СУНИТИНИБ-ВИСТА

Состав

Действующее вещество: сунитиниб;

1 капсула содержит 12,5 мг или 25 мг, или 37,5 мг или 50 мг сунитиниба;

ЦеллюлозаМикрокристаллическая (Е 460), маннитол (E 421), натрия кроскармеллоза, повидон (Е 1201), магния стеарат (Е 470b)

Оболочка капсулы: желатин, для капсул по:

12,5 мг - железа оксид красный (Е172), титана диоксид (E 171)

25 мг и 50 мг - железа оксид черный (Е172), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е 171)

37,5 мг - железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

12,5 мг желатиновые капсулы размером 4 с оранжевым колпачком и оранжевым корпусом, с надписью белыми чернилами «12,5 mg» на корпусе, содержащие гранулы от желтого до оранжевого цвета

25 мг желатиновые капсулы размером 3 с карамельным колпачком и оранжевыми корпусом, с надписью белыми чернилами «25 mg» на корпусе, содержащие гранулы от желтого до оранжевого цвета

37,5 мг желатиновые капсулы размером 2 с желтым колпачком и желтым корпусом, с надписью черными чернилами "37,5 mg» на корпусе, содержащие гранулы от желтого до оранжевого цвета

50 мг желатиновые капсулы размером 1 из карамельным колпачком и карамельным корпусом, с надписью белыми чернилами «50 mg» на корпусе, содержащие гранулы от желтого до оранжевого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластичес средства, ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01X Е04.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия.

Сунитиниб - это небольшая молекула, которая ингибирует множественные рецепторные тирозинкиназы (РТК), некоторые из которых связаны с ростом опухолей, патологическим ангиогенезом и метастатическим прогрессированием рака. Сунитиниб оценивали по его ингибиторной активностью в отношении различных киназ (> 80 киназ) и определяли как тромбоцитарный ингибитор рецепторов фактора роста (PDGFRα и PDGFRβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), Fms образной тирозинкиназы-3 (FLT3), рецептора колониестимулирующего фактора типа 1 (CSF-1R) и рецептора нейротрофического фактора глиальной клеточной линии (RET). Ингибирования активности этих РТК сунитинибом было продемонстрировано в биохимических и клеточных анализах, а ингибирование функции - в анализе пролиферации клеток. Основной метаболит демонстрирует аналогичную эффективность по сравнению с сунитинибом в биохимических и клеточных анализах.

Сунитиниб ингибировал фосфорилирования многих РТК (PDGFRb, VEGFR2, KIT) в опухолевых ксенотрансплантатах, экспрессирующих цели РТК in vivo, и демонстрировал ингибирования роста опухоли или регрессии опухоли и / или ингибировал метастазы в некоторых экспериментальных моделях рака. Сунитиниб продемонстрировал свойство ингибировать рост клеток опухоли, экспрессирующих нерегулируемые целевые РТК (PDGFR, RET или KIT) in vitro, и ингибировать PDGFRb- и VEGFR2-зависимый ангиогенез опухоли in vivo.

Фармакокинетика

Фармакокинетика сунитиниба и малата сунитиниба была оценена в 135 здоровых добровольцев и в 266 пациентов с солидными опухолями.

Максимальная концентрация сунитиниба в плазме крови (Cmax) в целом наблюдается в течение 6-12 часов (время до максимальной концентрации в плазме крови [Tmax]) после перорального применения. Питание не влияет на биодоступность сунитиниба. Сунитиниб-Виста можно принимать независимо от приема пищи.

Связывание сунитиниба и его первичного активного метаболита с белками плазмы крови человека in vitro составило 95% и 90% соответственно без концентрационной зависимости в пределах 100-4000 нг / мл. Очевидный объем распределения (Vd / F) для сунитиниба составлял 2230 л. В диапазоне дозирования 25-100 мг AUC и Cmax увеличиваются пропорционально дозе. Сунитиниб метаболизируется прежде всего ферментом цитохрома Р450 CYP3A4 с получением первичного активного метаболита, который затем метаболизируется CYP3A4. Основной активный метаболит составляет от 23% до 37% от общей экспозиции. Вывод осуществляется прежде всего с калом. В масс-балансовом исследовании у человека ^[14 C] сунитиниба 61% дозы был выведен с фекалиями, а выведение почками составляло 16% от введенной дозы. Сунитиниб и его первичный активный метаболит были основными соединениями, связанными с лекарственными средствами, выявленными в плазме крови, мочи и фекалиях, которые составляли 91,5%, 86,4% и 73,8% радиоактивности в объединенных образцах соответственно. Второстепенные метаболиты были обнаружены в моче и фекалиях, но, как правило, не в плазме крови. Общий пероральный клиренс (C / F) колебался от 34 до 62 л/ч, а межиндивидуальные колебания составляли 40%.

После однократного приема дозы у здоровых добровольцев конечный период полувыведения сунитиниба и его первичного активного метаболита составляет примерно 40-60 часов и 80-110 ч соответственно. При повторном ежедневном приеме сунитиниба наблюдалось 3-4 кратное накопление, тогда как основной метаболит накапливается 7-10-кратно. Равновесные концентрации сунитиниба и его первичного активного метаболита достигаются в течение 10-14 дней. По состоянию на день 14 комбинированная концентрация в плазме крови сунитиниба и его активного метаболита колебалась от 62,9 до 101 нг / мл. Никаких существенных изменений фармакокинетики сунитиниба или первичного активного метаболита не наблюдалось при повторном ежедневном приеме или при повторных циклах в схемах дозирования.

Фармакокинетика походила у здоровых добровольцев и у популяций пациентов с солидными опухолями, которые принимали участие в исследовании, в том числе пациентов с ГИСП (гастроинтестинальная стромальная опухоль) и НКК (почечноклеточного карцинома).

Фармакокинетика в особых групп пациентов.

Популяционный фармакокинетический анализ демографических данных указывает на отсутствие клинически значимого влияния возраста, массы тела, клиренса креатинина, расы, пола или балла по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) на фармакокинетику сунитиниба или первичного активного метаболита.

Применение детям. Фармакокинетика сунитиниба не было оценено у детей.

Почечная недостаточность. Системная экспозиция сунитиниба после однократной дозы лекарственного средства была подобной у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (CLcrcr> 80 мл/мин). Несмотря на то, что сунитиниб НЕ выводился с помощью гемодиализа, системная экспозиция сунитиниба на 47% ниже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) при гемодиализе по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность. Системные экспозиции после однократной дозы сунитиниба были подобными у пациентов с легкой экзокринной (класс A по классификации Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Электрофизиология сердца.

Сунитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. Разд. «Особенности применения»).

Показания

Гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСП).

Сунитиниб-Виста показан для лечения гастроинтестинальной стромальной опухоли после прогрессирования заболевания или при непереносимости иматиниба мезилат.

Прогрессирующая почечноклеточного карцинома (НКК).

Сунитиниб-Виста показан для лечения прогрессирующей почечноклеточного карциномы.

Адъювантной терапии почечноклеточного карциномы (НКК).

Сунитиниб-Виста показан для адъювантной терапии взрослых пациентов с высоким риском рецидивирующей НКК после нефрэктомии.

Прогрессирующие нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НПВП).

Сунитиниб-Виста показан для лечения прогрессирующих, хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у пациентов с неоперабельным местно распространенным или метастатическим заболеванием.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к сунитиниба малата или к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы CYP3A4.

Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего лекарственного средства с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Одновременное применение Сунитиниб-Виста с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к увеличению на 49% и 51% комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений Cmax и AUC0- ¥ соответственно после однократного приема Сунитиниб-Виста у здоровых добровольцев. Одновременное применение Сунитиниб-Виста вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, сайкинавир, телитромицин, вориконазол) может увеличить концентрацию сунитиниба. Грейпфрут также может увеличить концентрацию сунитиниба в плазме крови. Снижение дозы Сунитиниб-Виста следует учитывать, когда его необходимо применить вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 (см. Разд. «Способ применения и дозы»).

Стимуляторы CYP3A4.

Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, могут снижать концентрацию сунитиниба в плазме. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего лекарственного средства с отсутствующим или минимальным потенциалом индукции ферментов. Одновременное применение Сунитиниб-Виста вместе с сильным индуктором CYP3A4 рифампином приводило к уменьшению на 23% и 46% комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений Cmax и AUC0- ¥ соответственно после однократной дозы Сунитиниб-Виста у здоровых добровольцев. Одновременное применение Сунитиниб-Виста вместе с индукторами CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, препараты зверобоя) может уменьшить концентрацию сунитиниба. Препараты зверобоя могут привести к непредсказуемому снижение концентрации сунитиниба в плазме крови. Пациентам, получающим Сунитиниб-Виста, не следует одновременно принимать препараты зверобоя. Увеличение дозы Сунитиниб-Виста следует рассматривать, когда его необходимо применять вместе с индукторами CYP3A4 (см. Разд. «Способ применения и дозы»).

Исследования in vitro ингибирования и стимуляции CYP.

Исследования in vitro показали, что сунитиниб НЕ индуцирует но не ингибирует основные ферменты CYP. Исследования in vitro в микросомах печени и гепатоцитах активности изоформ CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 / 5 и CYP4A9 / 11 показали, что сунитиниб и его первичный активный метаболит не имеют никаких клинически значимых лекарственных взаимодействий с лекарственными средствами, которые могут быть Метаболизированный этими ферментами.

Особенности применения

Гепатотоксичность.

Сунитиниб может вызывать тяжелую гепатотоксичность, что приводит к печеночной недостаточности или летальному исходу. Печеночная недостаточность наблюдалась с частотой

Безопасность применения у пациентов с уровнем АЛТ или АСТ, что в> 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН), или при наличии метастаз в печень - в> 5 раз превышает ВМН, не установлено.

Панкреатит.

У пациентов с различными солидными опухолями, которые принимали сунитиниб, наблюдали повышение активности липазы и амилазы в сыворотке крови. Повышение активности липазы было временным и обычно не сопровождалось симптомами панкреатита у лиц с различными солидными опухолями (см. Раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о серьезных явления со стороны поджелудочной железы, некоторые из них приводили к летальному исходу. При наличии симптомов панкреатита пациентам следует отменить сунитиниб и начать соответствующее поддерживающее лечение.

Сердечно-сосудистые заболевания.

Следует прекратить применение Сунитиниб-Виста при наличии клинических проявлений застойной сердечной недостаточности (ЗСН). Следует прервать применение Сунитиниб-Виста и / или уменьшить дозу пациентам без клинических признаков ЗСН, в которых фракция выброса на> 20%, но на

У пациентов без факторов риска для сердца следует учитывать оценку фракции выброса на начальном уровне. Следует тщательно следить за наличием клинических симптомов ЗСН у пациентов при применении лекарственного средства Сунитиниб-Виста. Также следует учитывать начальное значение и периодическую оценку фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) при применении этим пациентам Сунитиниб-Виста.

Сообщалось о случаях сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечную недостаточность, кардиомиопатия, ишемию миокарда и инфаркт миокарда, некоторые из которых были летальными.

У 3% пациентов из тех, кто получал сунитиниб (N = 7527) при ГИСП, прогрессирующей НКК, как адъювантной терапии НКК и НПВС, наблюдалась сердечная недостаточность у 71% пациентов с сердечной недостаточностью сообщали о выздоровлении. Летальная сердечная недостаточность наблюдалась в

В исследовании адъювантной терапии НКК у 11 пациентов в каждой группе наблюдалось снижение фракции выброса, что соответствовало критериям CTCAE для степени ИИ (фракции выброса левого желудочка 40-50% и снижение на 10-19% по сравнению с исходным уровнем). Ни у одного из пациентов не наблюдалось снижение фракции выброса степени III-IV. Фракции выброса у трех пациентов в группе сунитиниба и двух пациентов в группе плацебо не вернулись к ≥50% или до начального уровня на момент последнего измерения. Ни у одного пациента, который получал сунитиниб, был диагностирован ЗСН.

Пациенты, у которых в течение 12 месяцев до применения сунитиниба наблюдались сердечные заболевания, такие как инфаркт миокарда (включая серьезную / нестабильной стенокардией), шунтирование коронарных / периферических артерий, симптоматическая ЗСН, острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая нападение или тромбоэмболия легочной артерии, были исключены по клиническим исследованиям сунитиниба. Неизвестно, могут ли пациенты с этими сопутствующими заболеваниями подвержены повышенному риску развития дисфункции левого желудочка, связанной с лекарственным средством.

Удлинение интервала QT и пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт». сунитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» наблюдалась в Следует контролировать состояние пациентов с наличием в анамнезе удлинение интервала QT, пациентов, принимающих антиаритмические лекарственные средства, или пациентов с соответствующей предварительной сердечной недостаточностью, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. При применении сунитиниба следует рассмотреть возможность периодического мониторинга электрокардиограмм и электролитов (магний, калий) в течение лечения. Одновременное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 может повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови, поэтому следует рассмотреть возможность снижения дозы сунитиниба (см. Разд. «Способ применения и дозы»).

Артериальная гипертензия.

Следует контролировать наличие у пациентов проявлений артериальной гипертензии и при необходимости проводить стандартную антигипертензивную терапию. В случае тяжелой гипертензии рекомендуется временное прекращение применения сунитиниба, пока гипертензия НЕ БУДЕТ контролируемой.

В 29% пациентов из тех, кто получал сунитиниб (N = 7527) при ГИСП, распространенном НКК, как адъювантной терапии НКК и НПВС, наблюдалась артериальная гипертензия. У 7% пациентов наблюдалась гипертензия степени ИИИ, а у 0,2% пациентов - гипертензия степени ИV. Гиперчувствительность / ангионевротический отек.

Если в результате повышенной чувствительности возникает ангионевротический отек, лечение сунитинибом нужно прервать и предоставить пациенту стандартную медицинскую помощь (см. Раздел «Побочные реакции»).

Судорожные припадки.

В клинических исследованиях сунитиниба и в период послерегистрационного применения были получены сообщения о судорожные припадки. Пациенты, имеющие судорожные припадки и симптомы синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии, такие как артериальная гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушение функции мышления, потеря зрения, включая корковое слепоту, требуют контроля и медицинской терапии, включая и контроль за гипертензией. Рекомендуется временном прекращении применения сунитиниба; после купирования приступа, по решению врача, лечение сунитинибом можно восстановить (см. раздел «Побочные реакции»).

Геморрагические проявления и перфорация внутренних органов.

Геморрагические проявления, о которых сообщали после регистрации (некоторые из которых были летальными), включали кровотечения ЖКТ, дыхательных органов, опухолей, мочевыводящих путей и мозговые кровоизлияния. У 30% пациентов из тех, кто получал сунитиниб (N = 7527) при ГИСП, распространенном НКК, как адъювантной терапии НКК и НПВС, наблюдались геморрагические проявления, а в 4,2% пациентов наблюдались проявления степени III или IV. Частой геморрагической побочной реакцией была носовое кровотечение, а желудочно-кишечные кровотечения были самым распространенным проявлением степени ≥ИИИ.

У пациентов, получавших сунитиниб, наблюдались кровотечения, связанные с опухолью. Эти события могут возникать внезапно, а при наличии легочных опухолей могут проявляться как тяжелое и опасное для жизни кровохарканье или легочное кровоизлияние. В клинических испытаниях наблюдались случаи легочного кровотечения, некоторые из них были летальными; они были зарегистрированы в послерегистрационный период у пациентов, получавших сунитиниб при метастатическом НКК, ГИСП и метастатическом раковые легких. Сунитиниб не утвержден для применения у пациентов с раком легких. Клиническая оценка геморрагических проявлений должна включать серию клинических анализов крови и физикальных осмотров.

У пациентов с интраабдоминальными злокачественными образованиями, которые получали сунитиниб, было зарегистрировано серьезные, иногда летальные желудочно-кишечные осложнения, включая желудочно-кишечную перфорацию.

Синдром лизиса опухоли (СЛП).

Случаи СЛП, иногда летальные, наблюдались в клинических испытаниях и при послерегистрационного применения, преимущественно у пациентов с НКК или ГИСП, которые получали сунитиниб. В общем риск СЛП существует для пациентов, имеющих высокое опухолевое нагрузки до начала лечения. Следует тщательно контролировать состояние таких пациентов и проводить лечение в соответствии с клиническими показаниями.

Тромботическая микроангиопатия.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА), включая тромботической тромбоцитопенической пурпуре и гемолитический уремический синдром, иногда приводила к почечной недостаточности или летальному исходу, наблюдалась в клинических исследованиях и в пострегистрационных период применения сунитиниба в качестве монотерапии и в комбинации с бевацизумабом. Следует прекратить применение сунитиниба пациентам, у которых развилась ТМА. Наблюдалось исчезновение эффектов ТМА после прекращения лечения.

Протеинурия.

Наблюдалась протеинурия и нефротический синдром. Некоторые из этих случаев приводили к почечной недостаточности и летальному исходу. Следует наблюдать за состоянием пациентов по развитию или ухудшения протеинурии. Следует проводить начальный и периодический анализ мочи во время лечения с последующим измерением уровня белка в суточной моче соответствии с клиническими показаниями. Следует прервать применение сунитиниба и уменьшать дозу до достижения уровня белка в суточной моче ≥3 граммов. Следует прекратить применение сунитиниба пациентам с нефротическим синдромом или повторными эпизодами уровня белка в моче ≥3 граммов, несмотря на снижение дозы. Безопасность продолжения терапии сунитинибом для пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией систематически не оценивалась. Кожная токсичность.

Были сообщения о серьезных кожных реакций, включая случаи полиморфной эритемы (МЭ), синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), некоторые из которых были летальными. Если возникают симптомы МЕ, ССД или ТЭН (например прогрессирующий сыпь на коже, часто с пузырями или поражением слизистой оболочки), следует прекратить лечение сунитинибом. Если есть подозрение на диагноз ССД или ТЭН, лечение сунитинибом не следует восстанавливать.

Некротический фасцит, в том числе летальные случаи, был зарегистрирован у пациентов, получавших сунитиниб, включая область промежности и формирования свищей. Следует прекратить применение сунитиниба пациентам, у которых развивается некротический фасцит.

Дисфункция щитовидной железы.

Рекомендовано лабораторные измерения функции щитовидной железы на начальном уровне; пациенты с гипотиреозом или гипертиреозом должны получать лечение в соответствии со стандартной медицинской практики до начала лечения сунитинибом. По состоянию всех пациентов необходимо внимательно наблюдать на наличие симптомов дисфункции щитовидной железы, включая гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит, во время лечения сунитинибом. Пациенты с признаками, которые свидетельствуют о дисфункции щитовидной железы, должны проходить лабораторный мониторинг функции щитовидной железы и получать лечение в соответствии со стандартной медицинской практики.

Случаи гипертиреоза, некоторые из которых сопровождаются гипотиреозом, были зарегистрированы в клинических испытаниях и в послерегистрационный период.

Гипогликемия.

Сунитиниб может вызывать симптоматическую гипогликемию, которая может привести к потере сознания или требовать госпитализации. Гипогликемия возникала в клинических исследованиях у 2% пациентов, получавших сунитиниб для лечения распространенных НКК и ГИСП, и примерно 10% пациентов, получавших сунитиниб для лечения НПВП. В исследовании адъювантной терапии НКК у пациентов, получавших лечение сунитинибом, гипогликемия не отмечено. В случае получения сунитиниба при НПВП у всех пациентов с гипогликемией аномалий в гомеостазе глюкозы не наблюдалось. Снижение уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом может быть сильнее. Следует регулярно проверять уровень глюкозы в крови во время и после прекращения лечения сунитинибом. Следует оценить, нужно ли корректировать дозу противодиабетических препаратов для минимизации риска гипогликемии. Остеонекроз челюсти (ОНЩ).

ОНЩ наблюдался в клинических испытаниях и в послерегистрационный период у пациентов, получавших сунитиниб. Одновременное воздействие других факторов риска, таких как применение бисфосфонатов или заболевания зубов, может увеличить риск остеонекроза челюсти. Следует рассмотреть возможность профилактического стоматологического лечения перед лечением сунитинибом. По возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур при лечении сунитинибом, особенно пациентам, которые получают внутривенную терапию бисфосфонатами.

Заживление ран.

При лечении сунитинибом наблюдались случаи ухудшения заживления ран. Временное прерывание терапии сунитинибом рекомендуется из соображений предосторожности пациентам, которые проходят большие хирургические процедуры. Существует ограниченный клинический опыт по срокам повторного начала терапии после обширного хирургического вмешательства. Таким образом, решение возобновить терапию сунитинибом после обширного хирургического вмешательства должно основываться на клиническом выводу о восстановлении после хирургического вмешательства. Эмбрионально-фетальная токсичность.

Учитывая результаты исследований на животных и механизма действия сунитиниб может нанести ущерб плода при применении беременным женщинам. Введение сунитиниба беременным самкам крыс и кроликов в период органогенеза привело к тератогенности, примерно в 5,5 и 0,3 раза большей по клиническую системную экспозицию (AUC), при рекомендуемых суточных дозах (РДД) 50 мг/сут соответственно.

Следует предупредить беременных женщин о потенциальном риске для плода. Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста применять эффективную контрацепцию во время лечения сунитинибом и в течение 4 недель после последней дозы (см. Разд. «Фармакологические» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Применение детям.

Безопасность и эффективность применения сунитиниба у детей не установлены.

Применение у пациентов пожилого возраста.

С 825 пациентов с ГИСП или метастатической НКК, которые получали сунитиниб в клинических исследованиях, возраст 277 (34%) составлял 65 лет. В исследовании НПВП 22 пациентам (27%), которые получали сунитиниб, было 65 лет. Никаких общих различий в безопасности и эффективности между младшими и старшими пациентами не наблюдалось. Среди 158 пациентов в возрасте от 65 лет, получали сунитиниб / плацебо как адъювантной терапии НКК, соотношение рисков для выживаемости без признаков заболевания составило 0,59 (95% ДИ: 0,36, 0,95). Среди пациентов в возрасте от 65 лет, получали сунитиниб / плацебо как адъювантной терапии НКК, у 50 пациентов (16%) группы сунитиниба наблюдалась побочная реакция III-IV степени по сравнению с 15 пациентами (5%) в группе плацебо.

Печеночная недостаточность.

При применении сунитиниба пациентам с нарушениями функции печени класса A или B по классификации Чайлд-Пью не требуется коррекции начальной дозы. Сунитиниб и его первичный метаболит преимущественно метаболизируются печенью. Системные экспозиции после однократной дозы сунитиниба были подобными у пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции печени (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Не исследовался применения сунитиниба пациентам с тяжелым (класс C по классификации Чайлда-Пью) нарушением функции печени. С исследований при участии больных раком были исключены пациенты с АЛТ или АСТ> 2,5 × ВГН или при обусловленности метастазами в печень -> 5,0 × ВМН.

Почечная недостаточность.

При применении сунитиниба пациентам без диализа с легким (CLcr 50-80 мл/мин), умеренным (CLcr 30-

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность.

Обзор информации о рисках.

Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных и механизма действия сунитиниб может нанести ущерб плода при применении беременным женщинам (см. Разд. «Фармакологические»). Не существует никаких данных о беременных женщин для информирования о риске, связанном с лекарственным средством. В исследовании развития и репродуктивной токсичности на животных пероральное применение сунитиниба у беременных самок крыс и кроликов в течение органогенеза привело к тератогенных эффектов (эмбриональных, черепно-лицевых и скелетных пороков развития), которые были соответственно в 5,5 и 0,3 раза чаще, чем у пациентов, получавших рекомендованные суточные дозы. Следует предупредить беременных женщин или женщин репродуктивного возраста о потенциальной опасности для плода. Фоновый риск возникновения основных врожденных пороков и выкидыша для указанных групп неизвестен. Однако по оценкам фоновый риск основных врожденных пороков в общей популяции в Соединенных Штатах Америки (США) составляет 2-4%, а выкидыша - 15-20% от клинически признанных беременностей.

Лактация.

Нет информации о наличии сунитиниба и его метаболитов в грудном молоке человека. Сунитиниб и его метаболиты проникали в молоко крыс в концентрациях, до 12 раз выше, чем в плазме крови. -За потенциальной возможности серьезных побочных реакций у грудных детей вследствие применения сунитиниба женщине, кормящей грудью, рекомендуется не кормить грудью во время лечения Сунитиниб-Виста и по меньшей мере в течение 4 недель после приема последней дозы.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста.

Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных и механизма действия Сунитиниб-Виста может нанести ущерб плода при применении беременным женщинам (см. Разд. «Беременность» и «Клинические исследования»).

Тестирование в период беременности.

Женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность перед началом лечения Сунитиниб-Виста.

Контрацепция.

Женщины. Следует посоветовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию во время лечения сунитинибом и на протяжении 4 недель после приема последней дозы.

Мужчины. Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных следует посоветовать пациентам мужского пола и их партнершам репродуктивного возраста применять эффективную контрацепцию во время лечения сунитинибом и в течение 7 недель после последней дозы.

Бесплодия.

Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных фертильность мужчин и женщин может быть нарушена в результате применения сунитиниба.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Сунитиниб-Виста имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении реакции головокружение во время лечения сунитинибом.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза при ГИСП и прогрессирующей НКК.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Сунитиниб-Виста при ГИСП и прогрессирующей НКК составляет 50 мг перорально 1 раз в сутки по графику 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (график 4/2). Сунитиниб-Виста можно принимать независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза при адъювантной терапии НКК.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Сунитиниб-Виста при адъювантной терапии НКК составляет 50 мг перорально 1 раз в сутки по графику 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (график 4/2) в течение девяти циклов по 6 недель. Сунитиниб-Виста можно принимать независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза при НПВП.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Сунитиниб-Виста при НПВП составляет 37,5 мг перорально 1 раз в сутки постоянно без планового периода перерыва. Сунитиниб-Виста можно принимать независимо от приема пищи.

Модификация дозы.

Прерывания и / или модификация дозы с увеличением или уменьшением на 12,5 мг в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости. Максимальная доза, которую применяли в исследовании НПВС, составляла 50 мг в сутки. В исследовании адъювантной терапии НКК минимальная применяемая доза составляла 37,5 мг.

Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего лекарственного средства с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Следует рассмотреть возможность снижения дозы лекарственного средства Сунитиниб-Виста в минимум 37,5 мг (ГИСП и НКК) или 25 мг (НПВП) в сутки, если Сунитиниб-Виста должны применять вместе с сильным ингибитором CYP3A4 (см. Разд. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий и «Фармакокинетика»).

Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, могут снижать концентрацию сунитиниба в плазме крови. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего лекарственного средства с отсутствующим или минимальным потенциалом индукции ферментов. Следует рассмотреть возможность повышения дозы Сунитиниб-Виста до максимум 87,5 мг (ГИСП и НКК) или 62,5 мг (НПВП) в сутки, если Сунитиниб-Виста должны применять вместе с сильным индуктором CYP3A4. Если доза увеличена, следует внимательно следить за признаками токсичности у пациента (см. Разд. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения Сунитиниб-Виста детям не установлены.

Передозировка

Симптомы. Были сообщения о случайной передозировке; эти случаи были связаны с побочными реакциями в соответствии с известным профиля безопасности сунитиниба или без побочных реакций. Было сообщение о преднамеренном передозировки вследствие приема 1500 мг сунитиниба при попытке самоубийства без побочной реакции. В доклинических исследованиях летальность наблюдалась уже при введении 5 суточных доз 500 мг/кг (3000 мг / ^м2) у крыс. При этой дозе признаки токсичности включали нарушение координации мышц, дрожание головы, гипоактивность, выделения из глаз, пилоэрекция и желудочно-кишечные расстройства. Летальность и аналогичные признаки токсичности наблюдались при меньших дозах при введении в течение более длительного срока.

Лечение. Лечение случаев передозировки сунитинибом должно состоять из общих поддерживающих мер. Специфический антидот отсутствует. Если существуют показания, вывод лекарственного средства, не абсорбировавшийся, это должно быть достигнуто путем рвоты или промывание желудка.

Побочные реакции

Наиболее важные серьезные побочные реакции (в том числе с летальным исходом), связанные с применением сунитиниба - это почечная недостаточность, сердечная недостаточность, эмболия легочной артерии, перфорация кишечного тракта и кровоизлияния (например желудочно-кишечное кровотечение, кровоизлияния в дыхательных путях, из опухоли, в мочевыводящих путях или в мозг).

К наиболее распространенным побочным реакциям любой степени (отмечавшиеся в ходе исследований с участием пациентов с метастатическим почечноклеточного раком, стромальных опухолями пищеварительного тракта и нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы) относятся снижение аппетита, изменения восприятия вкуса, артериальная гипертензия, утомляемость, нарушения со стороны пищеварительного тракта (т. е. диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота), обесцвечивание кожи и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. В течение дальнейшего лечения интенсивность этих симптомов может снижаться. Во время лечения может развиться гипотиреоз.

К распространенным побочных реакций на препарат принадлежат нарушения со стороны системы крови (например нейтропения, тромбоцитопения и анемия).

К явлениям с летальным исходом, которые были расценены как быть связано с сунитинибом, принадлежат полиорганная недостаточность, ДВС, перитонеальная кровотечение, недостаточность надпочечников, пневмоторакс, шок и внезапный летальный исход.

Ниже приведен перечень побочных реакций, о развитии которых сообщали у пациентов с стромальных опухолями пищеварительного тракта, метастатическим почечноклеточного карциномами и нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы. Информацию об этих побочные реакции были взяты из объединенных данных по 7115 пациентов. Побочные реакции представлены по классам систем органов, частоте и степени тяжести (согласно критериям NCI-CTCAE). Перечень также включает побочные реакции, которые наблюдались в рамках клинических исследований в послерегистрационный период. В рамках каждой группы частоты побочных реакций приведены в порядке убывания проявлений. Частота определяется как очень часто (≥1 / 10), часто (от ³1 / 100 до ³1 / 1000 в ³1 / 10000 до

Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований (общедоступная информация).

Инфекции и инвазии.

ЧастоВирусные инфекции ^a, респираторные инфекционные заболевания ^{b, *} абсцесс ^{с, *,} грибковые инфекции ^d, инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи ^e (и флегмона), сепсис ^{f, *.}

НечастоНекротический фасциит * бактериальные инфекции ^g.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения.

ЧастоЛимфопения.

НечастоПанцитопения.

РедкоТромботическая микроангиопатия ^{h, *.}

Со стороны иммунной системы.

НечастоГиперчувствительность.

РедкоАнгионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы.

Очень часто гипотиреоз.

НечастоГипертиреоз.

РедкоТиреоидит.

Со стороны метаболизма и пищеварения.

Очень часто: уменьшение аппетита ^i.

ЧастоДегидратация, гипогликемия.

РедкоСиндром лизиса опухоли ^*.

Со стороны психики.

Очень часто бессонница.

ЧастоДепрессия.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головокружение, головная боль, нарушение восприятия вкуса ^j.

ЧастоПериферическая невропатия, парестезии, гипестезия, гиперестезия.

НечастоВнутричерепное кровоизлияние * инсульт *, транзиторная ишемическая атака.

РедкоСиндром обратной задней энцефалопатии *.

Со стороны органов зрения.

ЧастоПериорбитальный отек, отек век, усиленное слезотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

ЧастоИшемия миокарда ^{k, *} снижение фракции выброса ^l.

НечастоЗастойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда ^{m, *} сердечная недостаточность *, кардиомиопатия * перикардиальный выпот, удлинение интервала QT на ЭКГ.

РедкоНедостаточность левого желудочка *, желудочковая тахикардия типа «пируэт».

Очень часто артериальная гипертензия.

ЧастоТромбоз глубоких вен, приливы, гиперемия.

Нечасто:Кровотечение из опухоли *.

Со стороны органов грудной клетки и средостения.

Очень часто одышка, носовое кровотечение, кашель.

ЧастоЭмболия легочной артерии * плевральный выпот * гемоптизис, одышка при физической нагрузке, боль во рту и горле ⁿ (а также в горле и гортани), заложенность носа, сухость слизистой носа.

НечастоЛегочное кровотечение * дыхательная недостаточность *.

Со стороны пищеварительного тракта.

Очень часто стоматит ^o, боль в животе ^p, рвота, диарея, диспепсия, тошнота, запор.

ЧастоГастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение *, эзофагит *, вздутие живота, дискомфорт в животе, ректальное кровоизлияние, кровотечение из десен, язвы во рту, прокталгия, хейлит, геморрой, глосодиния, боль во рту, сухость во рту, метеоризм, дискомфорт во рту, отрыжка.

НечастоЖелудочно-кишечное (и кишечная) перфорация ^{q, *,} панкреатит, анальная свищ.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

НечастоПеченочная недостаточность *, холецистит ^{r, *} нарушение функции печени.

РедкоГепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто: изменение цвета кожи ^s, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, высыпания ^t, изменение цвета волос, сухость кожи.

ЧастоШелушение кожи, кожные реакции ^u, экзема, пузыри, эритема, алопеция, акне, зуд, гиперпигментация кожи, поражения кожи, гиперкератоз, дерматит, поражения ногтей ^v.

РедкоМультиформная эритема *, синдром Стивенса-Джонсона *, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз *.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.

Очень часто боль в конечностях, артралгия, боль в спине.

ЧастоКостно-мышечная боль, мышечные спазмы, миалгия, слабость в мышцах.

НечастоОстеонекрозе челюсти, свищ *.

РедкоРабдомиолиз * миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

ЧастоПочечная недостаточность *, острая почечная недостаточность *, хроматурия, протеинурия.

Нечасто:Кровотечение из мочевыводящих путей.

РедкоНефротический синдром.

Общие расстройства и расстройства в месте введения препарата.

Очень часто воспаление слизистой оболочки, повышенная утомляемость ^w (и общая слабость), отек ^x (отек лица, отек и периферический отек), лихорадка.

ЧастоБоль в грудной клетке, боль, гриппоподобное заболевания, озноб.

Нечасто:Нарушение заживления.

Лабораторные исследования.

ЧастоСнижение массы тела, снижение количества лейкоцитов, повышение уровня липазы, снижение количества тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазы ^y, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня креатинина в крови, повышение артериального давления, повышение уровня мочевой кислоты крови.

Нечасто:Повышение уровня КФК в крови, повышение уровня тиреотропного гормона в крови.

^{Включая}Летальные случаи.

Объединены следующие сроки:

^А Назофарингит и герпес ротовой полости.

^b Бронхит, инфекции нижних отделов дыхательных путей, пневмония и инфекции дыхательных путей.

^cАбсцесс, абсцесс конечностей, анальный абсцесс, абсцесс десен, абсцесс печени, абсцесс поджелудочной железы, абсцесс промежности, периректальные абсцесс, ректальный абсцесс, подкожный абсцесс и абсцесс зуба.

^d Кандидоз пищевода и кандидоз ротовой полости.

^Е Целлюлит и инфекции кожи.

^f Сепсис и септический шок.

^gАбсцесс брюшной полости, абдоминальный сепсис, дивертикулит и остеомиелит.

^h Тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром.

ⁱ Уменьшение аппетита и анорексия.

^j Изменения чувство вкуса, потеря ощущения вкуса и нарушение чувства вкуса.

^k Острый коронарный синдром, стенокардия, нестабильная стенокардия, окклюзия коронарной артерии и ишемия миокарда.

^l Уменьшение / отклонения от нормы фракции выброса.

^m Острый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда и бессимптомно инфаркт миокарда.

ⁿ Боль во рту и горле, боль в горле и гортани.

^o Стоматит и стоматит.

^p Боль в животе, боль в нижних и верхних отделах живота.

^q Желудочно-кишечная перфорация и кишечная перфорация.

^rХолецистит и акалькульозний холецистит.

^sЖелтушность кожи, изменение цвета кожи и нарушения пигментации.

^tПсориазоподобные дерматит, эксфолиативный сыпь, сыпь, кожная сыпь, фолликулярный сыпь, генерализованная сыпь, макулярный сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь и высыпания с зудом.

^u Кожные реакции и заболевания кожи.

^v Поражение ногтей и изменение цвета ногтей.

^w Усталость и астения.

^x Отек лица, отек и периферический отек.

^y Повышение уровня амилазы.

Описание отдельных побочных реакций.

Инфекции и инвазии. Были получены сообщения о случаях серьезных инфекций (на фоне нейтропении и без нее), в том числе с летальным исходом. Сообщалось о случаях некротический фасциит, в том числе брюшины, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Снижение абсолютного числа нейтрофилов степеней тяжести III и IV сообщали соответственно в 10% и 1,7% пациентов в исследовании фазы 3 ГИСП, в 16% и 1,6% пациентов в исследовании фазы 3 НКК и в 13% и 2,4% пациентов в исследовании фазы 3 НПВС. Снижение количества тромбоцитов степеней тяжести III и IV наблюдали соответственно в 3,7% и 0,4% пациентов в исследовании фазы 3 ГИСП, в 8,2% и 1,1% пациентов в фазе 3 мНКК и в 3,7% и 1 2% пациентов в исследовании фазы 3 НПВС (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о кровотечения у 18% пациентов, получавших сунитиниб в исследовании фазы 3 ГИСП, по сравнению с 17% пациентов, получавших плацебо. В 39% пациентов, получавших сунитиниб для лечения ранее не леченных НКК, наблюдали кровотечения по сравнению с 11% пациентов, получавших интерферон-α (ИФН-α). В 17 (4,5%) пациентов, получавших сунитиниб, по сравнению с 5 (1,7%) пациентов, получавших ИФН-α, наблюдали кровотечения III степени или выше. В 26% пациентов из тех, кто получал сунитиниб для лечения рефрактерной к цитокина НКК, наблюдали кровотечения. Об кровотечения, за исключением эпистаксис, сообщали в 21,7% пациентов, получавших сунитиниб, в исследовании фазы 3 НПВП по сравнению с 9,85% пациентов, получавших плацебо (см. Раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях примерно у 2% пациентов с ГИСП наблюдали кровоизлияния из опухоли.

Со стороны иммунной системы. Сообщалось о реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны эндокринной системы. Сообщалось о побочной реакции в виде гипотиреоза у 7 пациентов (4%), получавших сунитиниб, в двух исследованиях рефрактерной к цитокина НКК; в 61 пациента (16%), которые получали сунитиниб, и 3 пациентов (

Кроме того, повышение показателей тиреотропного гормона (ТТГ) были зарегистрированы у 4 пациентов с рефрактерной к цитокина НКК (2%). В целом 7% пациентов с НКК имели или клинические или лабораторные данные о гипотиреоз, развившийся во время лечения. Приобретенный гипотиреоз наблюдался в 6,2% пациентов с ГИСП, которые получали сунитиниб по сравнению с 1% в группе плацебо. В исследовании фазы 3 НПВП гипотиреоз был зарегистрирован у 6 пациентов (7,2%), получавших сунитиниб, и у 1 пациента (1,2%), который получал плацебо.

В двух исследованиях среди пациенток с раком молочной железы проводили ПРОСПЕКТИВНЫЙ мониторинг функции щитовидной железы; сунитиниб не одобрен для лечения рака молочной железы. В одном исследовании гипотиреоз был зарегистрирован в 15 пациенток (13,6%), получавших сунитиниб, и у 3 (2,9%) пациенток, получавших стандартное лечение. Повышение уровня ТТГ в крови было зарегистрировано в 1 (0,9%) пациентки, получавшей сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, получавших стандартное лечение. Не сообщали о гипертиреоз у пациенток, получавших сунитиниб, и в 1 (1%) пациентки, получавшей стандартное лечение. В другом исследовании гипотиреоз наблюдался у 31 (13%) пациентки, получавшие сунитиниб, и у 2 (0,8%) пациенток, получавших капецитабин. Увеличение ТТГ в крови было зарегистрировано у 12 (5%) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, получавших капецитабин. Гипертиреоз наблюдался у 4 (1,7%) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, получавших капецитабин. Снижение уровня ТТГ в крови наблюдалось у 3 (1,3%) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток группы капецитабина. Повышенный уровень Т4 наблюдался у 2 (0,8%) пациенток, получавших сунитиниб, и в 1 (0,4%) пациентки группы капецитабина. Повышенный уровень Т3 наблюдался в 1 (0,8%) пациентки, получавшей сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток группы капецитабина. Все реакции со стороны щитовидной железы были I-II степени тяжести (см. Раздел «Особенности применения»).

Расстройства метаболизма и пищеварения. У пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы наблюдалась высокая частота возникновения гипогликемии по сравнению с метастатической почечноклеточного карциномой и стромальных опухолью желудочно-кишечного тракта. Однако большинство из этих побочных реакций, которые наблюдались во время клинических исследований, считались не связанными с исследуемым лечением. Расстройства нервной системы. В клинических исследованиях сунитиниба и в период послерегистрационного применение было получено немного сообщений (

Нарушение функции сердца. В клинических исследованиях сообщали об уменьшении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на ≥20% и ниже нижней границы нормы примерно у 2% пациентов с ГИСП, которые получали сунитиниб, у 4% пациентов с рефрактерной к цитокина НКК и в 2% пациентов с ГИСП, которые получали плацебо. Эти отклонения фракции выброса левого желудочка не является прогрессирующими и часто улучшаются при продолжении лечения. В исследовании ранее не леченных НКК в 27% пациентов, получавших сунитиниб, и у 15% пациентов, получавших ИФН-α, наблюдали снижение уровня фракции выброса левого желудочка ниже нижней границы нормы. У двух пациентов (

У пациентов с ГИСП сообщали о сердечной недостаточности, застойную сердечную недостаточность или недостаточность левого желудочка в 1,2% - из группы применения сунитиниба, в 1% - из группы плацебо. В основном исследовании фазы 3 ГИСП (N = 312) нарушения функции сердца с летальным исходом, связанные с лекарственным средством, наблюдали у 1% пациентов в каждой группе исследования (а именно - в группах сунитиниба и плацебо). В исследовании фазы 2 среди пациентов с рефрактерным к цитокина НКК в 0,9% больных наблюдали летальный инфаркт миокарда, связанный с лекарственным средством, а в исследовании фазы 3 у больных с ранее не леченных НКК 0,6% из группы ИФН-α и 0% из группы сунитиниба имели нарушения функции сердца с летальным исходом. В исследовании фазы 3 НПВС 1 (1%) пациент, получал сунитиниб, имел летальную сердечную недостаточность, связанную с лекарственным средством.

Сосудистые нарушения.

Гипертензия.

В клинических исследованиях очень часто сообщали о гипертензии. Дозу сунитиниба снижали или его применения временно прекращали примерно в 2,7% пациентов, у которых наблюдали гипертензию. Ни у одного из этих пациентов применение сунитиниба не было прекращено окончательно. Серьезная гипертензия (> 200 мм рт. Ст. Систолическое или 110 мм рт. Ст. Диастолическое давление) наблюдалась у 4,7% пациентов с солидными опухолями. Гипертензия наблюдалась примерно в 33,9% пациентов, получавших сунитиниб для лечения ранее не леченных НКК по сравнению с 3,6% пациентов, получавших ИФН-α. Серьезную гипертензию наблюдали у 12% пациентов, ранее не получавших лечения, и в

Венозная тромбоэмболия.

В клинических исследованиях ГИСП и НКР сообщали о реакции в виде венозной тромбоэмболии, связанные с лекарственным средством, примерно в 1,0% пациентов с солидными опухолями, получавших сунитиниб.

В исследовании фазы 3 ГИСП случаи венозной тромбоэмболии наблюдались у 7 пациентов (3%), получавших сунитиниб, и у одного пациента из группы плацебо; 5 из 7 имели тромбоз глубоких вен (ТГВ) III степени и двое-I или II степени. Четыре из этих 7 пациентов с ГИСП прекратили лечение после первого случая ТГВ.

Тринадцать пациентов (3%), получавших сунитиниб в исследовании фазы 3 ранее не леченных НКК, и 4 пациента (2%) с 2 исследований рефрактерной к цитокина НКК, сообщали о венозной тромбоэмболии. Девять из этих пациентов имели эмболию легочной артерии; один-II степени и 8-IV степени. Восемь из этих пациентов имели ТГВ; один-I степени, два-II степени, четверо-III степени и один-IV степени. Один пациент с эмболией легочной артерии в исследовании рефрактерной к цитокина НКК прерывал терапию. У пациентов с ранее не леченных НКК, получавших ИФН-α, было зарегистрировано 6 (2%) случаев венозной тромбоэмболии в 1 пациента (

Сообщалось о венозной тромбоэмболии у одного (1,2%) пациента группы сунитиниба и у 5 (6,1%) пациентов группы плацебо в исследовании фазы 3 НПВС. Двое из пациентов группы плацебо имели ТГВ: один-II степени и один-III степени.

В регистрационных исследованиях ГИСП, НКК, НПВС не сообщали о случаях с летальным исходом. Случаи с летальным исходом наблюдались в период послерегистрационного применения.

Случаи тромбоэмболии легочной артерии наблюдали примерно в 3,1% пациентов с ГИСП и примерно в 1,2% пациентов с НКК, которые получали сунитиниб в исследованиях фазы 3. У пациентов с НПВП, которые получали сунитиниб в исследовании фазы 3, не сообщали о эмболию легочной артерии. Редкие случаи с летальным исходом наблюдали в период послерегистрационного применения.

Пациенты с эмболией легочной артерии в течение предыдущих 12 месяцев были исключены из клинических исследований сунитиниба.

У пациентов, получавших сунитиниб в регистрационных исследованиях фазы 3, нарушения со стороны легких (а именно: одышка, плевральный выпот, эмболия легочной артерии или отек легких) были зарегистрированы примерно в 17,8% пациентов с ГИСП, примерно в 26,7% пациентов с НКК и в 12% пациентов с НПВП.

Примерно в 22,2% пациентов с солидными опухолями, включая ГИСП и НКК, которые получали сунитиниб в клинических исследованиях, наблюдали нарушения со стороны легких. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Панкреатит наблюдался редко (

Сообщалось о желудочно-кишечные кровотечения с летальным исходом в 0,98% пациентов, получавших плацебо, в исследовании фазы 3 ГИСП.

Со стороны печени и желчевыводящих путей. Сообщалось о случаях нарушения функции печени, которые могут включать отклонения показателей функциональных проб печени, гепатит или печеночную недостаточность (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной ткани. Сообщалось о случаях гангренозной пиодермии, которая обычно была обратимой после прекращения лечения сунитинибом (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей. Сообщалось о случаях миопатии и / или рабдомиолиза, некоторые из них сопровождались острой почечной недостаточностью. Пациентам с симптомами мышечной токсичности следует оказывать помощь в соответствии с действующими стандартами медицинской практики.

Сообщалось о случаях образования свищей (фистул), иногда связанных с некрозом и регрессии опухоли, в отдельных случаях приводили к летальному исходу.

У пациентов, получавших лечение сунитинибом, были описаны случаи развития остеонекроза челюсти, преимущественно при наличии факторов риска развития остеонекроза челюсти (в частности влияние внутривенных бисфосфонатов и / или наличие в анамнезе заболеваний зубов, требующие инвазивного стоматологического вмешательства) (см. Раздел «Особенности применения »).

Лабораторные исследования. Данные, полученные с доклинических исследований (in vitro и in vivo) сунитиниба в дозах, превышающих рекомендуемую дозу для человека, показали, что сунитиниб может подавлять процесс реполяризации потенциала сердечной деятельности (например удлинение интервала QT). Увеличение интервала QTc до более чем 500 мсек наблюдали в 0,5%, а изменения относительно начальных значений более чем на 60 мс наблюдали в 1,1% из 450 пациентов с солидными опухолями; оба эти параметры признано потенциально значительными изменениями. Сунитиниб в концентрациях, примерно вдвое превышающих терапевтические, продлевал интервал QTcF (интервал QT, корректируемый по формуле Фредерика).

Удлинение интервала QTc изучали в исследовании с участием 24 пациентов в возрасте от 20 до 87 лет со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях. Результаты этого исследования показали, что сунитиниб влиял на интервал QTc (определяется как среднее изменение, скорректированная плацебо,> 10 мс с 90% доверительным интервалом [ДИ] верхний предел> 15 мс) при терапевтической концентрации (день 3) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток и при концентрации, превышающей терапевтическую (день 9), с использованием обоих методов поправки на нулевой уровень. Ни один пациент не имел интервала QTc> 500 мс. Хотя влияние на интервал QTcF наблюдался в день 3 через 24 часа после получения дозы (т. е. при терапевтической концентрации в плазме крови, ожидаемой после рекомендуемой начальной дозы 50 мг) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток, клиническое значение этого вывода непонятное. По результатам комплексной оценки серийных ЭКГ в периоды, соответствующие терапевтическим или выше терапевтические концентрации лекарственного средства, у одного из пациентов в популяции, подлежащего оценке, или рандомизированных пациентов (ITT), не наблюдалось удлинение интервала QTc, которое бы считалось «тяжелым» (то есть ≥ИИИ степени за Общими терминологическими критериями для побочных явлений [CTCAE], версия 3.0).

При терапевтических концентрациях в плазме крови максимальная средняя разница относительно начального значения интервала QTcF (корригированного по формуле Фредерика) составила 9 мс (90% ДИ: 15,1 мс). При концентрациях, примерно вдвое превышающих терапевтическую, максимальная средняя разница относительно начального значения интервала QTcF составляла 15,4 мс (90% ДИ: 22,4 мс). Моксифлоксацин (400 мг), который использовали в качестве положительного контроля, показал максимальную среднюю разницу относительно начального значения интервала QTcF в 5,6 мсек. Ни один субъект не испытал влияния на интервал QTc более II степени (CTCAE, версия 3.0) (см. Раздел «Особенности применения»).

Долгосрочная безопасность при лечении НКК.

Долгосрочную безопасность сунитиниба у пациентов с НКК анализировали в 9 завершенных клинических исследованиях, проведенных в режимах терапии первой линии, рефрактерного к бевацизумаба и рефрактерного к цитокина лечения в 5739 пациентов, из которых 807 (14%) получали лечение от 2 лет до 6 лет. В 807 пациентов, получавших длительное лечение сунитинибом, большинство побочных явлений, связанных с сунитинибом (ПЯПП), сначала развивались в первые 6 месяцев - 1 год, а затем оставались стабильными или их частота уменьшалась со временем, за исключением гипотиреоза, который постепенно прогрессировал со временем, а новые случаи возникали в течение 6-летнего периода. Длительное лечение сунитинибом не было связано с новыми типами ПЯПП.

Дети.

Было проведено фазу и исследования по перорального применения сунитиниба с повышением дозы с участием 35 детей и молодых взрослых пациентов (в возрасте от 2 до 21 года) с рефрактерными солидными опухолями, большинство из которых имели первичный диагноз опухоли головного мозга. Все участники исследования отмечали нежелательные реакции, а у пациентов, предварительно применяли антрациклины или получали облучение области сердца, большинство реакций были тяжелыми (степень токсичности ≥3) и включали кардиотоксичность. Риск нежелательных реакций на препарат со стороны сердца оказался выше у детей, предварительно получали облучение области сердца и применили антрациклины, по сравнению с теми детьми, которые не получали такого лечения. Для этой группы пациентов не было установлено максимальное переносимую дозу сунитиниба в связи с токсичностью, которая ограничивает дозу (см. Раздел «Фармакологические»). У детей, предварительно не применялись антрациклины или не получали облучение области сердца, наиболее распространенными побочными реакциями были токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта, нейтропения, повышенная утомляемость и повышение уровня АЛТ.

Учитывая анализ популяционной фармакокинетики (ФК) и фармакокинетически-фармакодинамический (ФК / ФД) анализ, сунитиниб в дозе 25 мг / м ² / сут по схеме 4/2 у детей (в возрасте 6-11 и 12-17 лет) с стромальных опухолью пищеварительного тракта должно обеспечивать концентрацию лекарственного средства в плазме крови, а следовательно, и профиль безопасности и эффективности, аналогичные таковым у взрослых пациентов с стромальных опухолью пищеварительного тракта, которые получают лекарственное средство в дозе 50 мг/сут по схеме 4/2.

Адъювантной терапии НКК. Безопасность сунитиниба оценивалась в S-TRAC, рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором пациенты, перенесшие нефрэктомию при НКК, получали сунитиниб по 50 мг в сутки (n = 306) по графику 4/2 или плацебо (n = 304) . Медианная продолжительность лечения составляла 12,4 месяца (диапазон: 0,13-14,9) для сунитиниба и 12,4 месяца (диапазон: 0,03-13,7) для плацебо. Отмена лекарственного средства через побочную реакцию произошло у 28% пациентов, получавших сунитиниб, и 6% пациентов, получавших плацебо. Побочные реакции, которые приводят к отмене лекарственного средства в> 2% пациентов, включают ладонно-подошвенный синдром и усталость / астении. Прерывания или задержка дозирования наблюдались в 166 (54%) и 84 (28%) пациентов, получавших сунитиниб и плацебо соответственно. 140 пациентов (45,8%) из 306 в группе, получавшей сунитиниб, и 15 (5%) пациентов с 304 в группе плацебо подверглись уменьшения дозы. В таблице 7 сравнивается частота распространенных (≥10%) побочных реакций, возникающих при лечении пациентов, получающих сунитиниб, по сравнению с плацебо.

Побочные реакции, о которых сообщали в S-TRAC в ≥10% пациентов с НКК, которые получали сунитиниб, и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо *
Адъювантной терапии НКК
побочная реакция	Сунитиниб (N = 306)		Плацебо (N = 304)
	все степени %	степень III-IV%	все степени %	степень III-IV%
Любая побочная реакция	99	60	88	15
Системные Усталость / астения Локализованный отек a Лихорадка	57 18 12	8	34 6	2
Со стороны желудочно-кишечного тракта Мукозит / стоматит b Диарея Тошнота Диспепсия Боль в животе c Рвота Запор	61 57 34 27 25 19 12	6 4 2 1 2 2	15 22 15 7 9 7 11
сердечные Артериальная гипертензия d Отек / периферический отек	39 10	8	14 7	1
дерматологические Ладонно-подошвенный синдром Изменения цвета волос Сыпь e Обесцвечивание кожи / пожелтение кожи Сухость кожи	50 22 24 18 14	16 2	10 2 12 1 6
неврологические Изменение вкусовых ощущений f Головная боль	38 19	6 12
Со стороны костно-мышечной системы Боль в конечностях Артралгия	15 11	7 10
эндокринная система Гипотиреоз / повышенный ТТГ	24	4
Метаболизм / питания Анорексия / снижение аппетита	19	5
кровотечение Случаи кровотечения, места g	24	5
* Общие критерии терминологии для побочных реакций (CTCAE), версия 3.0. Сокращение: ПР - побочные реакции; N - количество пациентов; НКК - почечно-клеточная карцинома. a Включает локализованный отек, отек лица, отек век, отек зоны вокруг глаз, припухлость лица и глаз. b Включает воспаление слизистой оболочки, афтозный язвы стоматита, язву ротовой полости, язву языка, боль в ротоглотке и боль в ротовой полости. c Включает боль в животе, боль внизу живота и боль в верхней части живота. d Включает гипертензию, повышение артериального давления, систолического артериального давления, диастолического артериального давления и гипертонический криз. e Включает дерматит, псориазоподобная дерматит, высыпания с шелушением, высыпания на половых органах, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованное высыпание, макулярной сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезные высыпания и высыпания с зудом. f Включает агевзия, гипогевзию и дисгевзия. g Включает эпистаксис, кровотечение из десен, ректальное кровотечение, отхаркивание кровью, анальную кровотечение, кровотечение из верхней части желудочно-кишечного тракта, гематурия. Побочные реакции степени ИV у пациентов, получавших сунитиниб, включали ладонно-подошвенный синдром (1%), в том ( Сообщение о подозреваемых побочные реакции. Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза / риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемые побочные реакции через национальную систему сообщений.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 капсул в блистере, по 4 блистера в картонной коробке (для дозировки 12,5 мг, 25 мг, 37,5 мг и 50 мг) или по 4 капсулы в блистере, по 7 блистеров в картонной коробке (для дозировки 37,5 мг и 50 мг).

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ремедика Лтд

Адрес

Ул. Ахарнон, Лимасол Индастриал Эстейт, здание 5-гормоны и кортикостероиды, здание 10-антинеопластичес и иммуномодулирующие препараты, Лимасол, 3056, Кипр

Производитель

Фармакеа Премиум Лтд

Адрес

ЕйчЕйчЕф003, Гал Фар Индастриал Эстейт, Бирцеббугия, БиБиДжи 3000, Мальта

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины