Наиболее важные серьезные побочные реакции (в том числе с летальным исходом), связанные с применением суннитиба – это почечная недостаточность, сердечная недостаточность, эмболия легочной артерии, перфорация кишечника и кровоизлияния (например, желудочно-кишечное кровотечение, кровоизлияния, из опухоли, в мочевыводящих путях или в мозг). К наиболее распространенным побочным реакциям любой степени (отмечались в процессе исследований с участием пациентов с метастатическим почечноклеточным раком, стромальными опухолями пищеварительного тракта и прогрессирующими НППЗ) относятся снижение аппетита, изменения восприятия вкуса, артериальная гипертензия, утомляемость, утомляемость тошнота, стоматит, диспепсия и рвота), обесцвечивание кожи и синдром ладонно-подошовной эритродизестезии. В дальнейшем лечение интенсивность этих симптомов может снижаться. Во время лечения может развиться гипотиреоз. К распространенным побочным реакциям на лекарственное средство относятся нарушения со стороны системы крови (например, нейтропения, тромбоцитопения и анемия).
К явлениям с летальным исходом, которые были расценены как возможно связанные с суннитином, относятся полиорганная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, перитонеальное кровотечение, недостаточность надпочечников, пневмоторакс, шок и внезапная смерть.
Ниже представлен перечень побочных реакций, о развитии которых сообщали у пациентов со стромальными опухолями пищеварительного тракта, метастатическими НКК и прогрессирующими НППЗ. Информация об этих побочных реакциях была взята из объединенных данных относительно 7115 пациентов. Побочные реакции представлены по классам систем органов, частоте и степени тяжести (согласно критериям NCI-CTCAE). Список также включает побочные реакции, которые наблюдались в рамках клинических исследований в послерегистрационный период. В каждой группе частоты побочные реакции приведены в порядке снижения серьезности. Частота определяется как очень часто (≥1/10), часто (от ³1/100 до ³1/1000 до ³1/10000 до Побочные реакции, зарегистрированные в процессе исследований:
Инфекции и инвазии.
Часто:Вирусные инфекции a , респираторные инфекционные заболевания b,* , абсцесс с,* , грибковые инфекции d , инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи e (в том числе флегмона), сепсис f,* . Нечасто: некротический фасциит, бактериальные инфекции g .
Со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения.
Часто:Лимфопения.
Нечасто:Панцитопения.
Редко:Тромботическая микроангиопатия h* .
Со стороны иммунной системы.
Нечасто:Повышенная чувствительность.
Редко:Ангионевротический отек.
Со стороны эндокринной системы.
Очень часто гипотиреоз.
Нечасто:Гипертиреоз.
Редко:Тиреоидит.
Со стороны метаболизма и пищеварения.
Очень часто: снижение аппетита i .
ЧастоДегидратация, гипогликемия.
Редко:Синдром лизиса опухоли * .
Со стороны психики.
Очень часто: бессонница.
ЧастоДепрессия.
Со стороны нервной системы.
Очень часто: головокружение, головная боль, нарушение восприятия вкуса j .
Часто:Периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия, гиперестезия.
Нечасто:Внутричерепное кровоизлияние*, инсульт*, транзиторная ишемическая атака. Редко: синдром обратной задней энцефалопатии.
Со стороны органов зрения.
Часто:Периорбитальный отек, отек век, усиленное слезотечение.
Со стороны сердца.
Часто:Ишемия миокарда k,* , снижение фракции выброса l .
Нечасто:Застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда m* , сердечная недостаточность*, кардиомиопатия*, перикардиальный выпот, удлинение интервала QT на электрокардиограмме. Редко: недостаточность левого желудочка*, желудочковая тахикардия типа «пируэт».
Со стороны сосудистой системы.
Очень часто: артериальная гипертензия.
Часто:Тромбоз глубоких вен, приливы, гиперемия.
Нечасто:Кровотечение из опухоли*.
Неизвестно:Аневризмы и артериальная дирекция.
Со стороны органов грудной клетки и средостения.
Очень часто: одышка, носовое кровотечение, кашель.
Часто:Эмболия легочной артерии, плевральный выпот, гемоптизис, одышка при физической нагрузке, боль во рту и горле n (а также в горле и гортани), заложенность носа, сухость слизистой носа.
Нечасто:Легочное кровотечение*, дыхательная недостаточность*.
Со стороны пищеварительного тракта.
Очень часто: стоматит , боль в животе , рвота, диарея, диспепсия, тошнота, запор. Часто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение*, эзофагит*, вздутие живота, дискомфорт в животе, ректальная геморрагия, кровотечение из десен, язвы во рту, прокталгия, хейлит, геморрой, глос, метеоризм, дискомфорт во рту, отрыжка
Нечасто:Желудочно-кишечная (и кишечная) перфорация q,* , панкреатит, анальный свищ, колит**.
Со стороны печени и желчевыводящих путей.
Нечасто:Печеночная недостаточность, холецистит r, нарушение функции печени.
РедкоГепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто: изменение цвета кожи s , синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь t , изменение цвета волос, сухость кожи.
Часто:Шелушение кожи, кожные реакции u , экзема, волдыри, эритема, алопеция, акне, зуд, гиперпигментация кожи, поражение кожи, гиперкератоз, дерматит, поражение ногтей v . Редко: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.
Очень часто: боли в конечностях, артралгия, боли в спине.
Часто:Костно-мышечная боль, мышечные спазмы, миалгия, слабость в мышцах.
Нечасто:Остеонекроз челюсти, свищ*.
Редко:Рабдомиолиз, миопатия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей.
Часто:Почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, хроматурия, протеинурия. Нечасто: кровотечение из мочевыводящих путей.
РедкоНефротический синдром.
Общие нарушения в месте ввода.
Очень часто воспаление слизистой оболочки, повышенная утомляемость w (и общая слабость), отек x (отек лица, отек и периферический отек), лихорадка.
Часто:Боль в грудной клетке, боль, гриппоподобное заболевание, озноб.
Нечасто:Нарушение заживления.
Лабораторное исследование.
Часто:Снижение массы тела, снижение количества лейкоцитов, повышение уровня липазы, снижение количества тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазы y , повышение уровня АСТ, повышение уровня АЛТ, повышение уровня креатинина в крови, повышение артериального давления, повышение уровня мочевой кислоты у крови. Нечасто повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня тиреотропного гормона в крови.
* Включая летальные случаи.
Соединены следующие термины:
А Назофарингит и герпес полости рта.
b Бронхит, инфекции нижних отделов дыхательных путей, пневмония и инфекции дыхательных путей. c Абсцесс, абсцесс конечностей, анальный абсцесс, абсцесс десен, абсцесс печени, абсцесс поджелудочной железы, абсцесс промежности, периректальный абсцесс, ректальный абсцесс, подкожный абсцесс и абсцесс зуба. d Кандидоз полости рта и пищевода.
Е Целлюлит и инфекции кожи.
f Сепсис и септический шок.
g Абсцесс брюшной полости, абдоминальный сепсис, дивертикулит и остеомиелит.
h Тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром.
i Снижение аппетита и анорексия.
j Изменение ощущения вкуса, потеря ощущения вкуса и нарушение ощущения вкуса.
k Острый коронарный синдром, стенокардия, нестабильная стенокардия, окклюзия коронарной артерии и ишемия миокарда.
l Уменьшение/отклонение от нормы фракции выброса.
m Острый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда и бессимптомный инфаркт миокарда.
n Боль во рту и горле, боль в горле и гортани.
o Стоматит и афтозный стоматит.
p Боли в животе, боли в нижних и верхних отделах живота.
q Желудочно-кишечная и кишечная перфорация.
**Колит и ишемический колит.
r Холецистит и акалькулезный холецистит.
s Желтушность кожи, изменение цвета кожи и нарушение пигментации.
t Псориазообразный дерматит, эксфолиативные высыпания, высыпания, эритематозные высыпания, фолликулярные высыпания, генерализованные высыпания, макулярные высыпания, макулопапулезные высыпания, папулезные высыпания и высыпания со зудом.
u Кожные реакции и заболевания кожи.
v Поражение ногтей и изменение цвета ногтей.
w Усталость и астения.
x Отек лица, отек и периферический отек.
y Повышение уровня амилазы.
Описание отдельных побочных реакций.
Инфекции и инвазии. Были получены сообщения о случаях серьезных инфекций (на фоне нейтропении и без нее), в том числе с летальным исходом. Сообщалось о случаях некротического фасциита, в том числе брюшины, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны крови и лимфатической системы. О снижении абсолютного числа нейтрофилов 3 и 4 степени тяжести сообщали соответственно у 10% и 1,7% пациентов в исследовании фазы 3 ГИСП, у 16% и 1,6% пациентов в исследовании фазы 3 НКК и у 13% и 2,4% пациентов в исследовании фазы 3 НППЗ. Снижение числа тромбоцитов 3 и 4 степени тяжести наблюдали соответственно у 3,7% и 0,4% пациентов в исследовании фазы 3 ГИСП, у 8,2% и 1,1% пациентов в фазе 3 мНКК и у 3,7% и 1 ,2% пациентов в исследовании фазы 3 НППС (см. раздел «Особенности применения»).
Сообщалось о кровотечениях у 18% пациентов, получавших суннитин в исследовании фазы 3 ГИСП, по сравнению с 17% пациентов, получавших плацебо. У 39% пациентов, получавших суннитин для лечения ранее не леченной НКК, наблюдали кровотечения по сравнению с 11% пациентов, получавших интерферон-α (ИФН-α). У 17 (4,5%) пациентов, получавших суннитин, по сравнению с 5 (1,7%) пациентами, получавших ИФН-α, наблюдали кровотечения 3 степени или выше. У 26% пациентов из тех, кто получал суннитин для лечения рефрактерности к цитокину НКК, наблюдали кровотечения. О кровотечениях, за исключением эпистаксиса, сообщали у 21,7% пациентов, получавших суннитин, в исследовании фазы 3 НППЗ, по сравнению с 9,85% пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Особенности применения»).
В клинических исследованиях примерно у 2% пациентов с ГИСП наблюдалось кровоизлияние из опухоли.
Со стороны иммунной системы. Зафиксированы реакции повышенной чувствительности, в том числе ангионевротический отек (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны эндокринной системы. Сообщали о побочной реакции в виде гипотиреоза у 7 пациентов (4%), получавших суннитин, в 2 рефрактерных исследованиях к цитокину НКК; у 61 пациента (16%), получавшего суннитин, и у 3 пациентов (
Кроме того, повышение показателей тиреотропного гормона (ТТГ) зафиксировано у 4 пациентов с рефрактерной к цитокину НКК (2%). В целом, 7% пациентов с НКК имели либо клинические, либо лабораторные данные о гипотиреозе, развившемся во время лечения. Приобретенный гипотиреоз наблюдался у 6,2% пациентов с ГИСП, получавших суннитин, по сравнению с 1% в группе плацебо. В исследовании фазы 3 НППС гипотиреоз был зарегистрирован у 6 пациентов (7,2%), получавших суннитин, и у 1 пациента (1,2%), получавшего плацебо. В двух исследованиях среди пациенток с раком молочной железы проводился проспективный мониторинг функции щитовидной железы. Сунитиниб не одобрен для лечения рака молочной железы. В 1 исследовании гипотиреоз был зарегистрирован у 15 пациенток (13,6%), получавших суннитин, и у 3 (2,9%) пациенток, получавших стандартное лечение. Увеличение уровня ТТГ в крови было зарегистрировано у 1 (0,9%) пациентки, получавшей суннитин, и не наблюдалось у пациенток, получавших стандартное лечение. Не сообщалось о гипертиреозе у пациенток, получавших суннитин, и у 1 (1,0%) пациентки, получавшей стандартное лечение. В другом исследовании гипотиреоз наблюдался у 31 (13%) пациентки, получавшей суннитин, и у 2 (0,8%) пациенток, получавших капецитабин. Увеличение ТТГ в крови было зарегистрировано у 12 (5%) пациенток, получавших суннитин, и не наблюдалось у пациенток, получавших капецитабин. Гипертиреоз наблюдался у 4 (1,7%) пациенток, получавших суннитин, и не наблюдался у пациенток, получавших капецитабин. Снижение уровня ТТГ в крови наблюдалось у 3 (1,3%) пациенток, получавших суннитин, и не наблюдалось у пациенток группы капецитабина. Повышенный уровень Т4 наблюдался у 2 (0,8%) пациенток, получавших суннитин, и у 1 (0,4%) пациентки группы капецитабина. Повышенный уровень Т3 наблюдался у 1 (0,8%) пациентки, получавшей суннитин, и не наблюдался у пациенток группы капецитабина. Все реакции со стороны щитовидной железы были 1-2 степени тяжести (см. раздел «Особенности применения»). Расстройства метаболизма и пищеварения. У пациентов с НППС наблюдалась более высокая частота гипогликемии по сравнению с метастатической НКК и стромальной опухолью ЖКТ. Однако большинство этих побочных реакций, которые наблюдались во время клинических исследований, считались не связанными с исследуемым лечением.
Со стороны нервной системы. В клинических исследованиях суннитиба и в период послерегистрационного применения было получено немного сообщений (синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии. Судорожные приступы наблюдались у пациентов при наличии или отсутствии радиологических данных о метастазах головного мозга (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны сердца. В клинических исследованиях сообщалось об уменьшении ФВЛЖ на ≥20% и ниже нижней границы нормы примерно у 2% пациентов с ГИСП, получавших суннитин, у 4% пациентов с рефрактерной к цитокину НКК и у 2% пациентов с ГИСП, получавших плацебо. Эти отклонения ФВЛЖ не прогрессируют и часто улучшаются во время продолжения лечения. В исследовании ранее не леченной НКК у 27% пациентов, получавших суннитин, и у 15% пациентов, получавших ИФН-α, наблюдалось уменьшение уровня ФВЛЖ ниже нижней границы нормы. У двух пациентов (
У пациентов с ГИСП зафиксирована сердечная недостаточность, ЗСН или недостаточность левого желудочка: у 1,2% – из группы применения суннитиба, у 1% – из группы плацебо. В основном исследовании фазы 3 ГИСП (N=312) нарушения функции сердца с летальным исходом, связанные с лекарственным средством, наблюдали у 1% пациентов в каждой группе исследования (в группах суннитиба и плацебо). В исследовании фазы 2 среди пациентов с рефрактерным к цитокину НКК у 0,9% больных наблюдали летальный инфаркт миокарда, связанный с лекарственным средством, а в исследовании фазы 3 у больных с ранее не леченной НКК 0,6% из группы ИФН-α и 0% из группы суннитиба имели нарушение функции сердца с летальным исходом. В исследовании фазы 3 НППЗ 1 (1%) пациент, получавший суннитин, имел летальную сердечную недостаточность, связанную с лекарственным средством.
Сосудистые нарушения.
Гипертензия.
В клинических исследованиях очень часто сообщалось о гипертензии. Дозу суннитиба уменьшали или применение лекарственного средства временно прекращали приблизительно у 2,7% пациентов, у которых наблюдали гипертензию. Ни у одного из этих пациентов применение суннитиба не было прекращено окончательно. Серьезная гипертензия (систолическое давление >200 мм рт. ст. или диастолическое давление 110 мм рт. ст.) наблюдалась у 4,7% пациентов с солидными опухолями. Гипертензия наблюдалась примерно у 33,9% пациентов, получавших суннитин для лечения ранее не леченной НКК, по сравнению с 3,6% пациентов, получавших ИФН-α. Серьезную гипертензию наблюдали у 12% пациентов, ранее не получавших лечение, и у
Венозная тромбоэмболия.
В клинических исследованиях ГИСП и НКК сообщалось о реакциях в виде венозной тромбоэмболии, связанных с лекарственным средством, примерно у 1,0% пациентов с солидными опухолями, получавших суннитин.
В исследовании фазы 3 ГИСП случаи венозной тромбоэмболии наблюдались у 7 пациентов (3%), получавших суннитин, и не наблюдались ни у одного пациента из группы плацебо; 5 пациентов из 7 имели тромбоз глубоких вен (ТГВ) 3-й степени и 2-1-й или 2-й степени. 4 из этих 7 пациентов с ГИСП прекратили лечение после первого случая ТГВ. 13 пациентов (3%), получавших суннитин в исследовании фазы 3 ранее не леченного НКК, и 4 пациента (2%) из 2 рефрактерных исследований к цитокину НКК сообщали о венозной тромбоэмболии. 9 из этих пациентов имели эмболию легочной артерии: 1 пациент – 2 степени и 8 пациентов – 4 степени. 8 из этих пациентов имели ТГВ: 1 пациент – 1 степени, 2 пациента – 2 степени, 4 пациента – 3 степени и 1 пациент – 4 степени. 1 пациент с эмболией легочной артерии в рефрактерном исследовании до цитокина НКК прерывал терапию.
У пациентов с ранее не леченным НКК, получавших ИФН-α, было зарегистрировано 6 (2%) случаев венозной тромбоэмболии: у 1 пациента (
Сообщалось о венозной тромбоэмболии у 1 (1,2%) пациента группы суннитиба и у 5 (6,1%) пациентов группы плацебо в исследовании фазы 3 НППЗ. 2 из пациентов группы плацебо имели ТГВ: 1 пациент – 2 степени и 1 пациент – 3 степени.
В регистрационных исследованиях ГИСП, НКК, НППС не сообщалось о случаях с летальным исходом. Случаи с летальным исходом наблюдались в период послерегистрационного применения.
Случаи тромбоэмболии легочной артерии наблюдали примерно у 3,1% пациентов с ГИСП и примерно у 1,2% пациентов с НКК, получавших суннитин в исследованиях фазы 3. У пациентов с НППЗ, получавших суннитин в исследовании фазы 3, не сообщалось легочной артерии. Редкие случаи с летальным исходом наблюдали в период послерегистрационного применения.
Пациенты с эмболией легочной артерии в течение предыдущих 12 месяцев были исключены из клинических исследований суннитиба.
У больных, получавших суннитин в регистрационных исследованиях фазы 3, нарушения со стороны легких (одышка, плевральный выпот, эмболия легочной артерии или отек легких) были зарегистрированы примерно у 17,8% пациентов с ГИСП, примерно у 26,7% пациентов с НКК и у 12% пациентов с НПВС.
Приблизительно у 22,2% пациентов с солидными опухолями, включая ГИСП и НКК, получавших суннитин в клинических исследованиях, наблюдали нарушения со стороны легких. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Панкреатит наблюдался нечасто.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Сообщалось о случаях нарушения функции печени, которые могут включать отклонение показателей функциональных проб печени, гепатит или печеночную недостаточность (см. «Особенности применения»).
Со стороны кожи и подкожной ткани. Зафиксированы случаи гангренозной пиодермии, которая обычно была обратима после прекращения лечения сунитинибом (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза, некоторые из них сопровождались острой почечной недостаточностью. Пациентам с симптомами мышечной токсичности следует оказывать помощь в соответствии с действующими стандартами медицинской практики.
Сообщалось о случаях образования свищей (фистул), иногда связанных с некрозом и регрессией опухоли, что в отдельных случаях приводили к летальному исходу. У пациентов, получавших лечение сунитинибом, были описаны случаи развития ОНП, преимущественно при наличии факторов риска развития ОНП (в частности влияние внутривенных бисфосфонатов и/или наличие в анамнезе заболеваний зубов, нуждавшихся в инвазивном стоматологическом вмешательстве) (см. раздел «Особенности применения»). ).
Лабораторное исследование. Данные, полученные из доклинических исследований (in vitro и in vivo ) лекарственного средства в дозах, превышающих рекомендуемую дозу для человека, показали, что суннитин может ингибировать процесс реполяризации потенциала сердечной деятельности (например, удлинение интервала QT).
Увеличение интервала QTc до более чем 500 мсек наблюдали у 0,5%, а изменения относительно начальных значений более чем на 60 мсек наблюдали у 1,1% из 450 пациентов с солидными опухолями; оба этих параметра признаны потенциально значительными изменениями. Сунитиниб в концентрациях, примерно вдвое выше терапевтических, удлинял интервал QTcF (интервал QT, корректируемый по формуле Фредерика).
Удлинение интервала QTc изучалось в исследовании с участием 24 пациентов в возрасте от 20 до 87 лет со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях. Результаты этого исследования продемонстрировали, что суннитин влиял на интервал QTc (определяется как среднее изменение, скорректированное за плацебо, >10 мсек с 90 % ДI, верхний предел >15 мсек) при терапевтической концентрации (день 3) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток и при концентрации, превышающей терапевтическую (день 9), с использованием обоих методов поправки на нулевой уровень. Ни один пациент не имел интервала QTc >500 мсек. Хотя влияние на интервал QTcF наблюдалось в день 3 через 24 ч после получения дозы (т. е. при терапевтической концентрации в плазме крови, ожидаемой после рекомендуемой начальной дозы 50 мг) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток, клиническое значение этого вывода неясно.
По результатам комплексной оценки серийных ЭКГ в периоды, соответствующие терапевтическим или выше терапевтических концентраций лекарственного средства, ни у одного пациента в популяции, подлежащей оценке, или у рандомизированных пациентов (ITT) не наблюдалось удлинение интервала QTc, которое считалось тяжелым (т. е. 3 степени по Общим терминологическим критериям для побочных явлений [CTCAE], версия 3.0). При терапевтических концентрациях в плазме крови максимальная средняя разница относительно начального значения интервала QTcF (корректируемого по формуле Фредерика) составляла 9 мсек (90% ДИ: 15,1 мсек). При концентрациях, примерно вдвое выше терапевтической, максимальная средняя разница относительно начального значения интервала QTcF составляла 15,4 мсек (90% ДИ: 22,4 мсек). Моксифлоксацин (400 мг), который использовался в качестве положительного контроля, показал максимальную среднюю разницу относительно начального значения интервала QTcF в 5,6 мсек. Ни один пациент не испытывал влияния на интервал QTc более 2 ступеней (CTCAE, версия 3.0) (см. раздел «Особенности применения»). Долгосрочная безопасность при лечении НКК.
Долгосрочную безопасность суннитиба у пациентов с НКК анализировали в 9 завершенных клинических исследованиях, проведенных в режимах терапии первой линии, рефрактерного к бевацизумабу и рефрактерного к цитокину лечения у 5739 пациентов, из которых 807 (14%) получали лечение от 2 до 6 лет. У 807 пациентов, получавших длительное лечение суннитином, большинство побочных явлений, связанных с лекарственным средством, сначала развивались в первые 6 месяцев - 1 год, а затем оставались стабильными или их частота уменьшалась со временем, за исключением постепенно прогрессировавшего гипотиреоза с иногда, а новые случаи возникали в течение 6-летнего периода. Длительное лечение суннитином не было связано с новыми типами побочных явлений, связанных с лекарственным средством.
Дети.
Была проведена фаза I исследования по пероральному применению суннитиба с повышением дозы с участием 35 пациентов, 30 из которых – пациенты детского возраста (возраст от 3 до 17 лет) и 5 – молодые взрослые пациенты (возрастом от 18 до 21 года), с рефрактерными солидными опухолями, большинство из которых имели первоначальный диагноз опухоли головного мозга. У всех участников исследования отмечали побочные реакции, а у пациентов, предварительно применявших антрациклины или получавших облучение участка сердца, большинство реакций были тяжелыми (степень токсичности ≥3) и включали кардиотоксичность. Наиболее частыми побочными реакциями являлись токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта, нейтропения, повышенная утомляемость, повышение уровня АЛТ. Риск возникновения побочных реакций на лекарственное средство со стороны сердца оказался выше у детей, предварительно получавших облучение участка сердца и применявших антрациклины по сравнению с детьми, которые не получали такого лечения. Для этой группы пациентов не была установлена максимальная переносимая доза суннитиба в связи с токсичностью, которая ограничивает дозу (см. раздел «Фармакодинамика»). Для группы пациентов, которым предварительно не применяли антрациклины или не получали облучения участка сердца, была установлена максимальная переносимая доза.
Адъювантная терапия НКК.
Безопасность применения сунитиниба оценивалась в S-TRAC, рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором пациенты, перенесшие нефрэктомию при НКК, получали суннитин по 50 мг/сут (N=306) по графику 4/2 или 3 ). Медианная продолжительность лечения составляла 12,4 месяца (диапазон: 0,13-14,9) для суннитиба и 12,4 месяца (диапазон: 0,03-13,7) для плацебо. Отмена лекарственного средства из-за побочной реакции произошла у 28% пациентов, получавших суннитин, и у 6% пациентов, получавших плацебо. Побочные реакции, которые приводят к отмене лекарственного средства у > 2% пациентов, включают ладонно-подошвенный синдром и усталость/астению. Прерывания в применении лекарственного средства наблюдались у 54%, а уменьшение дозы – у 46% пациентов, получавших суннитин.
В таблице 7 обобщены побочные реакции в ходе S-TRAC.
Таблица 7
Побочные реакции, о которых сообщали в S-TRAC у ≥ 10% пациентов с НКК, получавших суннитин, и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо* в S-TRAC.
Побочная реакция |
Адъювантная терапия НКК |
Сунитиниб (N=306) |
Плацебо (N=304) |
Все ступени, % |
Степень 3-4,% |
Все ступени, % |
Степень 3-4,% |
Любая побочная реакция |
99 |
60 |
88 |
15 |
Со стороны ЖКТ.
Мукозит/стоматит b
Диарея
Тошнота
Диспепсия
Боль в животе c
Рвота
Запор
|
61
57
34
27
25
19
12
|
6
4
2
1
2
2
|
15
22
15
7
9
7
11
|
Системные.
Усталость/астения
Локализованный отек a
Горячко
|
57
18
12
|
8 |
34
6
|
2 |
Со стороны кожи.
Доллонно-подошвенный синдром
Изменения цвета волос
Сыпь e
Обесцвечивание кожи/ пожелтение кожи
Сухость кожи
|
50
22
24
18
14
|
16
2
|
10
2
12
1
6
|
Со стороны сердца.
Артериальная гипертензия d
Отек/периферический отек
|
39
10
|
8 |
14
7
|
1 |
Со стороны нервной системы.
Изменение вкусовых ощущений f
Головная боль
|
38
19
|
6
12
|
Со стороны эндокринной системы.
Гипотиреоз/повышенный ТТГ
|
24 |
4 |
Кровотечение
Случаи кровотечения, все места g
|
24 |
5 |
Метаболизм/питание
Анорексия/снижение аппетита
|
19 |
5 |
Со стороны костно-мышечной системы.
Боль в конечностях
Артралгия
|
15
11
|
7
10
|
* Общие критерии терминологии для побочных реакций (CTCAE), версия 3.0.
Сокращение: ПР – побочные реакции; N – количество пациентов; НКК – почечно-клеточная карцинома.
a Включает локализованный отек, отек лица, век, участки вокруг глаз, припухлость лица и глаз.
b Включает воспаление слизистой, афтозную язву стоматита, язву полости рта, язык, боль в ротоглотке и полости рта.
c Включает боль в животе, боли внизу живота и боли в верхней части живота.
d Включает гипертензию, повышение артериального давления, систолическое артериальное давление, диастолическое артериальное давление и гипертонический криз.
e Включает дерматит, псориазоподобный дерматит, сыпь с шелушениями, сыпь на половых органах, сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь.
f Включает агевзию, гипогевзию и дисгевзию.
g Включает эпистаксис, кровотечение из десен, ректальное кровотечение, отхаркивание кровью, анальное кровотечение, кровотечение из верхней части ЖКТ, гематурию.
Побочные реакции 4 степени у пациентов, получавших суннитин, включали ладонно-подошвенный синдром (1%), усталость (
Изменения в лабораторных показателях степени 3–4, возникшие у ≥2 % пациентов, получавших суннитин, включали нейтропению (13 %), тромбоцитопению (5 %), лейкопению (3 %), лимфопению (3 %), повышенную АЛТ (2 %), повышенную АСТ (2%), гипергликемию (2%) и гиперкалиемию (2%).
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.