 не являются субстратами или ингибиторами ферментов UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

После одной пероральной дозы 400 мг [ 14 C]-софосбувира, софосбувира и GS‑331007, соответствующие примерно 4% и > 90% системной экспозиции материалов, связанных с препаратом (сумма AUC софосбувира и его метаболитов), скорректирована на молекулярную массу.

Вывод

После одной пероральной дозы 400 мг [ 14 C]-софосбувира среднее общее выведение дозы составляло более 92%, что состояло примерно из 80%, 14% и 2,5%, выводимых с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Большинство дозы софосбувира, которая выводилась с мочой, составляла GS‑331007 (78%), в то время как софосбувир составлял 3,5%. Эта информация указывает на то, что очищение почками – основной путь вывода GS‑331007, и большая его часть активно выделяется. В среднем конечный период полураспада софосбувира и GS‑331007 длился 0,4 и 27 часов соответственно.

Линейность/нелинейность

Линейность дозы софосбувира и его основного метаболита, GS‑331007, была оценена у здоровых добровольцев натощак. Значения AUC софосбувира и GS‑331007 почти пропорциональны дозам при приеме доз от 200 до 400 мг.

Фармакокинетика в особых популяциях

Пол и раса

Никаких клинически значимых фармакокинетических различий по полу или расе не было обнаружено для софосбувира и GS‑331007.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных HCV, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (19-75 лет) возраст не имел клинического значимого эффекта на экспозицию софосбувира и GS-331007. В клинических исследованиях участвовало 65 пациентов в возрасте от 65 лет. Уровень ответа в группах лечения, наблюдаемый у пациентов в возрасте от 65 лет, был таким же, как и у младших пациентов.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику софосбувира изучали после семидневного применения дозы софосбувира 400 мг взрослым пациентам, инфицированным HCV, с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (класс B и C по классификации Чайлда-Пью-Туркота). По сравнению с пациентами с нормальным функционированием печени AUC 0-24 софосбувира была на 126% и 143% больше при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, а AUC 0-24 GS‑331007 была на 18% и 9% больше соответственно. Популяционный фармакокинетический анализ с участием пациентов, инфицированных HCV, показал, что цирроз не имел клинического эффекта на экспозицию софосбувира и GS-331007. Для пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени не рекомендуется корректировать дозу (см. «Способ применения и дозы»).

Дети

Фармакокинетика софосбувира и GS-331007 у детей не исследовалась.

Фармакокинетическая / фармакодинамическая связь

Эффективность с точки зрения быстрого вирусологического ответа оказалась связанной с экспозицией софосбувира и GS-331007. Однако ни один из этих показателей не был выбран в качестве общего суррогатного маркера эффективности (SVR12) при терапевтической дозе 400 мг.

МайХеп применяют в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита C (CHC) у взрослых.

Купить Майхеп Олл можно с помощью сайта МИС Аптека 9-1-1 по привлекательной стоимости.

Актуальная цена на Майхеп указана в каталоге сайта МИС Аптека 9-1-1.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или другим компонентам препарата.

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердечной проводимости наблюдались при применении софосбувир в комбинации с другими ППД (включая даклатасвир, симепревир и ледипасвир) и сопутствующего применения амиодарона и / или других препаратов, которые снижают частоту сердечных сокращений.

Применение в период беременности или кормления грудью

В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата МайХеп all во время беременности.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата МайХеп детям (в возрасте <18 лет) не установлены. Данные недоступны.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

МайХеп имеет умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами.

Максимальная зафиксированная доза софосбувир соответствует одной надтерапевтеской дозе 1200 мг, которая предназначена для 59 здоровых добровольцев. В процессе исследования на этом уровне дозы не было обнаружено вредного воздействия, а побочные реакции были аналогичными по частоте и серьезностью тем, о которых было сообщено в терапевтических группах, где принимали плацебо или 400 мг софосбувир. Последствия приема больших доз неизвестны.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.