ВЕНКЛИКСТО®

Состав

Действующее вещество: венетоклакс;

1 таблетка содержит 10 мг, 50 мг или 100 мг венетоклаксу;

Вспомогательные вещества: кополивидон К, полисорбат, кремния диоксид коллоидный (E 551), кальция фосфат двухосновной безводный, натрия стеарилфумарат, спирт поливиниловый, титана диоксид (E171), макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый (E172), железа оксид красный (E172), железа оксид черный (E172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Венкликсто ^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг

Круглые двояковыпуклые бледно-желтого цвета с тиснением «V» с одной стороны и «10» с другой стороны.

Венкликсто ^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг

Продолговатые двояковыпуклые бежевого цвета с тиснением «V» с одной стороны и «50» с другой стороны.

Венкликсто ^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг

Продолговатые двояковыпуклые бледно-желтого цвета с тиснением «V» с одной стороны и «100» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Другие антинеопластичес средства. Код АТХ L01X X52.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия.

Венетоклакс является сильным селективным ингибитором B-клеточной лимфомы (BCL) -2 - антиапоптозных белка. Было показано, что избыточная экспрессия белка BCL-2 наблюдается в лейкозных клетках пациентов с хроническим лимфоцитарным (лимфоидным) лейкозом (ХЛЛ), где она выступает посредником в обеспечении выживания клеток опухоли и связана с резистентностью к химиотерапии.

Венетоклакс связывается непосредственно с бороздкой связывания BH3 белков BCL-2, заменяя проапоптозных белки (как, например, ВИМ), содержащие BH3-мотив, и запускает процесс повышенной проницаемости внешней митохондрийнои мембраны (MOMP), активацию каспазы и запрограммированную смерть клеток. В ходе доклинических исследований было установлено, что венетоклакс действует токсично на клетки опухоли, которые повышают экспрессию белка BCL-2.

Фармакодинамич н и эффекты.

Электрофизиология сердца.

В открытом неконтролируемом исследовании с участием 176 пациентов оценивалось влияние различных доз лекарственного средства Венкликсто ^®, не превышали 1200 мг 1 раз в сутки, на интервал QTc. Венкликсто^® не влиял на интервал QTc, и не было никакой связи между действием венетоклаксу и изменением в интервале QTc.

Пациенты пожилого возраста.

Среди 194 пациентов с леченым ранее ХЛЛ, которые принимали венетоклакс в комбинации с ритуксимабом, 50% были в возрасте от 65 лет.

Из 107 пациентов, у которых эффективность оценивалась в рамках исследования M13-982, 57% были в возрасте от 65 лет. С 64 пациентов, у которых оценивалась эффективность в рамках исследования M14-032, 64% были в возрасте от 65 лет.

Из 296 пациентов, у которых оценивалась безопасность в 3 открытых исследованиях монотерапии, 57% были в возрасте от 65 лет.

В целом, никаких различий в безопасности или эффективности у пациентов старшего и младшего возраста, принимавших венетоклакс в комбинации с ритуксимабом или в качестве монотерапии, не наблюдалось.

Дети.

Нет данных по пациентов в возрасте до 18 лет.

Фармакокинетика

Всасывания.

После нескольких пероральных приемов максимальная концентрация венетоклаксу в плазме крови достигалась через 5-8 часов после приема препарата Венкликсто ^®. Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) венетоклаксу в равновесном состоянии увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне 150-800 мг. При применении венетоклаксу в дозы 400 мг 1 раз в сутки вместе с едой с низким содержанием жиров средняя (± стандартное отклонение) концентрация (Cmax) венетоклаксу в равновесном состоянии составляла 2,1 ± 1,1 мкг/мл, а AUC24 - 32, 8 ± 16,9 мкг • ч/мл.

Влияние пищи.

Прием вместе с пищей с низким содержанием жиров усиливал действие венетоклаксу примерно в 3,4 раза, а прием вместе с пищей с высоким содержанием жиров усиливал действие венетоклаксу в 5,1-5,3 раза по сравнению с приемом лекарственного средства натощак. Рекомендуется принимать венетоклакс во время еды (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение.

Венетоклакс имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови человека с несвязанной фракции в плазме ss / F) венетоклаксу колебался у пациентов в диапазоне 256-321 л.

Метаболизм.

В исследованиях in vitro было установлено, что венетоклакс преимущественно метаболизируется цитохромом P450 CYP3A4. M27 был идентифицирован как основной метаболит в плазме крови, который оказывает ингибирующее действие на BCL-2, которая по крайней мере в 58 раз слабее действие венетоклаксу in vitro.

Исследование взаимодействия in vitro.

Одновременное введение с субстратами CYP и UGT.

Исследования in vitro показали, что венетоклакс не является ингибитором или индуктором цитохрома CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Венетоклакс является слабым ингибитором CYP2C8, CYP2C9 и UGT1A1 in vitro, но не ожидается, что он вызовет клинически значимое ингибирование. Венетоклакс не является ингибитором UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7.

Одновременное применение с субстратами / ингибиторами транспортеров.

Венетоклакс является субстратом P-гликопротеина и BCRP (белок устойчивости рака молочной железы), а также ингибитором P-гликопротеина и BCRP и слабым ингибитором OATP1B1 in vitro. Ожидается, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не угнетает активность OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2K.

Вывод.

Популяционный показатель периода полувыведения венетоклаксу в конечной фазе составлял примерно 26 часов. Венетоклакс демонстрирует минимальное накопление (коэффициент накопления 1,30-1,44). После однократного приема внутрь 200 мг венетоклаксу, что был меченый радиоактивным изотопом [14C] здоровым пациентам> 99,9% дозы было выявлено в кале и 0,1% дозы выводилось с мочой в течение 9 дней. На венетоклакс в неизмененном виде приходится 20,8% введенной дозы дозы, выводилась с калом. Фармакокинетика венетоклаксу не меняется со временем.

Особых категорий ии пациентов.

Почечная недостаточность.

Результаты фармакокинетического анализа данных, полученных в 219 пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥60 и почечной недостаточности была аналогичная действия у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакокинетика венетоклаксу не изучалось у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина

Печеночная недостаточность.

Результаты фармакокинетического анализа данных, полученных в 74 пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности, 7 пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности и 442 пациентов с нормальной функцией печени, показали, что действие венетоклаксу у пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности была аналогичной таковой у пациентов с нормальной функцией печени. Легкая печеночная недостаточность определялась как нормальный уровень общего билирубина и уровень АсАТ (АСТ), что превышает верхнюю границу нормы (ВГН), или уровень общего билирубина, что в 1-1,5 раза выше верхней границы нормы; умеренная печеночная недостаточность определялась как уровень общего билирубина, что в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы, а тяжелая печеночная недостаточность - как уровень общего билирубина, что в 3 раза выше верхней границы нормы.

Показатели Cmax и AUC венетоклаксу в исследовании у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд - Пью) или средней печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд - Пью) не отличались от показателей у пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд - Пью) среднее значение Cmax венетоклаксу не отличалась от такового у пациентов с нормальной функцией печени, но AUC венетоклаксу была в 2,3 - 2,7 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Влияние возраста, пола и массы тела.

На основе результатов популяционного фармакокинетического анализа возраст, пол и масса тела не влияют на вывод венетоклаксу.

Канцерогенность / генотоксичность.

Исследования канцерогенности венетоклаксу не проводились.

Венетоклакс ни был генотоксическим в анализе на бактериальную мутагенность, анализе хромосомных аберраций in vitro и микроядерный тесте на мышах in vivo. Метаболит M27 ни оказался генотоксическим в анализе на бактериальную мутагенность и анализах хромосомных аберраций.

Токсическое действие на репродуктивную функцию.

Никакого влияния на фертильность не наблюдалось в исследованиях фертильности и раннего эмбрионального развития у самцов и самок мышей. Тестикулярная токсичность (потеря половых клеток) наблюдалась в исследованиях общей токсичности на собаках при введении доз, AUC которых в 0,5-18 раз превышает AUC дозы, рекомендованной для человека. Обратимость этого результата продемонстрирована ни была.

В исследованиях эмбриофетальной развития на мышах венетоклакс связывался с повышенной постимплантацийною гибелью плода и пониженной массой тела плода при введении доз, AUC которых в 1,1 раза превышает AUC дозы, рекомендованной для человека. У кроликов венетоклакс вызывал токсическое действие на материнский организм, но не имел токсического воздействия на плод при введении доз, AUC которых в 0,1 раза превышает AUC дозы, рекомендованной для человека.

Показания

Лекарственное средство Венкликсто^® в комбинации с ритуксимабом показан для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным (лимфоидным) лейкозом (ХЛЛ), которые предварительно получили по меньшей мере одну линию терапии.

Лекарственное средство Венкликсто^® показан в качестве монотерапии при ХЛЛ:

· У пациентов с делецией 17p хромосомы или мутацией гена TP53, которым не подходит лечения ингибитором В-клеточного рецептора или для которых такое лечение оказалось неэффективным;

· У пациентов при отсутствии делеции 17p или мутации гена TP53, если химиотерапия и лечение ингибитором В-клеточного рецептора оказались неэффективными.

Противопоказания

Гиперчувствительность к любому активного или неактивного компонента препарата.

Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A в начале лечения и в течение фазы титрования дозы.

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими зверобой.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Венетоклакс метаболизируется под действием фермента CYP3A.

Средства, которые могут повышать концентрацию венетоклаксу в плазме крови.

Ингибиторы CYP3A.

Одновременное применение 11 пациентам кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), сильного ингибитора CYP3A, P-gp и BCRP в течение 7 дней привело к повышению Cmax венетоклаксу в 2,3 раза, а AUC∞ - в 6,4 раза. При одновременном применении венетоклаксу и других сильных ингибиторов CYP3A4 прогнозируется повышение AUC венетоклаксу в среднем в 5,8-7,8 раза.

Одновременное применение венетоклаксу и сильных ингибиторов CYP3A (например, кетоконазола, ритонавира, кларитромицина, итраконазола, вориконазола, позаконазол) в начале и во время фазы титрования дозы противопоказано из-за повышенного риска возникновения синдрома лизиса опухоли.

В начале лечения и во время фазы титрования дозы следует избегать одновременного применения венетоклаксу и умеренных ингибиторов CYP3A (например, эритромицин, ципрофлоксацина, дилтиазема, флуконазола, верапамила). Следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов лечения. Если существует необходимость применения умеренного ингибитора CYP3A, начальную дозу венетоклаксу и дозы для фазы титрования следует уменьшить по крайней мере на 50%. Состояние пациентов следует тщательно контролировать относительно появления симптомов СЛП.

Для пациентов, которые завершили фазу титрования дозы и принимают стабильную дозу венетоклаксу дозу венетоклаксу нужно уменьшить на 50% при его одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A и на 75% при его одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A. Состояние пациентов следует тщательно контролировать относительно появления признаков токсичности, также может возникнуть необходимость в дальнейшей коррекции дозы. Прием дозы венетоклаксу, которая применялась до начала применения ингибитора CYP3A, следует восстановить через 2-3 дня после отмены ингибитора (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Во время лечения венетоклаксом следует избегать употребления грейпфрутов и продукции из них, Севильский апельсинов и карамболы, поскольку они могут содержать ингибиторы CYP3A.

Ингибиторы Р gp и BCRP.

Венетоклакс является субстратом P-gp и BCRP. В 11 здоровых добровольцев одновременное введение 600 мг рифампина, ингибитора Р-gp, привело к повышению Cmax венетоклаксу на 106%, а AUC∞ венетоклаксу на 78%. Следует избегать применения венетоклаксу вместе с ингибиторами P-gp и BCRP в начале и во время фазы титрования дозы. Если существует необходимость применения ингибитора P-gp и BCRP, следует осуществлять тщательный контроль за состоянием пациентов относительно появления у них признаков токсичности.

Индукторы CYP3A.

В 11 здоровых добровольцев при одновременном введении 600 мг рифампина, сильного индуктора CYP3A, один раз в сутки в течение 13 дней показатель Cmax венетоклаксу снизился на 42%, а AUC∞ венетоклаксу на 71%. Следует избегать одновременного применения Венкликсто^® и сильных индукторов CYP3A (например, карбамазепина, фенитоина, рифампина) или умеренных индукторов CYP3A (например, бозентана, эфавиренца, этравирина, модафилину, нафцилину). Следует рассмотреть возможность применения других лекарственных средств с меньшей индукцией CYP3A. Во время лечения венетоклаксом применения лекарственных средств, содержащих зверобой, противопоказано, поскольку они могут снижать эффективность лечения (см. Раздел «Противопоказания»).

Азитромицин. В исследовании взаимодействия между лекарственными средствами в 12 здоровых добровольцев, которым вместе с венетоклаксом вводили азитромицина 500 мг в первый день, затем по 250 мг один раз в сутки в течение 4 дней, было обнаружено, что одновременное применение венетоклаксу с азитромицином снижает Cmax и AUC∞ венетоклаксу на 25% и 35% соответственно. При кратковременном применении азитромицина при введении одновременно с венетоклаксом корректировки дозы не требуется.

Средства, снижающие кислотность желудка.

По результатам фармакокинетического анализа популяции, средства, снижающие кислотность желудка (ингибиторы протонной помпы, антагонисты рецепторов H2, антациды), не влияют на биодоступность венетоклаксу.

Секвестранты желчных кислот.

Одновременное применение секвестрантов желчных кислот и венетоклаксу не рекомендуется, поскольку это может снизить всасывание венетоклаксу. Если существует необходимость в применении СЕКВЕСТРАНТЫ желчных кислот одновременно с венетоклаксом, следует соблюдать инструкции по применению СЕКВЕСТРАНТЫ желчных кислот, чтобы снизить риск лекарственного взаимодействия, а венетоклакс следует принимать по крайней мере через 4-6 часов после введения СЕКВЕСТРАНТЫ.

Средства, концентрация которых в плазме крови может изменяться из-за применения венетоклаксу.

Варфарин.

В исследовании взаимодействия лекарственных средств с участием трех здоровых добровольцев введение венетоклаксу в однократной дозе 400 мг вместе с варфарином в дозе 5 мг приводило к повышению Cmax и AUC∞ R-варфарина и S-варфарина на 18 - 28%. Поскольку доза венетоклаксу не позволила достичь равновесного состояния, пациентам, принимающим варфарин, рекомендуется осуществлять тщательный контроль за уровнем международного нормализованного соотношения (МЧС).

Субстраты P-gp, BCRP и OATP1B1.

Венетоклакс является ингибитором P-gp, BCRP и OATP1B1 in vitro. В результате применения 100 мг венетоклаксу однократно с дигоксином повышается Cmax и AUC∞ дигоксина на 35% и 9% соответственно. Следует избегать одновременного применения субстратов P-gp или BCRP с узким терапевтическим диапазоном (дигоксин, дабигатран, эверолимус, сиролимус) вместе с лекарственным средством Венкликсто ^®.

Если существует необходимость в применении субстрата P-gp или BCRP с узким терапевтическим диапазоном, его следует применять с 6:00 до приема венетоклаксу. При пероральном приеме субстрата P-gp или BCRP, чувствительного к ингибированию в желудочно-кишечном тракте (например, дабигатрана этексилат), его прием должен быть максимально отделен от приема венетоклаксу, чтобы минимизировать потенциальную взаимодействие.

Если одновременно с венетоклаксом применяется статин (субстрат OATP (транспортный полипептид органических анионов)), рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг развития токсичности, связанной с действием статинов.

Особенности применения

Синдром лизиса опухоли (СЛП).

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой, которые ранее получали лечение ХЛЛ, при терапии препаратом Венкликсто^® наблюдался синдром лизиса опухоли, включая летальные исходы. Венкликсто^® может вызывать быстрое уменьшение опухоли, и, таким образом, может привести к возникновению СЛП в начальной 5-недельной фазе титрования дозы. Изменения в уровне электролитов, связанные с СЛП, требующих немедленной коррекции, могут возникать уже через 6-8 часов после приема первой дозы венетоклаксу и при каждом увеличении дозы.

Риск СЛП является постоянным в силу многих факторов, включая сопутствующие заболевания. У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой (например, размер лимфатического узла диаметром ≥ 5 см или абсолютное количество лимфоцитов (АКЛ) ≥ 25 × · 10 ⁹ / л) в начале терапии венетоклаксом существует больший риск возникновения СЛП. Снижена функция почек (клиренс креатинина

Одновременное применение лекарственного средства Венкликсто^® и сильных или умеренных ингибиторов CYP3A усиливает действие венетоклаксу и может повысить риск возникновения СЛП в начале и во время фазы титрования дозы. Также действие венетоклаксу могут усиливать P-гликопротеин или белок резистентности рака молочной железы (BCRP).

Нейтропения.

В клинических исследованиях у пациентов, которым применяли венетоклакс в составе комбинированной терапии с ритуксимабом и в качестве монотерапии, наблюдались случаи возникновения нейтропении 3 или 4 степени. В течение всего периода лечения следует мониторировать показатели общего анализа крови. В случае развития тяжелой нейтропении рекомендуется приостановить лечение или уменьшить дозу лекарственного средства (см. Раздел «Способ применения и дозы»). О серьезными инфекции, включая случаи возникновения сепсиса и случаи с летальным исходом сообщалось у пациентов принимавших венетоклакс. При возникновении каких-либо признаков инфекции следует рассмотреть возможность применения дополнительных мер, включая применение антибиотиков.

Вакцинация.

Безопасность и эффективность вакцинации живыми атенуйованих вакцинами во время или после лечения венетоклаксом не изучали. Живые вакцины не следует вводить во время и после лечения до момента восстановления уровню B-клеток.

Индукторы CYP3A.

Одновременное применение индукторов CYP3A4 может привести к ослаблению действия венетоклаксу, а следовательно, и к риску неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения венетоклаксу и сильных или умеренных ингибиторов CYP3A4.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин.

Женщины репродуктивного возраста должны избегать беременности во время лечения Венкликсто^® и в течение не менее 30 дней после завершения лечения. Поэтому женщины репродуктивного возраста должны применять высокоэффективные методы контрацепции во время приема венетоклаксу и в течение 30 дней после прекращения лечения. На сегодня неизвестно, может ли венетоклакс снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщины, которые принимают гормональные контрацептивы, должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Беременность.

На основе результатов исследований эмбриофетальной токсичности у животных было установлено, что венетоклакс может негативно влиять на плод при применении во время беременности.

Достаточных и хорошо контролируемых данных по применению венетоклаксу беременным женщинам не существует. Во время исследований токсичности на животных было выявлено, что венетоклакс оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Не рекомендуется применять венетоклакс беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют высокоэффективные методы контрацепции.

Кормления грудью.

Неизвестно, выделяется венетоклакс или его метаболиты в грудное молоко.

Нельзя исключать риска для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Во время лечения Венкликсто^® кормления грудью следует прекратить.

Фертильность.

Данных о влиянии венетоклаксу на фертильность человека нет. На основе данных о тестикулярной токсичности у собак после введения клинически значимых доз, во время лечения Венкликсто^® репродуктивная функция может быть нарушена. Перед началом лечения следует рассмотреть возможность консультирования пациентов мужского пола по сохранению спермы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Венкликсто^®Не влияет или незначительно влияет на способность концентрироваться при управлении транспортными средствами и при эксплуатации машин и механизмов. Сообщалось о утомляемость у некоторых пациентов во время лечения Венкликсто ^®, и это следует учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами.

Способ применения и дозы

Лечение венетоклаксом должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств.

Титрования дозы.

Начальная доза венетоклаксу составляет 20 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней. Дозу следует постепенно повышать до суточной дозы 400 мг в течение 5 недель, как показано в таблице 1.

Таблица 1.

неделя	Суточная доза лекарственного средства Венкликсто®
1	20 мг
2	50 мг
3	100 мг
4	200 мг
5	400 мг

5-недельная схема титрования разработана для постепенного снижения опухолевого нагрузки (объема опухоли) и снижение риска возникновения синдрома лизиса опухоли (СЛП).

Доза лекарственного средства Венкликсто^® в комбинации с ритуксимабом после фазы титрования.

Рекомендуемая доза венетоклаксу в комбинации с ритуксимабом составляет 400 мг 1 раз в сутки.

Ритуксимаб необходимо принимать после завершения 5-недельной фазы титрования дозы Венкликсто^® и получения суточной дозы венетоклаксу 400 мг в течение 7 дней. Ритуксимаб вводится в первые сутки каждого из 6 циклов терапии из расчета по 375 мг / ^м2 поверхности тела для первого цикла и 500 мг / м ² поверхности тела для циклов 2-6. Каждый цикл длится 28 суток.

Венетоклакс следует принимать в течение 24 месяцев, начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом.

Доза лекарственного средства Венкликсто^® для монотерапии после фазы титрования.

Рекомендуемая доза венетоклаксу составляет 400 мг 1 раз в сутки. Лечение должно продолжаться до момента прогрессирования заболевания или до наступления у пациента непереносимости лечения.

Профилактика возникновения синдрома лизиса опухоли.

Применение лекарственного средства Венкликсто^® может приводить к быстрому уменьшению опухоли, а потому вызывает риск развития СЛП в начальной 5-недельной фазе титрования. Изменения уровня электролитов, совместимые с СЛП, требующих быстрого лечения, могут возникать уже через 6-8 часов после приема первой дозы венетоклаксу и при каждом увеличении дозы.

Риск СЛП является постоянным в силу многих факторов, включая сопутствующие заболевания. Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой (например, лимфатический узел диаметром ≥ 5 см или высокая абсолютное количество лимфоцитов [АКЛ ≥ 25 × · 10 ⁹ / л]) имеют больший риск возникновения СЛП в начале применения венетоклаксу. Снижена функция почек (клиренс креатинина [КлКр] 80 мл/мин) дополнительно повышает этот риск. Риск СЛП может снижаться по мере снижения опухолевого нагрузки в результате лечения венетоклаксом.

Перед началом лечения венетоклаксом для всех пациентов нужно провести оценку опухолевого нагрузки, включая рентгенологическую оценку (например, КТ-сканирование). Следует выполнить биохимический анализ крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и устранить все отклонения от нормы. Следует соблюдать профилактические меры, перечисленных ниже. При повышении общего риска следует принять интенсивных мер терапии.

Гидратация.

Для снижения риска возникновения СЛП пациенты должны надлежащим образом пополнять потерянную организмом жидкость в фазе титрования дозы. Пациенты должны ежедневно пить большое количество жидкости, начиная за 2 дня до фазы титрования дозы, а затем в течение всей этой фазы. В частности, пациентам следует объяснить, что они выпивать 1,5 - 2 л воды в день, за 2 дня до начала лечения, во время лечения и при каждом последующем повышении дозы. Жидкости для внутривенного введения нужно вводить согласно с учетом риска возникновения СЛП или при отсутствии возможности пероральной гидратации.

Гипоурикемических средства.

Пациенты с высоким уровнем мочевой кислоты или с риском возникновения СЛП должны применять гипоурикемических средства за 2-3 дня до начала лечения венетоклаксом и на протяжении всей фазы титрования дозы.

Лабораторные исследования.

Всем пациентам до начала приема первой дозы необходимо провести биохимический анализ крови, с целью оценки функции почек и коррекции отклонений от нормы. Биохимический анализ крови нужно выполнять перед каждым последующим повышением дозы во время фазы титрования.

Контроль за состоянием пациентов, у которых существует риск СЛП, и биохимический анализ крови следует проводить через 6-8 часов и через 24 часа после введения первой дозы венетоклаксу. В случае отклонений - уровни электролитов нужно корректировать безотлагательно. Следующую дозу венетоклаксу следует принимать после оценки результатов биохимического анализа крови, проведенного через 24 часа после приема первой дозы. Этой же схемы следует придерживаться в начале приема дозы 50 мг, а для пациентов, у которых риск продолжает существовать, - и при последующих повышениях дозы.

Госпитализация.

На основе оценки врача может потребоваться госпитализации пациентов с высоким риском СЛП в день приема первой дозы венетоклаксу для интенсивной профилактики и контроля состояния в течение первых 24 часов. Возможность госпитализации следует рассматривать и при последующих повышениях дозы на основе повторной оценки риска.

Модификация дозы из-за синдрома лизиса опухоли.

Если у пациента возникают изменения в результатах биохимического анализа крови, указывающие на СЛП, от приема дозы венетоклаксу на следующий день следует воздержаться. Если отклонение от нормы исчезают в течение 24-48 часов после приема последней дозы, лечение венетоклаксом можно восстановить с применением той же дозы. При развитии клинического СЛП или изменений в результатах биохимического анализа крови, для исчезновения которых нужно 48 часов, лечение следует возобновить с применением меньшей дозы (см. Таблицу 4). При возобновлении лечения после его прерывания через СЛП следует придерживаться инструкций по профилактике возникновения синдрома лизиса опухоли (см подразделение «Профилактика возникновения синдрома лизиса опухоли»).

Изменение дозы лекарственного средства по другим причинам токсичности.

Лечение препаратом Венкликсто^® следует приостановить при обнаружении каких-либо явлений негематологической токсичности 3 степени тяжести, нейтропении 3 или 4 степени тяжести с инфекцией или лихорадкой или явлений гематологической токсичности 4 степени тяжести, за исключением лимфопении. Как только интенсивность токсического явления уменьшится до 1 степени тяжести или состояние вернется к исходному уровню (нормализация), терапию венетоклаксом можно восстановить в той же дозе. Если токсические явления возникают повторно, а также возникают какие-либо другие явления, то при возобновлении лечения лекарственным средством Венкликсто^® после нормализации состояния следует придерживаться указаний по снижению дозы, приведенных в таблице 2. По усмотрению врача дозу можно снизить еще больше. Для пациентов, которые нуждаются в снижении дозы менее чем на 100 мг более чем на 2 недели, следует рассмотреть возможность отмены венетоклаксу.

Таблица 2. Снижение дозы через СЛП или другие токсические явления

Доза при приостановлении (мг)	Доза при восстановлении (мг а)
400	300
300	200
200	100
100	50
50	20
20	10
a Модифицированную дозу следует водить в течение 1 недели до повышения дозы.

При необходимости восстановления применения лекарственного средства в уменьшенной дозе у пациентов, которым было прервано терапию или уменьшено дозу дольше чем на 1 неделю в течение первых 5 недель титрования дозы или дольше чем на 2 недели после завершения фазы титрования дозы (например, на всех или некоторых уровнях титрования дозы см. таблицу 2), следует повторно оценить риск возникновения СЛП.

Модификация дозы для применения с ингибиторами CYP3A.

Одновременное применение лекарственного средства Венкликсто^® с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A усиливает действие венетоклаксу и может повышать риск возникновения СЛП в начале и во время фазы титрования дозы, а также риск возникновения других токсических явлений (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Фаза начала лечения и титрования.

Одновременное применение лекарственного средства Венкликсто^® с сильными ингибиторами CYP3A в начале и в течение фазы титрования дозы противопоказано.

Следует избегать одновременного применения венетоклаксу с умеренными ингибиторами CYP3A в начале и в течение фазы титрования дозы. Следует рассмотреть альтернативные методы лечения. Если существует необходимость в применении умеренного ингибитора CYP3A, начальную дозу и дозу титрования венетоклаксу следует снизить минимум на 50%. По состоянию пациентов следует осуществлять тщательный контроль за возникновения признаков токсичности.

После завершения фазы титрования.

Для пациентов, которые принимают стабильную дозу лекарственного средства Венкликсто ^®, дозу венетоклаксу следует снижать на 50% при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A и на 75% при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A. Состояние пациентов следует тщательно контролировать относительно наличия признаков токсичности, потому что в дальнейшем может возникнуть необходимость в коррекции дозы. Прием дозы венетоклаксу, которую принимали до начала применения ингибитора CYP3A, следует восстановить через 2-3 дня после отмены ингибитора.

Пропущена доза.

Если с момента пропуска приема дозы венетоклаксу прошло в 8:00, пациент должен принять пропущенную дозу как можно быстрее в тот же день. Если с момента пропуска приема дозы прошло более 8:00, пациент не должен принимать пропущенную дозу, прием препарата следует восстановить в обычном режиме на следующий день.

Если после приема у пациента возникает рвота, в этот день он не должен принимать дополнительную дозу. Следующую назначенную дозу следует принять в обычное время на следующий день.

Особые категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥ 65 лет) не требуется особая коррекция дозы (см. Раздел «Фармакологические»).

Почечная недостаточность.

Коррекция дозы не требуется пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин и безопасности применения пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КлКр Пять диализ, не установлены, а рекомендуемая доза для этих пациентов не определена. Лекарственное средство Венкликсто^® пациентам с тяжелой почечной недостаточностью следует применять только в случае, если польза превышает риск. за повышенного риска возникновения СЛП необходим тщательный контроль по выявлению признаков токсичности (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Печеночная недостаточность.

Пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью рекомендуется корректировать дозу. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется уменьшить дозу на 50% в течение всего периода лечения.

У пациентов с печеночной недостаточностью в начале и в период титрования дозы следует проводить тщательный мониторинг появления признаков токсичности (см. Раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Лекарственное средство Венкликсто ^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, предназначен для перорального применения. Таблетки нужно принимать каждый день примерно в одно и то же время и глотать целиком, запивая водой. Таблетки следует принимать во время еды, чтобы избежать риска недостаточной эффективности терапии (см. Раздел «Фармакокинетика»). Таблетки не следует разжевывать, измельчать или ломать перед глотанием.

Во время фазы титрования дозы венетоклакс следует принимать утром, чтобы облегчить лабораторный мониторинг.

Следует избегать употребления вместе с венетоклаксом грейпфрутов и продукции из них, карамболы и севильского апельсина (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Данные по безопасности и эффективности применения лекарственного средства Венкликсто^® детям (в возрасте до 18 лет) отсутствуют.

Передозировка

Специфического антидота венетоклаксу не существует. В случае передозировки за состоянием пациентов следует осуществлять тщательный контроль и проводить им соответствующее поддерживающее лечение. Во время фазы титрования дозы лечения следует прерывать, а состояние пациентов следует тщательно контролировать относительно возникновения признаков СЛП (лихорадка, озноб, тошнота, рвота, спутанность сознания, одышка, эпилептические припадки, нерегулярное сердцебиение, темная и мутная моча, повышенная утомляемость, боль в г. мышцах и суставах, боль в животе и вздутие живота) вместе с другими признаками токсичности (см. раздел «Способ применения и дозы»). Учитывая большой объем распределения венетоклаксу и широкое связывания с белками, маловероятно, что диализ обеспечит значительное вывода венетоклаксу.

Побочные реакции

Общий профиль безопасности лекарственного средства Венкликсто^® основывается на данных клинических исследований с участием 546 пациентов с ХЛЛ, в которых сравнивали лечение венетоклаксом в комбинации с ритуксимабом монотерапии венетоклаксом. Анализ безопасности включал пациентов с одного исследования ИИИ фазы (MURANO), двух исследований II фазы (M13-982 и M14-032) и одного исследования I фазы (M12-175). Во время рандомизированного контролируемого исследования ИИИ фазы с участием 194 пациентов с леченым ранее ХЛЛ оценивали применения венетоклаксу в комбинации с ритуксимабом. В исследованиях фазы II и I участвовали 352 пациентов с леченым ранее ХЛЛ, в том числе 212 пациентов с делецией 17p хромосомы и 146 пациентов, для которых лечение ингибитором В-клеточного рецептора оказалось неэффективным, оценивали применения венетоклаксу качестве монотерапии.

Побочными реакциями, чаще всего (≥ 20%) возникали у пациентов, принимавших Венкликсто^® в комбинации с ритуксимабом, были: нейтропения, диарея и инфекции верхних дыхательных путей. В исследованиях монотерапии наиболее часто наблюдались такие побочные реакции, как нейтропения, снижение числа нейтрофилов, диарея, тошнота, анемия, утомляемость и инфекции верхних дыхательных путей. К серьезным побочным реакциям, о которых сообщалось чаще (≥ 2%), у пациентов, принимавших Венкликсто^® в комбинации с ритуксимабом, принадлежали пневмония, фебрильная нейтропения и СЛП. В исследованиях монотерапии Венкликсто^® наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥ 2%) были пневмония и фебрильная нейтропения.

Побочные реакции на лекарственное средство, о которых сообщалось при применении лекарственного средства Венкликсто ^®, приведены в таблице 3 по классам систем органов согласно со словарем MedDRA и по частоте возникновения. Частота определяется так: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 -

Таблица 3. Побочные реакции, как возникали у пациентов с ХЛЛ при лечении лекарственным средством Венкликсто^®

системы органов	частота (Все степени тяжести)	Побочные реакции	Побочные реакции, которые имеют степень тяжести ≥ 3 a
Инфекции и инвазии	очень часто	Пневмония, инфекции верхних дыхательных путей
	часто	Сепсис, инфекция мочевыводящих путей	Сепсис, пневмония, инфекция мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей
Со стороны кровеносной и лимфатической систем	очень часто	Нейтропения, анемия, лимфопения	Нейтропения, анемия
	часто	фебрильная нейтропения	Фебрильная нейтропения, лимфопения
Со стороны обмена веществ и питания	очень часто	Гиперкалиемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия,
	часто	Синдром лизиса опухоли, Гиперурикемия, гипокалиемия	Синдром лизиса опухоли, гиперкалиемия, Гиперфосфатемия, Гипокалиемия
	нечасто	гиперурикемия
Со стороны желудочно-кишечного тракта	очень часто	Диарея, рвота, тошнота, запор	Диарея, тошнота, рвота
	нечасто	запор
Общие нарушения и реакции в месте введения	очень часто	утомляемость
	часто	Лихорадка, периферические отеки	утомляемость
Со стороны нервной системы	часто	Головная боль
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	часто	Боль в спине
Данные лабораторных и инструментальных обследований	часто	Повышение уровня креатинина в крови
	нечасто	Повышение уровня креатинина в крови
Со стороны дыхательной системы	часто	кашель
А нежелание явления, которые наиболее часто встречались в клинических исследованиях.

Прекращение лечения и снижение дозы через побочные реакции на лекарственное средство.

Во время клинических исследований за развития побочных реакций лечение было прекращено у 16% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом, и у 11% пациентов, получавших монотерапию венетоклаксом.

Снижение дозы за развития побочных реакций проводили у 15% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом, и у 14% пациентов, получавших монотерапию венетоклаксом в клинических исследованиях.

В исследовании MURANO временно прекратили лечение 71% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом из-за появления нежелательных явлений. Наиболее частой побочной реакцией была нейтропения (43%). В исследованиях монотерапии Венкликсто^® временно прекратить лечение из-за появления нежелательных явлений пришлось 40% пациентам, наиболее частой побочной реакцией была нейтропения (5%).

Описание отдельных побочных реакций.

Синдром лизиса опухоли.

Синдром лизиса опухоли является важным идентифицированным риском в начале приема препарата Венкликсто ^®. В начальных исследованиях фазы 1 по подбору дозы, в которых фаза титрования была короче, (2-3 недели), а начальная доза была выше, частота возникновения СЛП составила 13% (в 10 из 77 пациентов, 5 случаев СЛП, подтвержденных данными лабораторного исследования , 5 клинических случаев СЛП), в том числе 2 летальных случая и 3 случая острой почечной недостаточности, в 1 случае возникла необходимость в диализе.

Риск СЛП снизился после просмотра режима дозирования и изменения в профилактических мероприятиях и мероприятиях по мониторингу. В клинических исследованиях с применением венетоклаксу пациенты с лимфатическим узлом ≥ 10 см или пациенты с абсолютным количеством лимфоцитов ≥ 25 × · 10 ⁹ / л и лимфатическим узлом ≥ 5 см были госпитализированы с целью интенсивной гидратации и мониторинга в первый день применения доз 20 мг и 50 мг во время фазы титрования.

В ходе клинических исследований в 168 пациентов с ХЛЛ, что начинали прием лекарственного средства с суточной дозы 20 мг, в течение 5 недель повышали до суточной дозы 400 мг, частота возникновения СЛП составила 3%. Все случаи СЛП оказывались только лабораторно (отклонение от нормы в течение 24 часов ≥ 2 следующих критериев: калий> 6 ммоль / л, мочевая кислота> 476 мкмоль/л, кальций 1,5 ммоль / л, или о которых сообщалось как о явлениях СЛП) и возникали у пациентов с лимфатическими вузлламы размером ≥ 5 см или АКЛ ≥ 25 × 109 / л. Ни одного случая СЛП с такими клиническими последствиями, как острая почечная недостаточность, сердечные аритмии, внезапная смерть и / или инсульт у этих пациентов не наблюдалось. Все пациенты имели клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин.

Во время открытого рандомизированного исследования III фазы частота возникновения СЛП у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в комбинации с ритуксимабом, составила 3% (6/194). После включения в клиническое исследование 77 пациентов из 389 в протокол были внесены поправки, которые включали проведение профилактики СЛП и меры по наблюдению за развитием СЛП, которые описаны в разделах «Применение» и «Особенности применения». Развитие СЛП, который прекращался в течение двух дней, наблюдали во время фазы титрования дозы венетоклаксу. Все 6 пациентов завершили фазу титрования дозы и достигли рекомендованной суточной дозы венетоклаксу 400 мг. Не наблюдалось клинических признаков СЛП у пациентов, получавших лечение на основе действующей 5-недельной схемы титрования дозы и мероприятий по профилактике и контролю СЛП (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Частота отклонений лабораторных показателей от нормы (≥ степени тяжести 3), связанных с СЛП, составляла 1% - гиперкалиемия, 1% - гиперфосфатемия и 1% - гиперурикемия.

Нейтропения.

Во время приема лекарственного средства Венкликсто^® может развиться нейтропения. В клиническом исследовании частота возникновения нейтропении различной степени тяжести у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с ритуксимабом, составляла 61%. Среди пациентов, получавших лечение венетоклаксом в комбинации с ритуксимабом, 43% были вынуждены прервать лечение, 3% пациентов - завершить лечение венетоклаксом в связи с развитием нейтропении.

Частота развития нейтропении 3-й степени тяжести составляла 32%, нейтропения 4-й степени тяжести - 26%. Медиана продолжительности нейтропении 3-го или 4-й степени тяжести составляла 8 дней (диапазон: 1-712 дней). Клинические осложнения нейтропении, включая фебрильной нейтропенией, инфекции степени тяжести ≥3 и серьезные инфекции, наблюдались с меньшей частотой у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с ритуксимабом, по сравнению с пациентами, которые принимали бендамустин в комбинации с ритуксимабом: частота развития фебрильной нейтропении - 4% по сравнению с 10%, инфекций степени тяжести ≥3 - 18% по сравнению с 23%, серьезных инфекций - 21% по сравнению с 24%.

Срок годности

Венкликсто ^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг 2 года.

Венкликсто ^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг 2 года.

Венкликсто ^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг 3 года.

Условия хранения

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Венкликсто ^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг

По 2 таблетки в блистере, по 7 блистеров в картонной коробке

Венкликсто ^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг

По 1 таблетке в блистере, по 7 блистеров в картонной коробке

Венкликсто ^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг

По 1 или 2 таблетки в блистере, по 7 блистеров в картонной коробке

По 4 таблетки в блистере, по 7 блистеров в картонной коробке 4 картонные коробки в групповой упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Производитель (выпуск серии):

Еббви Шпрехензидуева ГмбХ и Ко. КГ, Германия / Abbvie Deutschland GmbH&Co. KG, Germany.

Адрес

Кнольштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия / Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины